Estabilidade de injetáveis manipulados AVFARMA

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2º ENCONTRO DE FARMACÊUTICOS EM ONCOLOGIA
QUALIDADE NO SERVIÇO ALIADA AO QUALIDADE NO SERVIÇO ALIADA AO 
APRIMORAMENTO PROFISSIONAL APRIMORAMENTO PROFISSIONAL 
ESTABILIDADE DE INJETÁVEIS MANIPULADOSESTABILIDADE DE INJETÁVEIS MANIPULADOS
Elder L. DeodatoElder L. Deodato
ESTABILIDADE DE INJETÁVEIS MANIPULADOSESTABILIDADE DE INJETÁVEIS MANIPULADOS
Elder L. DeodatoElder L. Deodato
Farmacêutico AVFARMAFarmacêutico AVFARMA
ESTABILIDADE DE INJETÁVEIS MANIPULADOSESTABILIDADE DE INJETÁVEIS MANIPULADOS
ESTABILIDADE DE INJETÁVEIS MANIPULADOSESTABILIDADE DE INJETÁVEIS MANIPULADOS
ESTABILIDADE DE INJETÁVEIS MANIPULADOSESTABILIDADE DE INJETÁVEIS MANIPULADOS
Medicamento Conservante Diluente
Estabilidade predefinida Estabilidade
Estendida
Frasco Manipulado
Bevacizumabe Não SF 0,9% Desprezar 48 h 2° a 30°C 3 meses - TR
Pemetrexede Não SF 0,9% Desprezar 24 h 15 a 30°C 31 dias - TR
Paclitaxel Não SF 0,9% 28 dias TA 27 h 15° a 25°C 16 dias - TRPaclitaxel Não SF 0,9% 28 dias TA 27 h 15° a 25°C 16 dias - TR
Melfalano Não SF 0,9% Desprezar 1,5 h 15° a 25°C 4,5 horas - TA
Trastuzumabe Sim SF 0,9% 28 dias TR 24 h 2° a 8°C 28 dias - TR
Tryssel LA. Handbook on Injectable Drugs. 11th ed. Bethesda, MD: ASHP; 2001
Bing MC. Extended stability for pareteral drugs. 4th ed. Bethesda, MD: ASHP; 2009
MANIPULANDO CUSTOSMANIPULANDO CUSTOS
Medicamento Fabricante Apresentação PF PF/mg PMC PMC/mg
Bevacizumabe RC
100 mg R$ 1262,78
R$ 12,42
R$ 1745,62
R$ 17,17
400 mg R$ 4889,36 R$ 6758,87400 mg R$ 4889,36 R$ 6758,87
Pemetrexede EL
100 mg R$ 1092,16
R$ 10,92
R$ 1509,76
R$ 15,09
500 mg R$ 5460,84 R$ 7548,85
Paclitaxel BMS
30 mg R$ 542,66
R$ 18,08
R$ 750,16
R$ 25,00100 mg R$ 1808,93 R$ 2500,60
300 mg R$ 5426,90 R$ 7501,94300 mg R$ 5426,90 R$ 7501,94
Melfalano GSK 50 mg R$ 119,67 R$ 2,39 R$ 165,43 R$ 3,30
Trastuzumabe RC 440 mg R$ 9132,76 R$ 20,75 R$ 12624,78 R$ 28,69
Guia Farmacêutico Brasíndice, 713; 20 de julho de 2010
MANIPULANDO CUSTOS - JUSTIFICATIVAMANIPULANDO CUSTOS - JUSTIFICATIVA
Medicamento Dose Sobra Despesa Repasse Perda? Usa sobra?Medicamento Dose Sobra Despesa Repasse Perda? Usa sobra?
Bevacizumabe 430 mg 70 mg R$ 6152,14 R$ 7383,10 R$ 1201,90 Não
Pemetrexede 640 mg 60 mg R$ 7645,16 R$ 10297,60 R$ 905,40 Não
Paclitaxel 136 mg 24 mg R$ 2894,25 R$ 3400,00 R$ 600,00 Sim
Melfalano 240 mg 10 mg R$ 598,35 R$ 792,00 R$ 33,00 Não
Trastuzumabe 112 mg 328 mg R$ 9132,76 R$ 3213,28 R$ 9410,32 SimTrastuzumabe 112 mg 328 mg R$ 9132,76 R$ 3213,28 R$ 9410,32 Sim
ESTABILIDADE APÓS 
MANIPULAÇÃO
INTERESSE FINANCEIRO INTERESSE TÉCNICO
MANIPULAÇÃO
INTERESSE FINANCEIRO INTERESSE TÉCNICO
O QUE DEFINE A ESTABILIDADE DO MANIPULADO?O QUE DEFINE A ESTABILIDADE DO MANIPULADO?
Instabilidade químicaInstabilidade química
pH 
Hidrólise MelfalanoHidrólise M elfalano
Oxidação/ Redução Cisplat ina
Fotólise Carmust inaFotólise Carmust ina
T(°C)
Produtos de degradação Produtos de degradação 
Terapeut icam ente inat ivos
TóxicosTóxicos
Tryssel LA. Handbook on Injectable Drugs. 11th ed. Bethesda, MD: ASHP; 2001
O QUE DEFINE A ESTABILIDADE DO MANIPULADO?O QUE DEFINE A ESTABILIDADE DO MANIPULADO?
Incompatibilidade fisico-quimicaIncompatibilidade fisico-quimica
- Pemetrexede Ringer Lactato- Pemetrexede Ringer Lactato
Solubilidade - Fluorouracil T °C
- Etoposido [0,4 mg/ml]
Diluente - Cisplatina [Cl-] 
Material Plastico - Paclitaxel PVC 
Redução da concentração 
do ingrediente ativodo ingrediente ativo
Tryssel LA. Handbook on Injectable Drugs. 11th ed. Bethesda, MD: ASHP; 2001
COMO AVALIAR?COMO AVALIAR?
COMO AVALIAR?COMO AVALIAR?
Brasil. Guia para a realização de estudos de estabilidade. RE nº 1, 2005: DOU 01/08/05
COMO AVALIAR?COMO AVALIAR?
Testes de estresse
Condições extremas
* Item 2.9 do Anexo: 
- Identificação e quantificação
Brasil. Guia para a realização de estudos de estabilidade. RE nº 1, 2005: DOU 01/08/05
Condições extremas
Produtos de degradação
COMO AVALIAR?COMO AVALIAR?
Teste de estresseTeste de estresse
HidróliseHidrólise
* Meio aquoso
* Variação de pH
* Temperatura * Temperatura 
Silva KER, et al. Modelos de avaliação de estabilidade de fármacos e medicamentos para a 
indústria farmacêutica. Revista de Ciência Farmacêutica Básica Aplicada, 2009; 30 (2): 1-8 
COMO AVALIAR?COMO AVALIAR?
Teste de estresseTeste de estresse
OxidaçãoOxidação
* Auto-oxidação
* H2O2
* Tempo* Tempo
Silva KER, et al. Modelos de avaliação de estabilidade de fármacos e medicamentos para a 
indústria farmacêutica. Revista de Ciência Farmacêutica Básica Aplicada, 2009; 30 (2): 1-8 
COMO AVALIAR?COMO AVALIAR?
Teste de estresseTeste de estresse
FotóliseFotólise
* Absorção de radiação 
eletromagnética
* UV-B fluorescente* UV-B fluorescente
* Tempo
Silva KER, et al. Modelos de avaliação de estabilidade de fármacos e medicamentos para a 
indústria farmacêutica. Revista de Ciência Farmacêutica Básica Aplicada, 2009; 30 (2): 1-8 
COMO AVALIAR O PRODUTO MANIPULADO?COMO AVALIAR O PRODUTO MANIPULADO?
* Tempo em que há manutenção de até 90% da potência.* Tempo em que há manutenção de até 90% da potência.
Brasil. Guia para a realização de estudos de estabilidade. RE nº 1, 2005: DOU 01/08/05
ESTABILIDADE DE INJETÁVEIS MANIPULADOS
Estabilidade predefinida Estabilidade
ESTABILIDADE DE INJETÁVEIS MANIPULADOS
Medicamento Conservante Diluente
Estabilidade predefinida Estabilidade
Estendida
Frasco Manipulado
Bevacizumabe Não SF 0,9% Desprezar 48 h 2° a 30°C 3 meses - TR
Pemetrexede Não SF 0,9% Desprezar 24 h 15 a 30°C 31 dias - TR
Paclitaxel Não SF 0,9% 28 dias TA 27 h 15° a 25°C 16 dias - TR
Melfalano Não SF 0,9% Desprezar 1,5 h 15° a 25°C 4,5 horas - TAMelfalano Não SF 0,9% Desprezar 1,5 h 15° a 25°C 4,5 horas - TA
Trastuzumabe Sim SF 0,9% 28 dias TR 24 h 2° a 8°C 28 dias - TR
Tryssel LA. Handbook on Injectable Drugs. 11th ed. Bethesda, MD: ASHP; 2001
Bing MC. Extended stability for pareteral drugs. 4th ed. Bethesda, MD: ASHP; 2009
ESTUDO DE ESTABILIDADE ESTENDIDAESTUDO DE ESTABILIDADE ESTENDIDA
BUDBUD
Beyond-Use Date
* Tempo de validade designado pelo farmacêutico para o
produto manipulado. Este tempo é baseado no conhecimentoproduto manipulado. Este tempo é baseado no conhecimento
do farmacêutico de estabilidade química, uso de processo de
preparo estéril validado, e estabelecimento de condições de
transporte, estocagem e administração.transporte, estocagem e administração.
Estabilidade estendida: período máximo na qual 90%dos
ingredientes ativos são ainda mensuráveis na solução eingredientes ativos são ainda mensuráveis na solução e
recipiente especificados, sob condições de armazenamento
definidas.
Bing MC. Extended stability for pareteral drugs. 4th ed. Bethesda, MD: ASHP; 2009
DETERMINANDO TEMPO DE USO APÓS MANIPULAÇÃODETERMINANDO TEMPO DE USO APÓS MANIPULAÇÃO
BUD USP <797>BUD USP <797>
FINISHED PREPARATION RELEASE CHECKS 
AND TESTSAND TESTS
- Inspeção física, teste de esterelidade e pirogênio
STORAGE AND BEYOND-USE DATING
- Determinando tempo de uso após manipulação- Determinando tempo de uso após manipulação
MAINTAINING PRODUCT QUALITY AND MAINTAINING PRODUCT QUALITY AND 
CONTROL AFTER THE CSP LEAVES THE 
PHARMACY
- Transporte, armazenamento e administração
United States Pharmacopeia (USP). Pharmaceutical coumpounding Sterile preparations.
USP 31, Chapter <797> Rockville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention; 2008 
BUD CONTROLE DE VARIÁVEISBUD CONTROLE DE VARIÁVEIS
* Contaminação microbiológica* Contaminação microbiológica
* Endotoxinasbacterianas(pirogênio)
* Variabilidadena potência do medicamento
* Produtosde degradação
* Qualidade do produto final
Responsabilidade x Risco
Diorio L and Thomas D. Assigning Beyond-Use Dates for coumpounded sterile preparations: Evaluating stability data.
Pharmacy Purchasing & Products Publicação online: www.pppmag.com, september 2009; acessado em 06/08/10
Responsabilidade x Risco
MONITORAMENTO MICROBIOLÓGICO - PRODUTOMONITORAMENTO MICROBIOLÓGICO - PRODUTO
Baixo risco:
- Manipulação capela ISO 5
Médio risco:
- Manipulação capela ISO 5
Alto risco:
- Manipulação fora da ISO 5
Prazo de uso do produto estéril manipulado segundo USP <797>, na 
ausência de testes de esterilidade do produto finalClassificação do ar, segundo USP <797> e ISO 14644-1
- Manipulação capela ISO 5
- Transferência de volumes
de frascos, ampolas, ou
frascos-ampola, usando
- Manipulação capela ISO 5
- Transferência de volumes
de vários frascos, ampolas,
ou frascos-ampola, usando
- Manipulação fora da ISO 5
- Manipulação de produtos
estéreis em área superior a
ISO 5frascos-ampola, usando
material estéril, para bolsas
ISOPP Standards of Practice. Facilities for sterile cytotoxic reconstitution and personal 
protective equipment. Journal of Oncology Pharmacy Practice, 13 (17); 2007
ou frascos-ampola, usando
material estéril, para 1 bolsa
ISO 5
MONITORAMENTO MICROBIOLÓGICO - OPERADORMONITORAMENTO MICROBIOLÓGICO - OPERADOR
TreinamentoTreinamento
Higienização
ParamentaçãoParamentação
Técnica de manipulação
Descarte
Validação Validação Técnica assépticaTécnica asséptica
Assepsia de mãos Higienização
Assepsia de luvas ParamentaçãoAssepsia de luvas Paramentação
Técnica asséptica Manipulação simulada
United States Pharmacopeia (USP). Pharmaceutical coumpounding Sterile preparations.
USP 31, Chapter <797> Rockville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention; 2008 
MONITORAMENTO MICROBIOLÓGICO - AMBIENTEMONITORAMENTO MICROBIOLÓGICO - AMBIENTE
Classificação
ISO
Área de 
Classe Local
Número de ufc
ISO Classe Local Em descanso Em operação
ISO 5 100 Área da capela de fluxo laminar em 
operação
1 ufc em 2 
placas
1 ufc em 2 
placas
ISO 7 10.000 Sala de manipulação 5 20ISO 7 10.000 Sala de manipulação 5 20
ISO 8 100.000 Sala de Higienização / Sala de 
Rotulagem
20 100
Limites de aceitação de partículas não viáveis no ar de ambientes classificados.
Classificação
ISO
Área de classe Local Freqüência de amostragem
Em descanso Em operação
ISO 5 100 Capela de fluxo laminar 1 x semana A cada sessão
Limites de aceitação de partículas não viáveis no ar de ambientes classificados.
ISO 5 100 Capela de fluxo laminar 1 x semana A cada sessão
ISO 7 10.000 Sala de Manipulação 15 15 dias 1 x semana
ISO 8 100.000 Sala de Higienização 15 15 dias 1 x semana
ISO 8 100.000 Sala de Rotulagem 15 15 dias 1 x semana
United States Pharmacopeia (USP). Pharmaceutical coumpounding Sterile preparations.
USP 31, Chapter <797> Rockville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention; 2008 
ISO 8 100.000 Sala de Rotulagem 15 15 dias 1 x semana
Frequencia de amostragem
ISSO É MUITO PRA MINHA CABEÇA!!!ISSO É MUITO PRA MINHA CABEÇA!!!ISSO É MUITO PRA MINHA CABEÇA!!!ISSO É MUITO PRA MINHA CABEÇA!!!
ADOTANDO A ESTABILIDADE ESTENDIDAADOTANDO A ESTABILIDADE ESTENDIDA
A USP <797> indica que o tempo de uso após manipulação, de
um medicamento, é determinado com base na experiênciaum medicamento, é determinado com base na experiência
do profissional, iniciando com o entendimento dos níveis de
risco para compostos estéreis manipulados e incluindo uma
cuidadosa interpretação de fontes apropiradas da mesmacuidadosa interpretação de fontes apropiradas da mesma
fonte ou de similares.
Responsabilidade x Risco
Diorio L and Thomas D. Assigning Beyond-Use Dates for coumpounded sterile preparations: Evaluating stability data.
Pharmacy Purchasing & Products Publicação online: www.pppmag.com, september 2009; acessado em 06/08/10
ESTABILIDADE ESTENDIDA - FONTES DE CONSULTAESTABILIDADE ESTENDIDA - FONTES DE CONSULTA
- The United States Pharmacopeia (USP/NF)- The United States Pharmacopeia (USP/NF)
- The Journal Pharmaceutical Sciences
- AHFS Drug information
- American Journal of the Health-System Pharmacy
- The International Journal of Pharmaceutical Compounding
- Handbook on Injectable Drugs de Lawrence A. Tryssel- Handbook on Injectable Drugs de Lawrence A. Tryssel
- Extended Stability for Parenteral Drugs de Caryn Bing
- Artigos
- Páginas de internet e livros menos conhecidos (com cautela)- Páginas de internet e livros menos conhecidos (com cautela)
Diorio L and Thomas D. Assigning Beyond-Use Dates for coumpounded sterile preparations: Evaluating stability data.
Pharmacy Purchasing & Products Publicação online: www.pppmag.com, september 2009; acessado em 06/08/10
AVALIAÇÃO DE FONTE DE INFORMAÇÃOAVALIAÇÃO DE FONTE DE INFORMAÇÃO
AVALIAÇÃO DE FONTE DE INFORMAÇÃOAVALIAÇÃO DE FONTE DE INFORMAÇÃO
Bakri SJ. Six-month stability of bevacizumab (Avastin) binding to vascular endothelial growth factor after withdrawal 
into a syringe and refrigeration or freezing. Retina, 26:519-522; 2009
AVALIAÇÃO DE FONTE DE INFORMAÇÃOAVALIAÇÃO DE FONTE DE INFORMAÇÃO
Bakri SJ. Six-month stability of bevacizumab (Avastin) binding to vascular endothelial growth factor after withdrawal 
into a syringe and refrigeration or freezing. Retina, 26:519-522; 2009
AVALIAÇÃO DE FONTE DE INFORMAÇÃOAVALIAÇÃO DE FONTE DE INFORMAÇÃO
Bakri SJ. Six-month stability of bevacizumab (Avastin) binding to vascular endothelial growth factor after withdrawal 
into a syringe and refrigeration or freezing. Retina, 26:519-522; 2009
VOCÊ ADOTARIA ESSA FONTE?VOCÊ ADOTARIA ESSA FONTE?
* Produto biotecnológico * Número de amostras
* Ensaio de esterilidade?* Ensaio físico-químico?
* Produtos de degradação?
* Ensaios clínicos?
* Ensaio de esterilidade?* Ensaio físico-químico?
Although not currently approved by the FDA
for such use, the injection of 1.25-2.5 mg of 
bevacizumab into the vitreous cavity has been bevacizumab into the vitreous cavity has been 
performed without significant intraocular 
toxicity.
OBRIGADO!!!OBRIGADO!!!
eldeodato@hotmail.com
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