Aula 06 Estudos da Estabilidade de medicamentos

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ESTUDOS DA 
ESTABILIDADE FARMACÊUTICA
Faculdade Nova Esperança de Mossoró
Curso de Bacharelado em Farmácia
Disciplina Tecnologia Farmacêutica e Cosméticos
Docente Esp. Rodrigo Dias Alves
Mossoró-RN
2019
Prof. Esp. Farmacêutico Rodrigo Dias Alves
HISTÓRICO
• O começo do século XX foi marcado pela descoberta de novos
medicamentos, como as sulfamidas e a penicilina, e já se tinha
ciência da possibilidade dos medicamentos produzirem
reações adversas.
• Após alguns acidentes graves, surgiram medidas regulatórias
para registro e acompanhamento dos medicamentos
comercializados .
HISTÓRICO
• Talidomida
✓ 1957
✓ Medicamento que evitava náuseas em mulheres grávidas;
✓ Na época, considerado um sedativo confiável;
✓ O fabricante não relatava nenhum efeito adverso;
✓ Em pouco tempo o medicamento se espalhou entre os 
países e, infelizmente, o que estava sendo uma revelação, 
virou uma catástrofe;
✓ Formava focomelia em grávidas;
✓ Como consequência, os bebês nasciam com braços e pernas 
curtas. 
HISTÓRICO
HISTÓRICO
• 1963
✓ A 16ª Assembleia Mundial em Saúde
❖ Reafirmou a necessidade de ação imediata perante as
reações adversas a medicamentos;
❖ O objetivo de promover rápida disseminação da
informação, o que levou à criação do projeto piloto de
pesquisa da OMS (Organização Mundial da Saúde) para
monitorização internacional de medicamentos em 1968.
❖ Iniciou-se assim a prática eficiência da
farmacovigilância.
HISTÓRICO
• A OMS define a Farmacovigilância como “ciência relativa à
identificação, avaliação e prevenção dos efeitos adversos ou
quaisquer problemas relacionados a medicamentos” ;
• Década de 50
✓ Com os acidentes que incentivaram a farmacovigilância,
estabeleceram-se as primeiras alternativas para previsão do
prazo de validade de medicamentos;
• Década de 80
✓ As metodologias de avaliação da estabilidade seguiam
princípios técnicos e científicos sem interferências de atos
regulatórios de autoridades sanitárias.
HISTÓRICO
• Década de 80
✓ Com o comércio internacional, iniciou-se a especialização
das unidades produtivas, racionalização da produção e
reconhecimento das zonas climáticas dos países
importadores;
✓ Foram adotados então por diferentes países regulamentos
para previsão do prazo de validade de fármacos e
medicamentos;
✓ No entanto, a multiplicidade de documentos gerava
divergências entre os profissionais da área
HISTÓRICO
• Década de 90
✓ Japão, EUA e União Européia reuniram esforços para
harmonização da legislação, realizando a ICH (Conferência
Internacional de Harmonização )
Como cada país possui sua 
propriedade e característica 
climática própria, esses guias 
apresentam diferenças nas 
recomendações, conceitos e 
estudos, o que é totalmente 
correto, pois há de se realizar 
testes dedicados levando em 
conta o fator mais impactante 
do local e as diferenças entre 
eles. 
HISTÓRICO
• No Brasil, os princípios da Farmacovigilância e de estabilidade
foram mencionados na Lei n.o 6.360, de 23 de setembro de
1976.
• No entanto, não há regulação específica para
farmacovigilância e, apenas em abril de 2002, foi publicado o
Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade.
• Em 2004, a resolução RE n.º 398 instituiu novo guia, em
vigor, com a mesma finalidade, que tem como referência os
guias de qualidade editados pelo ICH relativo à requerimentos
técnicos para registro de medicamentos para uso humano.
ESTABILIDADE 
FARMACÊUTICA
Porque assegurar a estabilidade de medicamentos?
Segurança do Paciente
Requisitos Legais
Motivação Econômica
ESTABILIDADE 
FARMACÊUTICA
• É a manutenção, por um produto, das mesmas propriedades e
características que possuía no momento da sua fabricação,
dentro de limites especificados, e por todo o seu período de
armazenamento (durante seu prazo de validade) e uso;
• ‘Capacidade da forma farmacêutica manter a integridade
dentro dos limites químicos, físicos, microbiológicos,
terapêuticos e toxicológicos especificados desde a ocasião da
fabricação até o tempo de uso pelo paciente’;
• Capacidade de uma formulação manter-se dentro dos limites
especificados durante todo o seu prazo de validade, com as
mesmas características que possuía no momento da sua
fabricação.
ESTABILIDADE 
FARMACÊUTICA
PRAZO DE VALIDADE
• Período no qual o medicamento mantém seus atributos dentro
de limites considerados aceitáveis e seguros (período em que o
medicamento mantém estabilidade), exemplos de atributos:
• Teor de fármaco (95-105%)
• Carga microbiana
• Compostos de decomposição
REGULAMENTAÇÃO
• RE n° 01/2005 : Resolução em vigor que trata do Guia para
Realização de Estudos de Estabilidade
• O que é um medicamento estável?
✓ Sem alterações organolépticas
✓ Não possua teor inferior a 95% do valor rotulado
✓ Isento de produtos de degradação tóxicos
DIFICULDADES
Zonas climáticas:
I – clima temperado; 
II – clima mediterrâneo; 
III – clima quente e seco;
IV – clima quente e úmido 
OBJETIVOS
• Estabilidade do fármaco
• Estabilidade para o
desenvolvimento da
formulação
• Estabilidade para
estudos pré-clínicos e
clínicos
• Estabilidade para
registro de produtos
• Estabilidade para
produtos no mercado
OBJETIVOS
• Fornecer evidências de como a qualidade de um fármaco ou
produto farmacêutico varia ao longo do tempo;
• Determinar condições ideais de acondicionamento e
estocagem;
• Estabelecer prazos de validade
Garantir a 
QUALIDADE dos 
Medicamentos! 
APLICABILIDADE
• A resolução é destinada à indústria farmacêutica.
• Dificuldade para determinar “o prazo de validade” em
preparações magistrais
• Diversidade de formulações
• Fatores econômicos
Critérios racionais e científicos, 
geralmente vinculado à duração 
do
tratamento 
QUANDO FAZER?
• Produtos novos;
• Alterações quanti ou qualitativas na fórmula mestre;
• Alterações críticas no processo, equipamentos;
• Mudança do fabricante do ativo, se necessário;
• Mudança do material de acondicionamento
FATORES INTERFERENTES
FATORES INTERFERENTES
Agentes externos que influem na 
estabilidade dos medicamentos 
Agentes externos que influem na 
estabilidade dos medicamentos 
• Fatores externos ou extrínsecos
✓ São relacionados às condições de transporte, de
armazenamento e de uso pelo paciente
✓O acondicionamento tem que proteger do meio
externo
Agentes internos que influem na 
estabilidade dos medicamentos 
Agentes internos que influem na 
estabilidade dos medicamentos 
• Fatores intrínsecos ou internos
✓ Erros de formulação:
❖ Separação de emulsão
❖ Sedimento compactado em suspensão
❖ Fusão de supositórios fora da faixa ideal
❖ Sistema conservante ineficaz
❖ Dissolução insuficiente do fármaco
❖ Dureza aumentada
TEMPERATURA
• A temperatura é um importante catalisador das reações de
hidrólise e oxidação.
• Velocidade de degradação aumenta 2-3x a cada 10ºC
• Condições de armazenamento
• Ex: grupos carboxila, polióis e álcool.
• Alterações:
✓ Mudança de viscosidade;
✓ Decomposição da substância ativa;
✓ Alterações organolépticas;
✓ Precipitação,
✓ Cristalização, etc...
LUZ
• Foto-oxidação ou Fotólise.
• Soluções
✓Acondicionamento em recipientes opacos ou
âmbar,
✓Adicionar substâncias antioxidantes à formulação.
• Ex: Anfotericina B, furosemida, doxorrubicina,
Vit. A, K e complexo B, prednisolona, etc
LUZ
• Decomposição após exposição à luz 
UMIDADE
• Maior suscetibilidade à contaminação microbiológica.
• Favorece a hidrólise: Catalisada por H+ ou OH-
• Soluções
• Controlar a UR (Umidade Relativa) do ambiente,
• Optar por suspensões,
• Utilizar dessecantes em embalagens de formas
farmacêuticas sólidas
Ar ATMOSFÉRICO
• Exposição ao ar atmosférico - oxidação 
• Indícios: 
✓ alteração na cor do produto, ou ainda precipitação e 
mudança do odor. 
• Soluções: 
✓ Preenchimento deste espaço com um gás inerte (N2); 
✓ Evitar íon metálicos (catalizadores); 
✓ Adição de antioxidantes. 
Ar ATMOSFÉRICO• São mais suscetíveis à oxidação fenóis, aminas
aromáticas, aldeídos, éteres e compostos alifáticos
não saturados.
SOLVENTE e pH 
• Solventes aquosos aceleram a velocidade de
degradação.
• Solventes menos polares: glicerina, propilenoglicol,
etanol.
• pH inadequado pode tornar o meio favorável a
reações oxidativas, hidrólise, etc.
• Cada fármaco tem sua peculiaridade.
• Adjuvantes: alcalinizantes, acidificantes, tampões.
POLIMORFISMO
• Capacidade de uma substância existir em duas ou
mais fases cristalinas com diferentes arranjos na
estrutura do cristal.
• Formas cristalinas diferentes da mesma substância
pura, com propriedades físico-químicas diferentes.
• Diferença de biodisponibilidade – atividade
farmacológica
POLIMORFISMO
MATERIAL DE 
ACONDICIONAMENTO 
• Devem ser efetuados testes de compatibilidade entre
o material de acondicionamento e a forma
farmacêutica.
• Exemplo clássico: AAS
TIPOS DE ESTABILIDADE 
TIPOS DE ESTABILIDADE 
ESTABILIDADE FÍSICA
• A estabilidade física significa que o medicamento não
sofreu alterações, durante seu armazenamento, que
impliquem em mudança das características físicas:
• Aspecto, cor, odor, sabor
• Aparecimento de cristais em soluções
• Dureza ou friabilidade em comprimidos
ESTABILIDADE FÍSICA
• Separação de fases em emulsões 
ESTABILIDADE FÍSICA
• Outros exemplos: 
✓Alterações de aspecto (cor, p. ex.)
✓Supositórios: fusão fora da faixa ideal
✓Comprimidos e cápsulas: alteração do tempo de dissolução 
do fármaco
✓Suspensões: formação de sedimento compactado; alteração 
do tamanho de partícula
✓Todas as formas: polimorfismo do fármaco
ESTABILIDADE QUÍMICA
• É a capacidade da forma farmacêutica em manter a
identidade molecular do fármaco
• Relacionada à presença de reações de decomposição
do fármaco
Principais reações de decomposição
dos medicamentos
ESTABILIDADE QUÍMICA
Hidrólise
• Ocorre quebra da molécula de fármaco pela ação da 
água – a água é reagente
• Há grupos funcionais que favorecem a hidrólise:
✓ Lactonas (ésteres cíclicos)
✓ Lactamas (amidas cíclicas)
✓ Ésteres
✓ Amidas
ESTABILIDADE QUÍMICA
Hidrólise
✓Lactonas
ESTABILIDADE QUÍMICA
Hidrólise
✓Lactamas
ESTABILIDADE QUÍMICA
Hidrólise
✓Ésteres
ESTABILIDADE QUÍMICA
Hidrólise e pH
ESTABILIDADE QUÍMICA
• O pH é um importante catalisador da hidrólise;
• Existe um pH ótimo, no qual a hidrólise é mínima;
Hidrólise e pH
ESTABILIDADE QUÍMICA
Hidrólise e metais
ESTABILIDADE QUÍMICA
• Os metais também influem na velocidade de hidrólise 
✓ Cátions divalentes funcionam como H+, em 
baixos pHs
Hidrólise
ESTABILIDADE QUÍMICA
• Como evitar ou diminuir a hidrólise: 
✓ Remover a água: substituir por solventes como 
glicerina, sorbitol. Nem sempre é possível.
✓ Proteger da umidade, usar dessecantes – formas 
sólidas.
✓ Preparar suspensões em vez de soluções
✓ Acondicionamento impermeável
Hidrólise
ESTABILIDADE QUÍMICA
• Como evitar ou diminuir a hidrólise:
✓ Remover traços de metais que podem catalisar a hidrólise:
❖ Uso de quelantes: EDTA, ác. tartárico, ác. cítrico,
polifosfatos, ác. glucônico
✓ Ajustar o pH e propiciar sua manutenção:
❖ Soluções tampões de fosfato, de ácido bórico, acetato,
entre outras
✓ Manter boas condições de temperatura e umidade
Oxidação
ESTABILIDADE QUÍMICA
• Reação que ocorre na presença de oxigênio, com o
ganho de oxigênio ou perda de hidrogênio;
• É iniciada tanto pela luz como pela presença de
metais;
• Caracteriza-se por uma série de reações em cadeia
mediadas por radicais livres;
Oxidação
ESTABILIDADE QUÍMICA
• Compostos sujeitos à oxidação
✓ Alcenos
✓ Aldeídos
✓ Heteroátomos adjacentes a anel benzênico
(hidroquinonas)
✓ Tióis e compostos de enxofre não totalmente
oxidados
Oxidação
ESTABILIDADE QUÍMICA
Oxidação
ESTABILIDADE QUÍMICA
✓Como evitar ou reduzir a oxidação:
❖ Remover traços de metais
❖ Evitar a luz
❖ Reduzir o contato com oxigênio
❖ Manter a temperatura
❖ Usar antioxidantes
Oxidação
ESTABILIDADE QUÍMICA
✓ Quelantes
❖ EDTA (edetato de sódio, ác. edético)
❖ Ácido cítrico
✓ Antioxidantes
❖ Ácido ascórbico
❖ Sulfitos (sulfito e metabissulfito de sódio)
❖ Ácido ascórbico e seus ésteres,
❖ Tocoferóis
❖ BHT (butilhidroxitolueno), BHA (butilhidroxianisol)
❖ Sulfoxilato
Fotólise
ESTABILIDADE QUÍMICA
• A luz UV afeta as ligações químicas fornecendo energia para a
separação dos elétrons compartilhados entre os dois átomos
dessa ligação:
✓ Formação de radicais livres no processo de oxidação
✓ Lise da molécula formando dois radicais
❖ A quebra da molécula pode causar isomerização
Fotólise
ESTABILIDADE QUÍMICA
• Fármacos sujeitos à fotólise:
✓ Vitaminas (A, B1, B12, D, E)
✓ Ácido fólico
✓ Corantes
✓ Dipirona
✓ Ácido meclofenâmico
✓ Metotrexato
✓ Fenotiazinas
✓ Corticóides: hidrocortisona, metilprednisolona
Fotólise
ESTABILIDADE QUÍMICA
• Como prevenir os efeitos da ação da luz:
✓Fármacos oxidáveis: uso de antioxidantes e quelantes,
proteção contra O2, temperatura de armazenagem
adequada, material de acondicionamento opaco ou âmbar.
✓Fármacos sujeitos à fotólise: proteção da luz
Racemização
ESTABILIDADE QUÍMICA
• É a conversão de um isômero em outro, resultando em mistura
de ambos, geralmente, acompanhada de perda de atividade
• Ocorre com compostos que possuem C assimétricos
• Seus isômeros são denominados de enantiômeros
• Pode ocorrer:
✓Luz
✓pH
✓Tipo de solvente
✓Presença de grupos aromáticos na molécula podem facilitar
Racemização
ESTABILIDADE QUÍMICA
• O ibuprofeno, embora tenha isômeros, não é administrado na
forma de um enantiômero, pois transforma-se rápida e
preferencialmente na forma mais ativa no organismo.
Racemização
ESTABILIDADE QUÍMICA
• O naproxeno é fornecido na forma S e suas preparações
requerem controle de pH para não haver racemização.
Racemização
ESTABILIDADE QUÍMICA
• A teratogenicidade da talidomida se deve a um de seus
enantiômeros. Não só pode haver perda de atividade na
racemização...
Racemização
ESTABILIDADE QUÍMICA
• Como prevenir a racemização:
✓ Escolha adequada de solvente e pH
✓ Proteção da luz
✓ Controle de temperatura
ESTABILIDADE 
MICROBIOLÓGICA
• A contaminação microbiana acarreta em perda de
estabilidade química e física
✓Odor, cor e cheiro desagradável
✓ Presença de patogênicos
• Os agentes são: algas, bactérias e fungos
• As formas particularmente susceptíveis são as
preparações líquidas e semissólidas
ESTABILIDADE 
MICROBIOLÓGICA
• Principais causas 
✓contaminação ambiental 
✓pessoal 
✓matérias-primas: água, produtos de origem 
natural, insumos em geral
✓concentração ou tipo de conservante 
inadequado 
✓inativação de conservantes
ESTABILIDADE 
MICROBIOLÓGICA
• Como evitar a perda de estabilidade microbiológica:
• Uso de matérias-primas dentro dos limites
microbianos especificados
• Boa qualidade microbiológica da água
• Produção dentro das GMPs – qualidade ambiental
adequada, higiene pessoal, etc.
• Uso de conservantes para não estéreis
• Controle e validação de processos de esterilização
ESTABILIDADE 
MICROBIOLÓGICA
• Conservantes:
São adjuvantes que mantém, dentro dos limites preconizados, a
carga microbiana presente nas formas não estéreis durante o
armazenamento e a qualidade microbiana nas estéreis multidose
durante o uso
✓ Uso externo: álcool benzílico, parabenos, imidazolidiluréia,
cloreto de benzalcônio, cloroxilenol
✓ Uso interno: benzoato de sódio ( até 0,5%), ácido benzóico
(0,01%), parabenos – metil, propil, hidroxietil (0,05 a
0,4%)
Outros fatores que levam a perda 
de estabilidade
• Interações entre componentes da fórmula
✓Físicas: formação de misturas eutéticas
✓Químicas: interação química (lactose e metformina,
lactose e ranitidina, conservantes e tensoativos)
✓Outras: alteração da dissolução de fármaco com o
tempo
• Interações com o material de acondicionamento
Interações com o 
acondicionamento
• Vidros: tiposIII e NP (alcalinos) podem ceder
basicidade (OH-) e traços de metais (Fe, Mg, Mn)
que catalisam reações de oxidação
• Metais - cedem Fe, Cu, Pb, Al
• Plásticos e borrachas - possuem na sua composição
estabilizantes, antioxidantes, lubrificantes, corantes,
plastificantes entre muitos outros constituintes que
podem ser cedidos. Também adsorvem fármacos e
conservantes
ESTUDOS DE ESTABILIDADE
• Tipos de estudos: 
✓ Preliminar 
✓ Acelerada
✓ De longa duração 
✓ À prova do uso (in-use tests)
ESTUDOS DE ESTABILIDADE
• Preliminar
✓Objetivo: conhecer as vias de degradação do
fármaco e possíveis interações com demais
componentes da fórmula
✓Condições drásticas
❖ pH extremos; luz solar direta; condições de
aquecimento elevado; alta umidade; ciclos de
congelamento/descongelamento; submissão a
agentes oxidantes e/ou redutores, entre outras.
ESTUDOS DE ESTABILIDADE
• Acelerada
✓Objetivo: fixar um prazo de validade provisório para
registro e comercialização do produto
❖Condições de T e UR que permitam extrapolação para
12 ou 24 meses (zona climática IV: quente e úmida)
▪ Condições gerais dos experimentos: 40ºC e 75% de
UR
▪ Tempo mínimo de 6 meses
ESTUDOS DE ESTABILIDADE
• Tempo de prateleira ou de longa duração
✓ Objetivo: estabelecer o prazo de validade
definitivo
❖Condições ambiente de temperatura e umidade
❖Tempo: mínimo de 24 meses
ESTUDOS DE ESTABILIDADE
• A prova do uso ou in-use test
✓Objetivo: verificar se durante o uso – abertura e
fechamento do acondicionamento, ou após a
primeira dose (violação da embalagem pelo
usuário), ou após reconstituição, o produto mantém
seus atributos dentro de limites aceitáveis
❖ Condições de uso do medicamento: dentro da
posologia indicada
❖ Tempo: duração da terapia ou término do
produto
ESTABILIDADE DE 
PRODUTOS MANIPULADOS
• Testes de estabilidade convencionais não se aplicam
✓ Não há tempo de prateleira
✓ Atendimento à prescrição contendo fórmula
individualizada:
• Insumos variam, portanto interações também
✓ Não há volume de produção para justificar a
realização de ensaios
ESTABILIDADE DE 
PRODUTOS MANIPULADOS
• Como estabelecer o prazo de validade?
• Pode-se falar em prazo de validade para 
produtos manipulados?
ESTABILIDADE DE 
PRODUTOS MANIPULADOS
• Não é possível estabelecer a validade mediante testes
de estabilidade específicos, a Farmacopeia
Americana refere ao termo Prazo de Uso de produtos
manipulados para designar o tempo no qual devem
ser utilizados, a partir da sua obtenção
• O Formulário Nacional da Farmacopeia Brasileira
adotou a denominação (2011)
PRAZO DE USO
• Os critérios para estabelecer o Prazo de Uso dos
produtos manipulados são, portanto, diferentes dos
industrializados
• Para estabelecer os critérios para fundamentar o prazo
de uso, é necessário conhecer quais fatores
influenciam na estabilidade de cada fármaco e
adjuvante empregados nas fórmulas
ESTABELECIMENTO DO PRAZO 
DE USO 
• Informações específicas da literatura sobre fatores intrínsecos
✓ Fármaco e excipientes: interações, tendência à hidrólise,
oxidação e outras reações possíveis
✓ Foto-decomposição
✓ Condições e tendência à racemização
• Pesquisar
✓ Em obras de referência e artigos científicos
✓ Estudos de estabilidade de produtos industrializados
✓ Fórmulas qualitativas de produtos industrializados
ESTABELECIMENTO DO PRAZO 
DE USO 
• Orientação da USP/NF
✓ Considerando formulações manipuladas extemporâneas,
produzidas com matérias-primas aprovadas segundo suas
especificações, uso de recipientes bem vedados e
armazenagem à temperatura controlada
❖ Para preparações aquosas: até 14 dias em temperatura de
2 a 8º C (refrigerador)
❖ Para todas as demais preparações: no máximo o tempo de
duração da terapia ou 30 dias, o que primeiro expirar.
• Prazos maiores se houver informações específicas e
cientificamente reconhecidas
FORMAS FARMACÊUTICAS
• Pós e granulados
✓ Aglutinação (massa dura) ou descoloração
• Cápsulas
✓Alteração do aspecto físico
✓Ex.: endurecimento ou amolecimento do invólucro;
agregação
FORMAS FARMACÊUTICAS
• Comprimidos
✓Friabilidade
✓Lascas ou rachaduras
✓ Intumescimento
✓Aparecimento de cristais
✓Endurecimento/amolecimento
FORMAS FARMACÊUTICAS
• Suspensões 
✓ Caking / Ressuspendibilidade
✓ Presença de partículas heterogêneas
✓ Crescimento microbiano 
• Soluções 
✓ Precipitação 
✓ Desenvolvimento microbiano (turvação e 
formação de gases) 
✓ Mudança de coloração 
FORMAS FARMACÊUTICAS
• Emulsões 
✓ Floculação 
✓ Creaming
✓ Coalescência 
✓ Separação de fases 
✓ Crescimento microbiano 
FORMAS FARMACÊUTICAS
• Formas semi-sólidas
✓Consistência 
✓Textura 
✓Separação de fases
✓Retração/encolhimento 
✓Contaminação microbiana 
CONSIDERAÇÕES FINAIS
• A estabilidade é um tema relativamente recente no
âmbito da indústria farmacêutica e as agências
regulamentadoras tendem a aumentar as exigências,
de modo que os processos e especificações tornem-se
mais definidos e condizentes com as tecnologias
adotadas pelo setor regulado.
• Apenas com um maior rigor técnico será possível
detectar e solucionar problemas farmacotécnicos e
analíticos até então desconhecidos.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
• Cabe, então, uma maior colaboração para
caracterização e síntese de produtos de degradação,
fornecimento de um número mais significativo de
seus padrões de referência, desenvolvimento de
métodos analíticos indicativos de estabilidade, além
de maior esclarecimento quanto à condução destes
estudos e sua interpretação.
• Desta forma, o medicamento terá garantia de alcançar
o paciente em condições adequadas de uso, obtendo a
ação terapêutica esperada durante o período previsto.
EXERCÍCIO
Questão 01
O estudo de estabilidade é utilizado para a determinação do prazo de
validade. Sobre a estabilidade, é INCORRETO afirmar:
a) O método de avaliação utilizado para determinação do prazo de validade é o
da estabilidade acelerada.
b) Os medicamentos são submetidos a condições especiais para análise, a fim
de se acelerar o processo de degradação dos ativos.
c) A estabilidade de prateleira é realizada somente em produtos intermediários.
d) Os instrumentos e aparelhos utilizados para realizar os testes de estabilidade
são os mesmos utilizados para os ensaios de desenvolvimento do
medicamento.
e) Os testes de estabilidade a que os medicamentos são submetidos devem ser
realizados sempre em suas embalagens originais, com o objetivo de se
retratarem fielmente os parâmetros de especificação do produto.
Questão 02
Com relação à estabilidade dos medicamentos, é importante estudar os tipos de
reações de decomposição e a cinética de degradação do fármaco e dos adjuvantes
presentes na formulação farmacêutica. Assinale a alternativa correta acerca desse
assunto.
a) Em uma reação de ordem zero, a velocidade é determinada pela concentração de,
pelo menos, um reagente.
b) Em uma reação de primeira ordem, a velocidade da reação de decomposição de um
fármaco independe da concentração dos reagentes.
c) Reações com cinética de ordem zero podem ocorrer em processos localizados nas
fronteiras entre duas fases, nas quais a concentração na superfície permanece constante
porque os sítios de reação estão saturados. A velocidade dessas reações é constante.
d) Entre as reações de decomposição de fármacos, está a formação de complexos de
inclusão com ciclodextrinas.
e) Existem diversos fatores que alteram as reações de decomposição de fármacos.
Entretanto, é possível afirmar que o pH não é um fator determinante para as reações de
decomposição do tipo hidrólise.
Questão 03
O prazo de validade, o período de utilização em embalagem e as condições
de armazenamento dos medicamentos comercializados no Brasil são
determinados pelos testes de estabilidade, um conjunto de testes
projetados para obter informações relativas à estabilidade de produtos
farmacêuticos. Entre os diversos tipos de estudos de estabilidade, aqueleque é primordialmente projetado para acelerar a degradação química
e(ou) as mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições
forçadas de armazenamento e para avaliar o impacto de curtas exposições
a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem
ocorrer, por exemplo, durante o transporte, é o estudo de estabilidade
(A) de acompanhamento.
(B) acelerado.
(C) de impacto.
(D) de longa duração.
(E) forçado.
Questão 04
A Resolução-RDC Nº 17, de 02 de março de 2007 institui procedimentos técnicos referentes a registro de
medicamento similar. Um dos documentos obrigatórios é anexar no dossiê os resultados dos estudos de
estabilidade. Nesse contexto, assinale a alternativa que indica corretamente qual tipo de estudo; quantos
lotes; e se deverá estar acompanhado de estudo de estabilidade de longa duração.
A) Resultados do estudo de estabilidade acelerada de 3 (três) lotes-piloto utilizados nos testes, acompanhados
dos estudos de estabilidade de longa duração em andamento, ou estudos de estabilidade de longa duração já
concluídos, de acordo com o “guia para a realização de estudos de estabilidade de medicamentos".
B) resultados do estudo de estabilidade acelerada de 3 (três) lotes-industriais utilizados nos testes,
acompanhados dos estudos de estabilidade de longa duração em andamento, ou estudos de estabilidade de longa
duração já concluídos, de acordo com o “guia para a realização de estudos de estabilidade de medicamentos".
C) resultados do estudo de estabilidade acelerada de 2 (dois) lotes-piloto e 2 (dois) lotes industriais utilizados
nos testes, acompanhados dos estudos de estabilidade de longa duração em andamento, ou estudos de
estabilidade de longa duração já concluídos, de acordo com o guia para a realização de estudos de estabilidade
de medicamentos.
D) resultados do estudo de estabilidade acelerada de 1 (hum) lote-piloto e 2 (dois) industrias utilizados nos
testes, acompanhados dos estudos de estabilidade de longa duração em andamento, ou estudos de estabilidade de
longa duração já concluídos, de acordo com o guia para a realização de estudos de estabilidade de
medicamentos.
E) resultados do estudo de estabilidade acelerada de 1 (hum) lote-piloto e 2 (dois) lotes industriais consecutivos
utilizados nos testes.
Questão 05
O prazo de validade é o prazo-limite para se utilizar determinado
produto farmacêutico. O fabricante do produto determina esse
prazo-limite, tendo como base os resultados obtidos nos testes de
estabilidade Assinale a alternativa abaixo que NÃO contenha um
estudo de estabilidade pertencente ao teste de estabilidade.
A) Estudo de estabilidade acelerado
B) Estudo de fotoestabilidade 
C) Estudo de estabilidade de acompanhamento 
D) Estudo de estabilidade de longa duração
E) Estudo de estabilidade forçada
Questão 06
Com base no teste de estabilidade de medicamentos, assinale a alternativa
INCORRETA.
A) Os estudos de estabilidade devem ser realizados com o medicamento em sua
embalagem primária.
B) Os produtos importados a granel devem descrever nos seus rótulos a data de
fabricação, a validade e a condição de armazenamento até a execução da embalagem
primária para serem liberados pela autoridade sanitária de portos e aeroportos.
C) Para produtos importados, os estudos de estabilidade podem ser realizados no
exterior, de acordo com os parâmetros definidos na resolução específica.
D) No caso de produtos importados a granel, o prazo de validade deve considerar o
tempo máximo de armazenamento até a execução da embalagem primária.
E) Para o estudo de estabilidade acelerada, a frequência dos testes deve ser mensal para
doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e
pH (quando aplicável). Para as demais provas, apresentar estudo aos 6 meses
comparativo ao momento zero.
Questão 07
Sobre a seleção de lotes para a execução dos estudos de estabilidade, assinale a
alternativa INCORRETA.
A) Para fins de registro e alterações pós-registro, nos estudos de estabilidade acelerado
e longa duração: um ou três lotes, de acordo com as normas legais e regulamentares
pertinentes.
B) Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do processo de fabricação,
tanto em escala piloto quanto escala industrial.
C) Para os produtos cuja concentração do princípio ativo esteja na ordem de dosagem
abaixo de 0,99 miligramas por unidade posológica, não serão permitidos lotes pilotos
com quantitativos diferentes dos lotes industriais.
D) Os estudos de acompanhamento deverão ser realizados nas condições climáticas
preconizadas pela legislação vigente.
E) Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do processo de fabricação,
tanto em escala piloto quanto em escala industrial, sendo permitida a execução dos
estudos na zona climática que o fabricante desejar.