IMUNOLOGIA 2O BIMESTRE

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IMUNOLOGIA 2O BIMESTRE
AULA 1
MHC: (Complexo Principal de Histocompatibilidade)
 A função de apresentar os antígenos aos linfócitos T é desempenhada por proteínas especializadas que são codificadas por um locus de DNA chamado de complexo principal de histocompatibilidade (MHC), ou seja o MHC consiste em uma região genômica que possui os genes que sintetizam estas proteínas. A função das moléculas derivadas do MHC é apresentar antígenos aos linfócitos T, determinar rejeição ou aceitação de transplantes e participar da ativação da resposta imune. O MHC é dividido em MHC tipo I e tipo II:
MHC – Tipo I: Ela é incompleta, pois tem apenas um domínio transmembrana. O MHC classe tipo I são expressos em todas as células que contem núcleo, reconhecendo principalmente substancias ou antígenos produzidos por vírus ou por células tumorais. Com relação à estrutura, esta classe reconhece na fenda de ligação, moléculas ou peptídeos de tamanho menores, contendo entre 6 à 16 resíduos de aminoácidos. Apresentam 3 cadeias α e uma cadeia β incompleta, que não apresenta um domínio transmembrana (chamado β2 microglobulina).
Ela reconhece moléculas menores de antígeno via linfócito TCD8+.
MHC – Tipo 2: O MHC classe tipo 2, são expressos em celulas endoteliais, bem como nas APC (células apresentadoras de antígeno) especializadas, chamadas células dendriticas, macrófagos e linfócitos B. Esta classe é característica dos linfócitos TCD4, reconhecem na fenda de ligação resíduos de antígenos contando entre 17 à 30, ou mais, resíduos de aminoácido. Sua estrutura é complexa e formada por duas cadeias polimórficas, uma α e uma β, que atravessam uma região transmembrana.
Ela reconhece moléculas maiores de antígeno via linfócito TCD4+.
Controle do MHC entre espécies: 
POLIMORFISMO: presença de múltiplos alelos em um determinado lócus genético dentro de uma espécie. O MHC expresso por um individuo não muda ao longo do tempo, mas eles podem ter diferença daqueles expressos por outro individuo da mesma espécie.
PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
 DO ANTÍGENO AO LINFÓCITO T:
A formação de complexos peptídeos - MHC precisa que um antígeno proteico seja degradado em peptídeos e seja exibido dentro da fenda da molécula MHC na membrana celular. Essa sequencia ocorrida é chamada de processamento de antígeno e a apresentação desse complexo transportado na membrana celular é chamada apresentação antigênica.
No MHC I o antígeno protéico endógeno localizado dentro da célula é proteolicamente degradado em um complexo chamado proteossoma e no MHC II o antígeno protéico é processado nas vesículas endossomais e degradado por lisossomos.
As células CD4+ e CD8+ só podem reconhecer um antígeno quando apresentadas na membrana de uma célula por uma molécula auto-MHC.
As TCD4 são restritas ao MHC tipo II e as TCD8 são restritas ao MHC tipo I.
PROCESSAMENTO: O processamento e apresentação do antígeno à célula T esta ligado às moléculas de MHC I e MHC II. Os processamentos extracelulares ou exógenos ativam a eliminação do antígeno via produção de anticorpos e a via endógena resulta na eliminação do antígeno via ativação de linfócito TCD8. 
(antígeno extracelular – exógenos – via exógena – são eliminados por anticorpos produzidos)
(antígeno intracelular – endógenos – via endógena – são eliminados por linfócitos citotóxicos) 
Processamento Citosólico – MHC I: O peptídeo (antígeno proteico) endógeno é degradado em peptídeos menores, formando um proteossoma. Esses peptídeos migram para o reticulo endoplasmático e se conecta com moléculas de MHC I, formando o complexo peptídeo-MHC I. Este complexo sai do reticulo, com o auxilio do complexo de golgi, em direção à membrana plasmática, se projetando na sua superfície, ficando disponível para a destruição pelos linfócitos TCD8.
Processamento Endocítico - MHC II: O peptídeo (antígeno proteico) exógeno, é capturado pela APC através de um processo de invaginacao, formando vesículas endossomais, que são degradadas por lisossomos que contem enzimas líticas, que quebram o peptídeo. Com o auxilio do reticulo endoplasmático, a sequencia ou fragmento do peptídeo se combina com a molécula de MHC II, e se expressa na superfície da APC, onde reconhece o linfócito TCD4.
RECEPTORES DE ANTÍGENO E MOLÉCULAS ACESSÓRIAS:
As células T são específicas para as sequencias de aminoácidos de um peptídeos, então só reconhecem poucos resíduos em um mesmo peptídeo.
As células T reconhecem antígenos peptídicos estranhos e respondem a eles somente quando estão fixados na superfície de uma APC. Isso ocorre porque os linfócitos T precisam que o antígeno seja expresso ou pelo MCH I ou pelo MHC II para que sejam reconhecidos.
Componentes do complexo TCR: Este complexo é formado por receptor TCR alfa/beta; CD3; cadeia zeta. O funcionamento ocorre da seguinte maneira: quando o TCR αβ se liga ao peptídeo-MHC, proteínas CD3 e a cadeia zeta começam o processo de ativação das células T. esses receptores de celula T (TCR) expressam moléculas acessórias de adesão das celulas T as APC’s e ocorre a transdução de sinais da superfície celular para o núcleo das células T. por fim, a celula T é ativada.
Moléculas acessórias de Célula T: Elas participam ativamente da sinalização e ativação dos linfócitos; regulam perfeitamente as respostas imunes; aumenta a adesão (cola) do APC e do linfócito T na captura do corpo estranho; e regulam o fluxo e passagem de linfócitos para os tecidos, podendo retê-los se necessário.
Tipos de Moléculas Acessórias de Células T:
- CD4 / CD8 – função: transdução de sinais no momento de reconhecimento do antígeno; ligam Linfócito T a APC; 
- CD 28 – Segundo sinal na ativação de linfócitos; 
- CD 44 – Linfócitos T de memória (retenção no tecido) 
- CD 45 – Ativação e maturação do linfócito; 
- CD 40 / CD 152 – produção de anticorpos nos linfócitos B; 
-Integrinas – Adesão linfócitos –APC e adesão de células endoteliais-matriz extracelular. 
AULA 2
DESENVOLVIMENTO DO LINFÓCITO T E
REARRANJO DOS GENES RECEPTORES DE ANTÍGENOS:
Desenvolvimento dos repertórios imunológicos:
Maturação dos linfócitos: primeiramente ocorre a proliferação das células imaturas (IL-7), depois a expressão dos genes dos receptores de Ag e então seleção dos linfócitos que expressam receptores úteis.
Estágios na maturação dos linfócitos:****MATERIAL****
Quais receptores serão expressos?
 Os linfócitos são ativados através da ligação do antígeno aos repectores: Os linfócitos B -> anticorpos se ligam à membrana com a ajuda do complexo receptor da celula B (BCR); Os linfócitos T -> ligacao do antígeno aos receptores do complexo receptor de célula T.
Maturação e seleção das células B:
-> A célula tronco na medula óssea após o reconhecimento de um Ag, por ação da IL-7 (proteína), ativa a célula tronco B a proliferar na mitose. OBS: a IL-7 ativa a célula para ela se dividir.
-> A célula pró-B formada não esta completa, ela começa a se diferenciar para expressar na célula pré-B a cadeia leve. 
-> Na célula pré-B, as cadeias já estão sendo formadas pela regulação da expressão dos genes VDJ, principalmente da cadeia pesada do anticorpo.
-> A célula imatura (há formação das cadeias leves e inicio da formação da cadeia pesada do anticorpo, originando IgM, que são expressas nas superfícies das células) deixa a medula óssea, e migra para um órgão linfoide secundário, onde sofre a maturação completa.
Maturação e seleção das células T:
-> Ocorre no TIMO, na região cortical e na medular)
-> Celula tronco “imatura” sofre rearranjo gênico.
-> Célula – pró T: os timocitos são imaturos (TCD4 e TCD8) duplo negativo para genes do TCR (não expressam TCR) -> linhagem germinativa
-> Os timócitos continuam sendo duplo negativos, mas ocorre a formação da cadeia beta do receptor TCR - formando pré T
-> Cadeia duplo-positiva imatura; alem da cadeia beta, ocorre a expressao da cadeia alfa do TCR (região medular). 
A cadeia alfa do TCR é a celula madura. 
Seleçao positiva: os linfócitos TCD4 ou TCD8 reconhece o antígeno com baixa afinidade;Seleção negativa: os linfócitos TCD4 ou TCD8 reconhece o antígeno com alta afinidade e morre por apoptose. O antígeno se liga muito rápido ao receptor, porem ele não reconhece esse receptor, logo, a celula morre por apoptose.
O TCR que permite o reconhecimento inicial para a posterior expressão de MHC I ou MHC II.
AULA 3
ATIVAÇÃO DE CELULAS “T” E “B” (PRODUÇÃO DE ANTICORPOS)
->Orgãos linfoides primários: medula óssea (B) e timo (T)
->Orgãos linfoides secundários: linfonodo, tonsilas, baço, tecido linfoide associado ao TGI e TR, placa peyer.
CD8 + citotóxicos / CD4+ auxiliares ou helper (ativam células B)
Ativação dos linfócitos T: 
A ativação das células T, ocorrem quando elas deixam o timo e migram para os órgãos linfoides secundários: os linfócitos TCD8+ ou citotóxicos por ação de estímulos vão destruir o antígeno rapidamente, não necessitando de um 2o sinal para a sua ativação.
O linfócito TCD4 reconhece um antígeno, e a IL-2 atua como um sinal co-estimulatório, estimulando o TCD4 ativado a proliferar e sofrer diferenciação. Resultando em 2 funçoes efetoras: 
1)Ativar a celula B a produzir anticorpos
2)Originando outros tipos de linfócitos
Sinais para a ativação de TCD4:
Sinal 1: ocorre quando o TCR (receptor de celula T) na superfície da célula TCD4 reconhece o antígeno via MHC II (esta localizado na superfície da APC).
Sinal 2: o sinal 2 depende de um co-estimulo ou molécula co-estimulatoria para reconhecer a melhor a resposta a ser gerada. Essas respostas podem ser: produção de Ac (B) ou produçao de linfócito T.
A molécula que participa do estimulo é a citocina IL-2.
A molécula co-estimulatória mais importante para o sinal 2 é a CD28, que é uma molécula de adesão que esta na superfície da celula T.
A ligação entre a APC e a celula T que é estabilizada por meio das moléculas de adesão, resulta na formação de uma estrutura de comunicação celular especializada entre essa APC e a celula TCD4, conhecida como sinapse imunológica. Isso esta acontecendo por meio do sinal 2. Ocorrerá a transdução de sinais, produzindo anticorpos ou o TCD4 se transforma em outros tipos de linfócitos “T helper” auxiliares.
Ativaçao de celula B – via uma resposta de células T:^
A ativação de uma APC (que pode ser uma celula dendritica, macrófago ou celula B) envolve uma cascata de sinais que resultam em respostas especificas. Sinal 1 a APC que apresenta em sua superfície do MHC II, reconhece um antígeno juntamente com o TCR expresso na superfície de uma TCD4. Nota-se que este sinal isolado não é eficiente para a ativação do TCD4. E o que acontece????
Um sinal 2 é gerado a partir da interação entre moléculas co-estimulatórias, sendo elas: proteína B7 expressa na superfície de uma APC e a molecula acessoria CD28 expressa no TCD4. Quando elas se ligam, esta ligação so ocorreu porque um antígeno foi inteiramente reconhecido pela celula dendritica (APC) e designado como não próprio. E o que acontece agora??? 
Duas vias principas: via 1 -> ativação da celula B para produção de anticorpos. Via 2 -> diferenciação do TCD4 em diferentes respostas de outros linfócitos, chamados de T-helper ou T-auxiliares, que podem ser classificados em Th1, Th2 e Th17. É importante salientar que o processo de ativação do TCD4 via CD28 e B7 é uma característica exclusiva da resposta inicial do reconhecimento do antígeno, conhecido como sinapse imunológica.
E o que ocorre com uma celula B é ativada?
Ela produz anticorpos diferentes que variam de acordo com a imunoglobina na superfície dessa celula. É importante salientar que a produção de anticorpos necessita de uma cooperação entre a celula T, que apresenta a molécula CD154 ou CD40L, que ao reconhecer a molécula CD40 na celula B, estimulam a produção de anticorpos ou alteração da cadeia de imunoglobulina, envolvendo também a produção de citocinas.
*****VER MATERIAL*****
Como os anticorpos destroem os antígenos após a ativação do TCD4?
Eles promovem a morte via fagocitose da partícula solida, em um processo que envolve enzimas contidas no interior do macrófago, que a celula responsável pela fagocitose após a sinalização do anticorpo.
Como atuam?
Existem 3 vias especificas responsáveis pela destruição via ativação de anticorpos: 
Via 1 -> ROS: produção de radicais livres reativos de oxigênio, neste caso, via fagocitose os macrófagos e neutrófilos promovem uma explosão respiratória, destruindo o antígeno.
Via 2 -> NOS: via enzima oxido nítrico sintase, que produz um gás tóxico para o antígeno, chamado oxido nítrico.
Via 3 -> produtos enzimáticos produzidos nos lisossomos que estimulam a degradação proteolítica via fagocitose, e formação de poros na membrana. Exemplo: enzima mielo peroxidase (MPO).
Essas vias ocorrem após a sinalização do antígeno.
Vias de lise (formação de poro na membrana plasmática):
-> Sistema complemento -> função: cascata enzimática de lise celular do antígeno via formação de poros na membrana plasmática.
1)Via clássica
2)Via alternativa
3)Via da lectina
Celulas NK (natural killers):
Atuam sobre a remoção de células atípicas e de células infectadas. Libera grânulos contendo enzimas líticas.
AEP:
O Controle do MHC entre as espécies ocorre por ação do:
Polimorfismo devido a presença de múltiplos alelos em um determinado locus genético dentro de uma espécie, não mudando ao longo do tempo, e podendo vir a diferir significativamente daqueles expressos por outro indivíduo da mesma espécie.
Para a formação de um complexo peptídeos-MHC, é necessáro que?
Um antígeno proteico seja degradado em peptídeos e seja exibido dentro da fenda da molécula MHC na membrana celular.
O complexo principal de histocompatibilidade (MHC) compreende genes que estão presentes na superfície das APCs e que reconhecem o ?self? (próprio) e o ??não-self? não próprio do organismo por duas formas, quais são elas?
MHC I ? via os linfócitos TCD8+ e MHC II ? via os linfócitos TCD4+;
Como ocorre o processamento e apresentação do antígeno ao linfócito T?
 No MHC I o antígeno protéico endógeno localizado dentro da célula é proteolicamente degradado em um complexo chamado proteossoma e no MHC II antígeno protéico é processado nas vesículas endossomais e degradado por lisossomos.
No complexo receptor de célula T, qual é a proteína que juntamente com a cadeia zeta inicia o processo de ativação e transdução de sinais nas células T?
CD3
As moléculas acessórias que atuam: I (ativação e maturação de linfócitos); II (retém linfócitos T de memória nos tecidos), III (produzem um segundo sinal na ativação de linfócitos) e IV (ativam os linfócitos B a produzirem anticorpos) são respectivamente?
I (CD45); II (CD44); III (CD28); IV (CD152)
Em quais locais (órgãos ou tecidos) ocorrem respectivamente a maturação dos linfócitos B e T, respectivamente:
Medula óssea e timócito
O que ocorre com as células B e T nos estágios finais do desenvolvimento de receptores BCR e TCR?
As células B deixam a medula óssea e migram para tecidos linfóides secundários para completarem seu desenvolvimento e além de expressar IgM, começam a expressar IgG. A célula T imatura duplo-positiva começa a expressar a cadeia alfa do TCR na superfície celular e então ocorre a proliferação de timócitos.
O que é tolerância imunológica?
Tolerância é um estado imunológico caracterizado por resposta efetora reduzida ou ausente, após um contato prévio com o antígeno.
Quais os principais eventos celulares ocorrem com a célula durante a tolerância imunológica?
Anergia e apoptose
O que é um imunógeno e um tolerógeno?
Imunógeno é uma determinada substância que induz a resposta imune e tolerógeno é uma determinada substância que induz tolerância
Sobre os mecanismos efetores da resposta imune adaptativa humoral, é correto afirmar que:
Ocorre o reconhecimento de antígenos por receptores BCR e produção de anticorpos que atuam contra patógenos extracelulares e toxinas.
Sobre os mecanismos efetores da resposta imune adaptativa celular, é correto afirmar que:
Ocorre o reconhecimento de antígenos por receptores TCR viaMHC e após este reconhecimento, as principais funções efetoras dos linfócitos T é atuar na rejeição de enxertos, resposta a tumores e com grande eficiencia na resposta contra patógenos intracelulares.