GENÉTICA DO CÂNCER

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GENÉTICA DO CÂNCER 
Profa. Dra. Bethânia Amaral 
MÓDULO 3 
O QUE É CÂNCER? 
Definição do INCA: 
“Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 
doenças que têm em comum o crescimento desordenado 
(maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, 
podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do 
corpo.” 
 A palavra câncer vem do grego karkínos, que 
quer dizer caranguejo, e foi utilizada pela primeira vez por 
Hipócrates, que viveu entre 460 e 377 a.C. 
NOMENCLATURA 
 A neoplasia é identificada pelo tecido ou célula que está proliferando : 
1) Sufixo -OMA é empregado na denominação de qualquer neoplasia, benigna 
ou maligna; 
 
2) A palavra CARCINOMA – tumor maligno que reproduz epitélio de 
revestimento. ADENOCARCINOMA – tumor de glândulas 
 
3) A palavra SARCOMA – neoplasia maligna mesenquimal 
 Osso, músculo ou tecido conjuntivo 
 
4) A palavra BLASTOMA – sinônimo de neoplasia; quando usado como sufixo 
indica que o tumor reproduz estruturas com características embrionárias 
 
5) Neoplasias Hematopoéticas e Linfóides 
  Leucemias e linfomas 
Órgãos linfoides -- Linfoma 
 
GENÉTICA DO CÂNCER 
"Câncer é, essencialmente, uma doença genética. 
Embora o câncer seja complexo e fatores não genéticos e ambientais 
desempenham claramente um papel em muitas etapas do processo 
neoplásico, o tremendo progresso na compreensão da tumorigênese, 
em grande parte, é devido à descoberta dos genes que, quando 
mutados, levam ao câncer. “ 
Bert Vogelstein et al. (1988) 
NEJM 1988; 319:525-532. 
 Doença genética das células somáticas 
 Dependente do acúmulo de alterações 
 no DNA (mutações). 
 
 Perda do equilíbrio: 
Proliferação Celular X Apoptose. 
 
Petrelli e Toledo, 2001 
 Vírus (HPV, Epstein-Barr) 
 Radiações (UV, Raio X, etc) 
 Substâncias químicas 
 Herança Familiar 
O CÂNCER SURGE DE MUTAÇÕES GÊNICAS 
PRINCIPAIS CLASSES DE GENES - ONCOGÊNESE 
 Proto-oncogênese (ONCOGENES): 
 ↝ Controle positivo da proliferação de diferenciação 
 celular. 
 ↝ Atuação dominante. 
 Genes Supressores Tumorais (GST): 
 ↝ Regulação negativa da proliferação de diferenciação 
 celular. 
 ↝ Comportamento recessivo. 
 Genes de Reparo do DNA (MUTATOR GENES): 
 ↝ Garantir a integridade da informação genética, 
 controlam as taxas de mutações. 
 ↝ Estão relacionados com a instabilidade cromossômica. 
 ↝ Comportamento recessivo. 
PROTO-ONCOGENES  ONCOGENES 
 
 PROTO-ONCOGENES são versões normais de genes envolvidos na regulação 
dos processos de crescimento celular – ONCOGENE (versão mutada/ativada). 
 
FUNÇÕES DOS PROTO-ONCOGENES: 
- Promovem a divisão celular 
- Previnem a morte celular (apoptose) 
MUTAÇÕES QUE TRANSFORMAM UM PROTO-ONCOGENE EM UM ONCOGENE: 
 * Tornam o gene constitutivamente ativo 
 * Mutações que o tornam ativo sobre condições nas quais o gene 
 tipo-selvagem (normal) não o é. 
 * Normalmente são mutações de ganho de função e dominantes 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
 
FUNÇÕES DOS GENES SUPRESSORES DE TUMOR: 
- Bloqueiam a divisão celular 
- Induzem a morte celular (apoptose) 
- Mutações: 
 * Reduzem a atividade do produto gênico 
 * Normalmente são mutações perda de função e recessivas 
 * Algumas mutações conferem vantagem seletiva de crescimento celular 
quando apenas um alelo de um supressor de tumor está inativado 
(haploinsuficiência) 
 
 Ex: 
- Mutações missense em resíduos de aminoácidos que são essenciais para sua atividade 
- Translocações que resultam numa proteína truncada 
- Deleções ou inserções que alteram a sequência dos aminoácidos provocando perda da 
função normal da proteína 
- Silenciamento epigenético que inativam estes genes 
 
 
GENES DE ESTABILIDADE E REPARO DO DNA (MUTATOR GENES) 
FUNÇÕES DOS MUTATOR GENES: 
- Diminuem a frequência de mutações aleatórias no DNA 
- Responsáveis por reparar erros durante a replicação normal do DNA ou mesmo 
erros induzidos por exposição à agentes mutagênicos. 
- Reparam erros em grandes processos como a recombinação e segregação 
cromossômica. 
- Os produtos destes genes mantêm alterações genéticas à uma taxa mínima 
- Mutações: 
 * Reduzem a atividade do produto gênico ou inativam 
 * Provocam mutações nos outros genes (proto-oncogenes e supressores 
de tumor) em alta taxa 
 
 
 
 
Mutações 
em 
Oncogene Genes 
Supressores 
de Tumores e 
genes da 
apoptose 
Genes da 
Mobilidade 
Celular 
Acúmulo de 
mutações 
 Produzem 
 
CÉLULA NORMAL 
TRANSFORMAÇÃ
O MALÍGNA 
CÉLULA PRÉ 
CANCEROSA 
SELEÇÃO DE 
CLONES 
ATÍPICOS 
ONCÓCITO - 
CÉLULA 
TRANSFORMADA 
PROLIFERAÇÃO 
LOCAL 
CARCINOMA IN 
SITU 
INVASIBILIDADE CÂNCER 
A CASCATA DA CARCINOGÊNESE 
 VERSUS 
A QUEBRA DE VARIAS REPRESAS 
 
 Os defeitos herdados no reparo do DNA levam a 
alta freqüência de mutações somáticas. 
 
 Quando estas mutações afetam vias que regulam a 
proliferação celular  pode surgir um tumor 
DNA 
mutator 
gene 
 Mutações: 
 
capacidade proliferativa 
 
resposta à apoptose 
 
taxa de mutação 
 
QUANTAS MUTAÇÕES SÃO NECESSÁRIAS PARA O CÂNCER? 
Neoplasia Localização 
Oncogenes RET 
MET 
Tireóide 
Cel. Renal 
10q11.2 
7q31 
GST 
 
RB1 
CDKN2 
Retinoblastoma 
Melanoma 
13q14.3 
9p21 
GRDNA 
 
TP53 
BRCA1 
BCRA2 
XPB 
Sarcomas, Mama 
Mama 
 
X. pigmentoso 
17p13.1 
17q21 
13q12 
2q21 
EUPLOIDIAS  A alteração é multiplo exato do número haplóide (n). 
 
 Ex: 69,XXX (triplóide para n=23) ; 92,XXYY (tetraplóide) 
TRUJILLO et al. (1971) 
ANEUPLOIDIAS  aumento ou diminuição de um ou mais pares de 
cromossomos, mas não de todos. 
 
 Ex: Trissomias (+21/+13/+18) (+8/+22/+11), tetrassomias, 
monossomias (-X) (-5/-7) 
TRISSOMIA MONOSSOMIA DISSOMIA TRI MONO 
 Translocações, inversões, deleções e duplicações, isocromossomos, cromossomos 
em anel etc (SCHNITTGER et al, 2002). 
GENES ATINGIDOS 
(a) Fatores transcricionais 
(b) Componentes reguladores de complexos transcricionais 
GENES-ALVO 
(a) (b) 
Diferenciação 
Proliferação 
Apoptose 
 
 
Mais comum 
 
Dificil diagnóstico 
  citogenética 
 
Múltiplas alterações 
cromossômicas 
 
Alterações freqüentes 
 deleções, adições e 
marcadores. 
 
 
Menos frequente 
 
Alterações específicas 
 
Alterações freqüentes 
 translocações 
 recíprocas 
 Tumores 
Sólidos 
 Neoplasias 
Hematopoiéticas e 
Linfomas 
Alterações Cromossômicas 
Doença Alteração 
 
Genes 
 
Grupo FAB 
 
Leucemia mielóide 
crônica (LMC) 
 
t(9;22)(q34;q11) 
 
ABL;BCR 
 
M1 e M2 
 
Leucemia mielóide 
aguda (LMA) 
 
t(8;21)(q22;q22) 
 
ETO;AML1 
 
M2 
 
Leucemia linfoblástica 
aguda (LLA) 
 
t(4;11)(q21;q23) 
 
AF4;MLL 
 
L1,L2 
 
Leucemia linfoblástica 
crônica (LLC) 
 
t(11;14)(q13;q32) 
 
BCL1;IGH 
 
- 
 
Leucemia 
promielocítica (LMA) 
 
 
t(15;17)(q22;q11-21) 
 
PML;RARA 
 
M3 
 
Linfoma de Burkitt 
 
t(8;14)(q24;q32) 
 
MYC;IGH 
 
- 
 
Translocação t(8;21)(q22;q22) 
der(8) 
der(21) 
• 1º rearranjo especificamente identificado no câncer 
humano (LMA); 
• ≈ 12% casos LMA  90% LMA-M2 
• Genes envolvidos: AML1 (21) e ETO (8); 
• AML1  CBFα (CBFα/CBFβ): liga-se as regiões 
moduladoras da transcrição dos genes-alvo do AML1 no 
DNA (genes essenciais às etapas da diferenciação ascéls 
hematopoéticas); 
• ETO  fator de transcrição c/ domínio de ligação ao 
DNA do tipo “zinc finger” (pulmão, cérebro e gônadas) 
(DOWNING, 2003). 
t(8;21) 
AML1 ETO 
Crm(16) 
CBFβ 
Inibição da capacidade do AML1 
selvagem dirigir a maturação e 
desenvolvimento normais das céls 
hematopoéticas 
• Boa resp. a quimioterapia 
• ↑ SLD com relativa chance de cura 
LMC  t(9;22) 
BCR/ABL  tirosina quinase 
 
 
 
Fosforilação descontrolada 
 
 
 
Proliferação celular 
Inversão inv(16)/t(16;16)(p13;q22) 
13 
13 
12.1 
11.2 
 
11.2 
12 
 
 
der(16) 
 
• Associada LMA-M4Eo (leucemia mielomonocítica c/ 
eosinofilia); 
• Genes envolvidos: CBFβ e MYH11; 
• CBFβ  CBFβ (CBFα/CBFβ) 
• MYH11  cadeia pesada da miosina de musculatura 
lisa (DOWNING, 2003). 
inv(16) 
CBFβ MYH11 
Crm(21) 
AML1 
Bloqueio da regulação dos genes 
essenciais às etapas da 
diferenciação das céls 
hematopoéticas 
• Bom prognóstico 
• Boa resp. a quimioterapia 
 t(15;17)(q22;q12)  PML-RARα 
 Gene da leucemia promielocítica / Gene do receptor alfa do ácido retinóico 
 Alteração exclusiva das LMA-M3 e M3v (leucemia promielocítica aguda), encontrada 
em ≈95% destes casos 
(Mistry et al., 2003) 
Coagulopatia 
semelhante a CID 
FATAL!!! 
+ ATRA 
++++ ATRA 
RxR 
RARα 
N-COR/SMRT 
HDAC 
Co-repress. 
DNA 
RxR 
RARα 
Co-ativad. 
HAT 
RARα 
RxR 
ou 
PML- 
RARα 
PML 
N-COR/SMRT 
HDAC 
Co-repress. 
RxR 
ou 
PML- 
RARα RARα 
PML 
Co-ativad. 
HAT 
 1º exemplo de terapia alvo-molecular no tratamento das leucemias 
 Importância da confirmação genética para o direcionamento terapêutico 
 Condição fisiopatológica complexa 
 Estado hipercoagulativo  ativação inapropriada da cascata de coagulação 
 Eventos de trombose vascular e hemorragias simultâneas 
 Principais órgãos afetados: pulmões e SNC 
Wang and Chen, 2008 
 Síndrome de Down  risco de leucemia; 
 Síndrome de Klinefelter  câncer de mama 
 Síndrome de Turner  câncer de ovário 
 Ataxia-telangiectasia  leucemia, tumores cerebrais 
e câncer de estômago. 
 Sindrome de Li Fraumeni  risco de câncer em geral 
(mama, leucemias, osteosarcomas, tumores cerebrais) 
 p53 (17q13) 
 Síndrome de Bloom  leucemias, linfomas e 
carcinomas (instabilidade cromossômica)  mutação 
no gene BLM (15q26.1) 
 Tumor maligno da retina  na infâcia 
 
 1 em 20.000 nascimentos 
 
 O gene RB1  13q14 
 
 Proteína p110 RB1  110 KD c/ 928 aa 
 
 40%  hereditária 
 A criança herda um alelo 
mutante no lócus do 
retinoblastoma (RB1)  
linhagem germinativa. 
 
 Mutação somática em uma 
única célula da retina leva 
a perda de função do alelo 
normal  desenvolvimento 
do tumor. 
60%  esporádica 
 Ambos os alelos RB1 em 
uma única célula da 
retina foram inativados 
por mutações somáticas. 
Retinoblastoma 
 
 Alta incidência de outros 
tumores (osteossarcoma, 
fibrossarcoma e 
melanoma). 
 
 3% dos casos têm deleção 
citogeneticamente visível. 
 
 A maioria surge por 
mutações de ponto ou 
pequenas deleções. 
47,XX,+1,dup(5)(q11.2;q35),+i(6p),del(13)(q12;q14),add(14)(q32),dic(15;22)(p11.1;q13),-16,+mar 
Soares-Ventura et al. (2006) 
Soares-Ventura e cols., 2006 
Sonda 6(p): 
 i(6p); 
> +mar. 
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS 
TUMORES BENIGNOS 
 Alterações não estão restritas as 
malignidades 
 
Alguns tumores benignos (adenomas de 
glândula salivar, leiomioma uterino, pólipos, 
etc) mostraram alterações cromossômicas. 
 
Alterações t(12;14). 
Deleção 7q22 
Técnicas Citogenéticas Usadas na 
Identificação das Alterações 
Cromossômicas em Diferentes Tipos 
de Câncer 
 
Bandeamento G 
 
Hibridização in situ Fluorescente 
(FISH) 
 
Variantes da FISH  M-FISH, MCB 
Bandeamento G – Hiperdiplóide: 52,XX,+4,+6,+9,+19,+21,+22 
3º caso reportado desta alteração e 1º descrito em paciente pediátrico 
Soares et al (2006) 
Sonda para o 
rearranjo 
AML1/ETO, 
específica para a 
t(8;21), 
confimando a 
variante complexa 
LMC  Ph 
Ph - Ph + 
M-FISH de linhagem celular de carcinoma hepático 
M-FISH de linhagem celular de câncer de mama humano 
SMD/LMA. 
A)bandeamento G mostrando cariótipo parcial com r(7); 
B) MCB 7 mostra o r (7) 
OBRIGADA !! 
Dúvidas