Genética - Aspectos particulares da genética humana

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Genetica
aspectos particulares da genética humana 
oncogenética 
Aspect gerais do câncer 
✴ Definição: doença genética e/ou epigenética caracterizada por 
um crescimento descontrolado de células 
✴ Todo câncer é um somatório de fragilidades genéticas que 
carregamos e fatores ambientais (hábitos de vida) 
✴ Em tese, qualquer célula do organismo pode perder o controle 
do ciclo celular e se tornar um câncer 
✴ Tipos: carcinoma, sarcoma, linfoma e leucemia 
• Carcinoma: o mais comum ➛ câncer de tecido epitelial, 
podendo ser pele ou mucosa 
• Sarcoma: tecidos mesenquimais (de preenchimento) ➛ 
tecido conjuntivo 
• Linfoma: acometem vasos linfáticos, linfonodos ou linhagem 
linfática 
• Leucemia: afetam as células da medula óssea ➛ “câncer 
líquido” 
✴ Classificação clínica: CID-O ➛ códigos para identificar o tipo 
de câncer, usado para “conversas clínicas”, a fim de o 
paciente não passar por um estresse por uma suspeita que 
pode não se concretizar 
✴ ESTADIAMENTO TNM 
• antes de fazer o diagnóstico do câncer, é preciso fazer o 
estadiamento do paciente ➛ definir em que estágio está o 
câncer 
• isso é feito para que se possa definir as condutas 
terapêuticas a serem utilizadas 
• T: tamanho do tumor 
• N: quantidade de nódulos linfáticos próximos ao tumor que 
estão acometidos 
• M: presença ou não de metástase à distância 
• Estágio I: tumor pequeno, sem comprometimento de 
linfonodos 
• Estágio II: tumor um pouco maior, sem comprometimento 
• Estágio III: tumor maior, com comprometimento 
• Estágio IV: estágio terminal ➛ grande tumor, com 
comprometimento e metástase à distância 
 
 
Mutaçõ 
✴ No caso dos cânceres, a maioria é mutação gênica e, em 
algumas situações (as leucemias, em particular), mutações 
cromossômicas 
✴ Todo câncer é genético, mas poucos são hereditários 
✴ Todo câncer acontece por um acúmulo de mutações ➛ 
assume o fenótipo maligno e ocorre a expansão clonal 
✴ Um agente só é considerado mutagênico se eleva a taxa de 
mutação a acima da espontânea (10-5 a 10-6 evento/locus/
geração) 
✴ Hotspots: sítios que sofrem mais mutações do que outros 
✴ MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA 
1. INVERSÕES ➛ 2 quebras + giro de 180º 
• Paracêntrica: quando acontece paralela ao centrômero 
• Pericêntrica: quando inclui o centrômero 
2. DELEÇÃO ➛ perda de um pedaço cromossômico 
• Terminal: porção terminal do cromossomo 
• Intersticial: parte interna do cromossomo 
3. TRANSLOCAÇÃO ➛ comuns nas leucemias 
• Recíproca: fragmentos de cromossomos diferentes se 
partem e trocam de posição um com o outro 
• Robertisoniana: um cromossomo se liga a outro 
cromossomo 
4. DUPLICAÇÃO ➛ expansão de cópias (expressão maior) 
✴ MUTAÇÃO MOLECULAR 
1. FRAMESHIFT ➛ mudança no quadro de leitura do RNA, 
produzindo uma proteína diferente 
2. DELEÇÃO ➛ deleção de um único nucleotídeo e, daquele 
ponto adiante, os aminoácidos são alterados e, 
consequentemente, a proteína codificada (pode perder função 
ou diminuir a expressão) 
3. INSERÇÃO ➛ entrada de um aminoácido 
4. MISSENSE ➛ alteração de um códon que muda um único 
aminoácido, impactando no funcionamento da proteína a ser 
codificada (a anemia falciforme é em razão de uma mutação 
missense) 
5. NONSENSE ➛ alteração de um códon, gerando um stop 
códon, parando abruptamente a proteína no ponto em que a 
mutação aconteceu, ficando mais curta 
6. REPETIÇÃO ➛ expansão de trincas, gerando a inserção do 
mesmo aminoácido várias vezes 
Célula cancera 
✴ Ausência de cooperação 
✴ Cooperação ➛ as células comunicam entre si, sinalizando se é 
necessário dividir ou não 
✴ DNA danificado ➛ escape do mecanismo de controle do ciclo 
celular 
✴ Acúmulo de mutações genéticas ao longo das gerações 
✴ Tumor 
• Benigno 
• Maligno ➛ Metástase ➛ Câncer 
✴ Polimorfismo ➛ geralmente célula maior, desproporção 
núcleo/citoplasma e forma irregular 
✴ Núcleos bem corados ➛ dois ou mais 
✴ Citoplasma basófilo ➛ aumento de ribossomos 
✴ Deficiência em estruturas juncionais ➛ desmossomos 
principalmente 
✴ Mecanismo de apoptose inativado 
✴ Tumores benignos: alta diferenciação celular ➛ semelhantes 
a células do tecido que lhes deu origem 
• as células permanecem localizadas, prejudicando apenas o 
órgão em que se originou o tumor e os tecidos adjacentes, 
que podem ser comprimidos 
• geralmente são curados facilmente pela cirurgia 
• pequeno, bem demarcado, crescimento lento, não invadem 
tecido adjacente, não sofrem metástase 
✴ Tumores malignos: baixa diferenciação celular ➛ diferentes 
do tecido de origem 
• grande, pouco demarcado, de crescimento rápido com 
hemorragia e necrose, invadem tecidos adjacentes, sofrem 
metástase 
• forma pontas ➛ “estrelado” 
✴ HIPERPLASIA: aumento do número de células de um tecido ou 
órgão 
✴ HIPERTROFIA: aumento do tamanho e do volume da célula, mas 
sem aumento de quantidade 
✴ NEOPLASIA: proliferação descontrolada que leva a uma massa 
ou tumor 
Genética do câncer 
✴ Fatores de indução: 
• agentes biológicos (HPV) 
• agentes químicos (hidrocarbonetos policíclicos) 
• agentes físicos (radiação) 
✴ Células preferidas são aquelas com alta atividade mitótica, alta 
probabilidade de ocorrer um erro na duplicação ou reparação 
do DNA e com alta exposição aos agentes cancerígenos ➛ 
Ex.: células epiteliais 
Gen important para a formação do tumor 
✴ GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
• Retardam a divisão celular, reparam erros no DNA e 
indicam quando as células devem morrer (apoptose) 
• Recessivos e herdáveis (predisposição para o câncer) 
• Se inativados, as células podem se dividir de forma 
descontrolada, o que pode causar o câncer 
• Exemplos: gene RB (retinoblastoma), p53 (responsável pelo 
reparo em G1 do DNA; 50% dos tumores malignos), BRCA1 
(câncer de mama e de ovário) e BRCA2 (câncer de ovário) 
✴ ONCOGENES 
• Resultam da mutação de proto-oncogenes 
• Proto-oncogenes codificam fatores de crescimento e 
permitem a proliferação celular durante a embriogênese e 
em casos de doenças ou acidentes 
• Mutações somáticas (não-herdáveis) de ganho de função 
nos proto-oncogenes resultam na ativação dos oncogenes 
• Oncogenes codificam proteínas que levam à perda de 
controle sobre o ciclo mitótico 
• Mecanismo de ação: fatores de crescimento, receptores 
defeituosos hiperativos e inibição da apoptose 
• Exemplos: gene RAS