AULA 2 FARMACOTERAPIA E INTERAÇÕES

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FARMACOTERAPIA
AULA 2
FARMACOTERAPIA E INTERAÇÕES
Profa Fernanda M. P. G. Ernandes
Curso: Farmácia
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1. Farmacocinética Clínica
Relaciona os efeitos farmacológicos de um fármaco a uma concentração alcançável do fármaco no sangue ou no plasma, traçando assim uma relação quantitativa entre a dose e o efeito, como uma estrutura para interpretar as dosagens das concentrações de fármacos nos líquidos orgânicos.
POSOLOGIA = MELHORA A EFICACIA TERAPEUTICA
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1. Farmacocinética Clínica
AJUSTE DA DOSE EM FUNÇÃO DE CADA PACIENTE
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
DEPURAÇÃO
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
TEMPO DE MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO
BIODISPONIBILIDADE
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Farmacocinética Clínica: noções básicas 
Uma questão que durante muito tempo foi tida como certa e que hoje sabemos não ser uma regra geral - é o caso da administração de uma mesma droga pelas vias oral e intramuscular.
 Durante muito tempo se tinha como certo que administrado um medicamento pela via intramuscular, o seu efeito seria necessariamente mais rápido e intenso e por essa razão era a via de escolha, quando da necessidade de um efeito rápido.
 
Entretanto, isto não era verdade para algumas drogas, como o CLORDIAZEPÓXIDO por exemplo, cujo lento processo de absorção pela via intramuscular produz uma área sobre a curva de concentração plasmática versus tempo bem menor, e um pico de concentração máxima mais tardio e menos intenso do que aquele comparado com dose equivalente administrada pela via oral.
ORA COMO EXPLICAR TAL FATO À LUZ DOS CONHECIMENTOS DE HOJE? 
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Fatores físico-químicos
Lipossolubilidade – facilidade para atravessar a membrana celular por difusão passiva
Hidrossolubilidade – suficiente para dissolver no líquidos no local de absorção e para ser eliminado do organismo
Ionização – importante na fase farmacodinâmica mas dificulta a passagem pelas membranas.
pH fisiológico - interfere na ionização do fármaco 
 em meio ácido: os fármacos básicos ficam na forma ionizada, polar, mais hidrossolúvel e com dificuldade para passa a MC
 em meio alcalino: ao contrário.
Ligação à proteínas plasmáticas e teciduais 
albumina para fármacos ácidos
1-glicoproteína no caso de fármacos básicos 
Relação entre fração livre/fração
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Figura 1 - Curvas obtidas após a administração por via intramuscular e via oral de doses equivalentes de clordiazepóxido. No eixo das abscissas está plotado o tempo em horas após a administração da dose e no eixo das ordenadas as respectivas concentrações plasmáticas obtidas em micrograma/ml após análise das amostras de sangue por cromatografia à líquido de alta resolução. 
O clordiazepóxido quando administrado no interstício muscular de pH próximo a neutralidade, apresenta-se sob a forma de um sal que tende a formar cristais neste pH, dificultando assim sua absorção. 
Nesta condição a via intramuscular funciona na realidade como uma via de depósito, de absorção lenta, de efeito prolongado. 
 O mesmo não ocorre pela via oral, cuja absorção em nível da primeira porção do intestino, dá-se de modo rápido, permitindo a obtenção de picos plasmáticos de concentração da droga rapidamente e, consequentemente, de efeito mais imediato  
IM: ABSORÇÃO
VO: ABSORÇÃO
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 podemos concluir que a biodisponibilidade do clordiazepóxido é maior quando administrado pela via oral do que pela via intramuscular. 
além disso, o pico de concentração máxima atingido por ambas as vias demonstra que o efeito se dá mais rápida e intensamente pela via oral  
BIODISPONIBILIDADE DA DROGA 
APÓS UMA DETERMINADA DOSE
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A Tabela - Fármacos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450(9). 
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FARMACOCINETICA 
CLÍNICA
PARAMETROS FARMACOCINÉTICOS:
 
DEPURAÇÃO, 
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO, 
TEMPO DE MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO
 BIODISPONIBILIDADE 
AJUSTE DA DOSE PARA CADA PACIENTE
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Em geral, PARAMETROS FARMACOCINÉTICOS podem ser utilizados para: 
Predizer os níveis do fármaco no plasma, tecidos e urina
Calcular o melhor regime de dosagem para cada paciente individualmente
Estimar uma possível acúmulo do fármaco e/ou metabólitos
Correlacionar concentrações do fármaco com atividade farmacológica ou tóxica
Avaliar diferenças na velocidade e extensão da biodisponibilidade entre formulações (bioequivalência)
Descrever como alterações fisiológicas ou patológicas afetam os processos farmacocinéticos de absorção, distribuição e eliminação do fármaco
Esclarecer interações entre fármacos
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1. DEPURAÇÃO = “Clearance” (Cl)
A depuração de um fármaco do organismo pode ser compreendida como sua taxa de eliminação por todas as vias, reguladas pela concentração do fármaco em um líquido biológico:
Por exemplo a depuração da creatinina é definida como a taxa de eliminação da creatinina na urina em relação à sua concentração no plasma. 
(ml/min ou L/h).
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DEPURAÇÃO “Clearance”= (Cl) 
 É o conceito mais importante ao se planejar um esquema racional para a administração prolongada de fármacos
Regime terapêutico desejado
 manter concentrações estáveis de fármacos associadas a uma eficácia terapêutica e a uma toxicidade mínina
Taxa de eliminação do fármaco = taxa de administração do fármaco
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DEPURAÇÃO “Clearance”= (Cl) 
Figura - Distribuição e eliminação dos fármacos após administração intravenosa. Imediatamente após a administração intravenosa de um fármaco, a sua concentração plasmática declina rapidamente, à medida que o fármaco presente no compartimento vascular distribui-se para outros compartimentos do corpo. Esse rápido declínio é seguido de um declínio mais lento à medida que o fármaco é metabolizado e excretado do corpo. 
 A velocidade de declínio da concentração plasmática de um fármaco durante a fase de eliminação é mais lenta que aquela durante a fase de distribuição
durante a fase de eliminação, o reservatório de fármaco nos tecidos pode difundir-se nova-mente para o sangue, a fim de substituir o fármaco que foi eliminado 
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2. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (Vd)
 É O SEGUNDO PARAMETRO ÚTIL AO CONSIDERAR OS PROCESSOS DE DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS.
Em farmacocinética clínica, o Vd é um importante parâmetro, empregado para DETERMINAÇÃO DE DOSES E INTERVALOS DE DOSES DOS MEDICAMENTOS. 
 O processo de distribuição de um fármaco pode ser quantificado através do volume de distribuição
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2. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (Vd)
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 Tabela. Volumes de distribuição de três benzodiazepínicos 
após dose única (DU) IV. 
Considerando-se um homem padrão de 70 kg
Ao relacionarmos o volume de distribuição aparente de um fármaco com o volume real de distribuição do organismo, teremos uma previsão da distribuição deste fármaco. 
Volumes de distribuição altos como o do diazepam que é 140 litros, indicam que este fármaco possui grandes concentrações teciduais (por acúmulo em tecido adiposo) em comparação com a concentração plasmática. 
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Ligação às Proteínas Plasmáticas 
2. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (Vd)
disponibilidade de um fármaco na forma livre ou não-ligada para difusão ou transporte no órgão-alvo
o transporte dos fármacos em compartimentos não-vasculares, como o tecido adiposo e o músculo
e
Como um fármaco altamente ligado às proteínas tende a permanecer no sangue circulante, este fármaco freqüentemente 
apresenta um volume de distribuição relativamente baixo
Vd
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FIGURA A - LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS E SEQÜESTRO DO FÁRMACO.
Um fármaco ligado à albumina ou a outras proteínas plasmáticas é incapaz de difundir-se do espaço vascular para os tecidos circundantes. Os fármacos que não se ligam às proteínas plasmáticas sofrem visivelmente uma rápida difusão (mostrada aqui na forma do Fármaco A nos tecidos). Isso resulta em alto nível de ligação ao local de ação farmacológica (habitualmente receptores)
e numa alta taxa de eliminação (representada pelo fluxo através de um órgão de depuração). 
ACETAMINOFENO, O ACICLOVIR, A NICOTINA E A RANITIDINA. 
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FIGURA B. LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS E SEQÜESTRO DO FÁRMACO.
Para os fármacos que exibem altos níveis de ligação às proteínas plasmáticas (mostrados aqui na forma do Fármaco B), é necessária uma concentração plasmática total mais elevada do fármaco para assegurar uma concentração adequada do fármaco livre (não-ligado) na circulação. Caso contrário, apenas uma pequena fração do fármaco poderá sofrer difusão no espaço extravascular, e apenas uma pequena porcentagem dos receptores estará ocupada. 
AMIODARONA, A FLUOXETINA, O NAPROXENO E A VARFARINA. 
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3. Tempo de Meia-vida (t1/2) 
Ao diminuir a concentração do fármaco ativo no sangue, o metabolismo e a excreção de fármacos reduzem o tempo durante o qual um fármaco é capaz de atuar sobre um órgão-alvo
Ameia-vida de eliminação de um fármaco é definida 
como o tempo durante o qual a concentração do fármaco no 
plasma diminui para a metade de seu valor original. 
permite ao médico calcular a freqüência de doses necessária para manter a concentração plasmática do fármaco dentro da faixa terapêutica
 a meia-vida ( t1/2) de eliminação depende apenas do volume de distribuição e da depuração do fármaco:
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É um importante parâmetro farmacocinético para:
tomar decisões sobre a duração do efeito farmacológico e do regime posológico adequado. 
b) Fornece o tempo necessário para se conseguir alcançar a concentração plasmática média no equilíbrio (Css), após doses repetidas em intervalos que representam a meia-vida; por reposição da parte do fármaco que esta sendo eliminado. 
 Os efeitos de um fármaco com meia-vida longa podem durar vários dias. Por exemplo, a meia-vida da cloroquina é de mais de 1 semana, e a da amiodarona, de quase 1 mês.
3. Tempo de Meia-vida biológica (t1/2) 
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Figura: Tempo para o estado de equilíbrio (alcance da Css) 
Diz-se que a concentração do estado de equilíbrio (Css ) é alcançada após 4-6 intervalos de meia-vida; o paciente alcançará 50% de equilíbrio dinâmico após uma meia vida do fármaco, 75% de equilíbrio dinâmico após duas meias-vidas, 87,5% após três meias vidas e 94% após quatro meias-vidas 
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LISTA DE MEIA-VIDA DE ANTIBIÓTICOS
		Aciclovir
		3,3hs (VO), 2,5hs (VI), em adultos
19,4hs, em anúricos
		Amicacina
		m.v. de eliminação: 2 a 4 hs (adultos normais), 100hs (insuf. Renal), 1 a 2hs (fibrose cística), 2,5 a 4hs (crianças), 5 a 8hs (recém-nascidos)
		Amoxacilina
		1h (pacientes normais), 8 a 16hs (anúricos)
		Ampicilina
		1 a 1,5hs (normais), 8 a 12 hs (anúricos), 1,7 a 4hs (recém-nascidos)
		Anfotericina B
		m.v. bifásica, com inicial curta de 24 hs (adultos), 5,54 a 40,3hs (crianças) e 18,8 a 62,5hs (recém-nascidos), seguida de fase de eliminação mais lenta, com m.v. de cerca de 15 dias
		Axetil cefuroxima
		m.v. de eliminação: 3hs
		Cefalexima
		0,9 a 1,2hs (função renal normal)
5 a 30 hs (função renal prejudicada)
		Cefalotina
		30 a 55min (função renal normal)
3 a 18hs (função renal prejudicada)
		Cefotaxima
		1h (função renal normal)
3hs (função renal prejudicada)
		Cefoxitina
		40 a 60 min (função renal normal)
2 a 20hs (função renal alterada)
		Cefepime
		Cerca de 2hs
		Ceftadizima
		2hs (função renal normal), 13hs (função renal alterada); no recém-nascido, pode ser 3 a 4 vezes mais longa que no adulto
		Ceftriaxona
		Por I.M., 5,8 a 8,7hs (função renal normal), 11,4 a 15,7hs (função renal prejudicada); por I.V., 4,3 a 4,6hs (função renal normal)
		Cefuroxima
		1,3hs (função renal normal), 17hs (função renal prejudicada)
		Cetoconazol
		1,4 a 3,3hs durante as primeiras 10hs; daí em diante, 8hs
		Ciprofloxacino
		m.v. de eliminação: 4hs (função renal normal) e 6 a 8hs (insuf. Renal)
		Claritromicina
		m.v. de eliminação: 44hs
		Clindamicina
		?
		Cloranfenicol
		1,5 a 3,5hs (adultos, funções renal e hepática normais), 3 a 4hs (adultos, insuf. renal), 24hs (lactentes, 1 a 2 dias de idade), 10hs (10 a 16 dias de idade)
		Doxiciclina
		12 a 22hs
		Eritromicina
		1,4 a 2hs (pacientes normais) e 4,8 a 6hs (anúricos)
		Espiramicina
		m.v de eliminação: 5 a 8hs
		Fluconazol
		m.v. mo soro: 30hs, numa faixa de 25 a 50hs, ou 98 a 125hs (insuf. renal); no líquor é mais longa com doses altas
		Gentamicina
		m.v. de eliminação 2 a 4hs (adultos normais), 100hs (insuficiência renal), 1 a 2hs (fibrose cística), 2,5 a 4hs (crianças) e 5 a 8hs (recém-nascidos)
		Imipenem/ciclastatina
		m.v. de eliminação em adultos de 1h (para os dois, função renal normal), 2,9 a 4hs para o imipenem e 13,3 a 17,1hs para a ciclastatina (insuf. renal); em recém nascidos, 1,7 a 2,4hs para o imipenem e 3,8 a 7,6hs para a ciclastatina
		Isoniazida
		0,5 a 1,6hs (acetiladores rápidos), 2 a 5hs (acetiladores lentos), até 6,7hs (doença hepática e crônica), 2,3 a 4,9hs (crianças de 1,5 a 15 meses, podendo ser maior nos recém-nascidos)
		Itraconazol
		m.v. terminal de um dia
		Neomicina
		?
		Nistatina
		?
		Norfloxacino
		3 a 4hs (função renal normal), 6 a 1 9hs (insuf. renal)
		Ofloxacina
		m.v. de elinação de 5 a 7hs (função renal normal), 15 a 60hs (insuf. renal)
		Oxacilina
		30min (função renal normal), 30 a 60 min (função renal prejudicada)
		Perfloxacino
		m.v. bifásica, uma curta de 9min, e outra longa, de 11,5hs
		Rifampicina
		m.v. de eliminação inicial de 3 a 6hs e, com administração repetida, 2 a 3hs
		Sulfadiazina
		?
		Sulfametoxazol/trimetoprima
		10 a 12hs (sulfametoxazol) e 9 a 11hs (trimetoprima)
		Sulfassalazina
		?
		Teicoplamina
		30 a 160hs (média de 60hs), porém mais prolongada nos pacientes com insuficiência renal
		Tetraciclina
		8hs (normais) ou 57 a 108hs (anúricos)
		Vancomicina
		4 a 11hs (adultos normais), 6 a 10 dias (adultos com insuficiência renal) e 2 a4hs (crianças)
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4. BIODISPONIBILIDADE
Consiste na velocidade e na extensão de absorção de um fármaco a partir de uma forma de administração.
A fração de biodisponibilidade é a fração da dose administrada que chega inalterada à circulação sistêmica, sendo considerada para via intravenosa a 100% e para outras vias de administração menor que 100%
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Em termos quantitativos, a biodisponibilidade é definida da seguinte maneira:
4. BIODISPONIBILIDADE
0 a 1,0
Os fármacos de administração intravenosa são injetados diretamente na circulação sistêmica; para esses fármacos, a quantidade administrada equivale à quantidade que alcança a circulação sistêmica, e a sua biodisponibilidade é, por definição, igual a 1,0
 Absorção gastrintestinal incompleta e o metabolismo hepático de 1ª primeira passagem tipicamente fazem com que a biodisponibilidade de um fármaco de administração oral seja menor que 1,0 
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Biodisponibilidade  
BODISPONIBILDADE
De fundamental importância quando comparamos a via oral com outras vias
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Biodisponibilidade  
via oral 
Efeito de primeira passagem, ou seja, da obrigatoriedade anatômica da passagem do medicamento absorvido através da mucosa intestinal pelo fígado, antes de alcançar a circulação sistêmica. 
Conseqüentemente, da possibilidade de sofrer intensa metabolização, que leva freqüentemente à inativação do fármaco, muito antes de chegar a circulação geral e posteriormente ao seu sítio de ação. 
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Tabela – Possíveis interferentes da farmacocinética
Características do Paciente
Idade
Sexo
Peso corporal total
Tabagismo
Consumo de alcool
Obesidade
Outros medicamentos
em uso
Estados Patológicos
Disfunção hepática (cirrose, hepatite)
Insuficiência cardíaca
Infecção
Queimaduras severas
Febre anemias
INTERFERENTES DA FARMACOCINÉTICA
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INTERFERENTES DA FARMACOCINÉTICA
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1. ESTADO PATOLÓGICO DO PACIENTE: pacientes que sofram de algum tipo de desordem orgânica -- como diabetes, hiper ou hipotireoidismo, alcoólatras e desordens gastrintestinais – podem responder  a determinados medicamentos de maneira diversa dos pacientes que não se encontrem em um quadro patológico.         
 2. ALTERAÇÕES DA FUNÇÃO RENAL: na ocorrência de um quadro patológico (ou mesmo com o avanço da idade) que leve a uma diminuição da velocidade da filtração glomerular, pode ocorrer  um aumento da concentração sérica de um medicamento, aumentando as chances da ocorrência de uma interação indesejável. Em pacientes com albuminúria (eliminação de albumina pela urina), por exemplo, pode ocorrer a diminuição da albumina sérica a um nível que leve então a um aumento da concentração de medicamentos na circulação.         
  3. ALTERAÇÕES DA FUNÇÃO HEPÁTICA: algumas patologias podem levar a  uma diminuição da atividade normal do fígado, resultando assim numa metabolização insuficiente de um determinado fármaco ou fármacos, ocorrendo assim um aumento de suas concentrações séricas, levando a um aumento das chances de ocorrência de uma interação indesejada.
         
  4. ALTERAÇÕES DO NÍVEL SÉRICO DE PROTEÍNAS: a diminuição da concentração de albumina plasmática (hipoalbuminemia) aumenta a gravidade de interação de drogas cuja eliminação envolve a conjugação protéica, pois a albumina é a principal proteína que irá carrear os fármacos até seus respectivos locais de ação, estando eles inativos quando ligados a ela.                
INTERFERENTES DA FARMACOCINÉTICA
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 5. ALTERAÇÕES DO pH URINÁRIO: pode afetar, pela ionização, a excreção de drogas que se constituem ácidos ou bases fracas. Essas alterações inclusive podem ocorrer graças a ingestão de fármacos que tornem esse pH mais ácido ou alcalino, favorecendo assim  a eliminação de fármacos, respectivamente, alcalinos ou ácidos.
  
  6. ALTERAÇÕES DEVIDO A INGESTÃO DE ALIMENTOS: a quantidade ou os tipos de alimentos ingeridos pode afetar a absorção gastrintestinal de muitos medicamentos, entre outros modos de interagir com estes, pois, como os próprios medicamentos, os alimentos também são substâncias químicas, interagindo com o medicamento da mesma forma que em uma interação medicamento/medicamento.     
  7. ALTERAÇÕES DEVIDO A CONSTITUIÇÃO GENÉTICA: as características genéticas são individuais de cada pessoa, podendo então ocorrer alterações dos mecanismos de absorção, transporte, biotransformação, excreção e nos mecanismos de ligação nos locais de ação, variando de gravidade de indivíduo para indivíduo, aumentando ou não a incidência de efeitos colaterais e a possibilidade de interações.
 8. ALTERAÇÕES DEVIDO A IDADE: os pacientes mais idosos possuem um sistema já desgastado pelo passar do tempo, enquanto os recém-nascidos ainda não tem a seu amadurecido e pronto para resistir a certas situações. Desta forma, eles estão mais sujeitos a reações de interação por alguns dos mecanismos já expostos, como alteração da função renal, da hepática, etc.    
INTERFERENTES DA FARMACOCINÉTICA
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Os fármacos podem ser (1) filtrados no glomérulo renal, (2) secretados no túbulo proximal, (3) reabsorvidos a partir da luz tubular e transportados de volta ao sangue, e (4) excretados na urina. 
O equilíbrio relativo das taxas de filtração, secreção e reabsorção é que determina a cinética de eliminação dos fármacos pelos rins.
O aumento do fluxo sangüíneo, o aumento da taxa de filtração glomerular e a diminuição da ligação às proteínas plasmáticas causam uma excreção mais rápida do fármaco, visto que todas essas alterações resultam em aumento da filtração do fármaco no glomérulo. Alguns fármacos, como a penicilina, são secretados ativamente no túbulo proximal. 
Para os fármacos que dependem do rim para a sua eliminação, a presença de comprometimento da função renal pode resultar em concentrações plasmáticas mais altas do fármaco, de modo que é preciso modificar a dose e a freqüência de administração desses fármacos.
Fig. Filtração, secreção e reabsorção dos fármacos no rim. 
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