antivirais continuação

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Raphael Simões Vieira – Medicina Veterinária 3º período
Antivirais – continuação
A maior parte do ciclo de replicação viral acontece dentro da célula; o medicamento viral também vai atuar sobre a célula; os medicamentos antivirais são tóxicos para as células; não existe nenhum medicamento antiviral que não tenha reação adversa; não há antiviral aprovado para uso veterinário; alguns medicamentos são usados para animais mas ainda são tratamentos experimentais; o medicamento antiviral pode atuar em vários pontos da replicação viral; 
Principal classe de medicamento antiviral: análogos de nucleosídeos; nucleotídeo = subunidade do material genético, seja DNA seja RNA; há três componentes no nucleotídeo: açúcar, base nitrogenada (adenina, uracila, timina, guanina) e um grupo fosfato; nucleosídeo = somente açúcar e base nitrogenada, sem grupo fosfato; a maior classe de antivirais tem estrutura semelhante a um nucleosídeo; esses medicamentos são conhecidos como terminadores de cadeia, quando são adicionados em uma cadeia que está sendo montada, ele não permite que outros nucleotídeos se ligue; a enzima polimerase sempre usa uma fita molde para construir uma fita complementar; ela sempre add um nucleotídeo, liga o novo nucleotídeo no último que foi inserido; para que a DNA ou a RNA polimerase atue, é importante haver um OH disponível na extremidade 3’ do ultimo nucleotídeo inserido, para que consiga fazer a ligação com o próximo nucleotídeo; o medicamento, que se assemelha ao nucleosídeo, não possui OH disponível no carbono 3’ do açúcar, isso faz com que, na hora que eles são inseridos na nova cadeia que está sendo sintetizada, na hora de add um próximo nucleotídeo, não tem como; assim, o material genético do vírus que está sendo sintetizado, para de ser produzido; os análogos de nucleosídeos atuam diretamente sobre a construção do material genético do vírus que está se replicando na célula hospedeira; 
AZT (zidovudina): é um análogo de nucleosídeo; o AZT entra na célula e fica ali disponível como se fosse um nucleosídeo; ele é fosfatado por proteínas da própria célula, isso possibilita que ele seja colocado na nova cadeia de ácido nucleico que está sendo construído; a DNA ou RNA polimerase, está construindo uma cadeia, chega um momento que add o AZT, depois tenta colocar outro nucleotídeo, mas não consegue, essa fita fica incompleta, que não tem função alguma; o nucleosídeo está naturalmente dentro das células, ele é trifosfatado e passa a ser chamado de nucleotídeo; a diferença entre nucleosídeo e nucleotídeo são apenas os 3 fosfatos; atualmente existem cepas de HIV que não respondem ao tratamento com AZT, pois a transcriptase reversa consegue distinguir um análogo de nucleosídeo e um nucleosídeo de verdade; nesse caso, tem que se alterar o medicamento; as pesquisas com antivirais tiveram grande avanço com a descoberta do HIV, pois a maioria dos medicamentos são destinados para o tratamento de HIV; quando o análogo de nucleosídeo para de funcionar em uma determinada pessoa, troca-se o medicamento, geralmente usa-se inibidores de proteases; 
Na veterinária, há tratamentos experimentais; FIV = vírus da imunodeficiência felina, é bem próximo do HIV; são utilizados medicamentos que são usados especificamente contra o HIV, em felinos com FIV; o FIV causa uma infecção persistente no organismo do gato; uma vez infectada com FIV, não há cura, a doença progride da mesma forma que a AIDS humana; há um período silencioso da doença, há um período de sintomas inespecíficos da doença, depois há os sintomas da doença especificamente; PMEA e PMPA, que são análogos de nucleosídeos, são usados em gatos por serem menos tóxicos, mas mesmo assim ainda são muito tóxicos; um dos efeitos colaterais é quadros de anemia grave; os tipos de FIV que têm circulante, a maioria não responde ao tratamento, o vírus continua replicando normalmente; 
Ribavirina: outro análogo de nucleosídeo, é liberado para o vírus da hepatite C, quadros graves de sarampo; a ribavirina só tem efeito se utilizado em associação com interferon-alfa; tem sido utilizada atualmente em quadros de cinomose em estágio avançado; no tratamento da cinomose ministra-se ribavirina associada com vitamina A, não se sabe como a vitamina A ajuda a eliminar o vírus; esse tratamento demonstrou cerca de 80% de eficácia em animais em fase nervosa; 
Utilizar antiviral indiscriminadamente, pode haver um problema, como causar mutações nos vírus, criando cepas muito mais resistentes; 
Vírus da raiva e herpesvírus bovino tipo I
Vírus da raiva: família rhabdoviridae, gênero lyssavirus; o genoma é um RNA ss (-); ss = simples fita; negativo: o RNA tem uma posição inversa do RNA mensageiro; nesse vírus, o RNA negativo é convertido em RNA positivo para poder ser traduzido; esse vírus codifica apenas 5 proteínas, só tem 5 genes; é um vírus envelopado, a simetria do capsídeo é uma simetria helicoidal: em forma de hélice, a proteína do capsídeo viral se liga diretamente ao genoma do vírus; o vírus tem formato de projétil, por conta do envelope que envolve o capsídeo viral; 
É um vírus RNA, a replicação do material genético irá ocorrer sempre no citoplasma (com uma exceção: influenza); a transcrição e a produção de proteínas também é no citoplasma; todo o ciclo de replicação ocorre no citoplasma celular;
Hospedeiros: há vários tipos de hospedeiro, sendo todos mamíferos; mamíferos silvestres, domésticos, e homem; no caso de mamíferos silvestres: primatas não humanos e canídeos; ciclo aéreo: ligado a morcegos; atualmente, a raiva transmitida por animais domésticos está controlada; o grande problema é o ciclo aéreo, morcegos transmitem para animais rurais, domésticos ou homem; mamíferos domésticos: ciclo rural (suínos, equinos, bovinos, caprinos), e ciclo urbano (cães e gatos);
Patogenia: como o vírus entra e se multiplica no organismo do hospedeiro? Transmissão: o vírus da raiva precisa ser inoculado, é inoculado através da pele, por mordidas, ou arranhuras seguidas de lambedura; período de incubação: muito variável, geralmente entre 14 dias a 12 semanas; há relatos em que um hospedeiro foi infectado e o vírus ficou incubado há mais de um ano; sítio primário de replicação do vírus: são células musculares, aquelas que ficam adjacentes ao local onde ocorreu a mordida; o vírus se replica de forma lenta; essa quantidade de partículas é suficiente para que ele vá para o sítio de replicação alvo; os vírus passam através das junções neuromusculares para células do sistema nervoso periférico; fluxo axoplasmático retrógrado = vai do dendrito em direção ao axônio, chega até o sistema nervoso central; atingem SNC, aqui consegue replicar de forma eficiente, produzindo uma grande quantidade de partícula viral, e o vírus é disseminado para outros órgãos do organismo também; no momento em que há o vírus em suas glândulas salivares, ele consegue transmitir para outro hospedeiro; 
Manifestações clinicas: raiva furiosa – mais frequente em caninos, alterações comportamentais, inquietação, agressividade, fotofobia, salivação, insônia; raiva paralítica: dificuldade de deglutição, paralisia do mandíbula; paralisia dos membros posteriores; o desfecho nessas duas situações geralmente é a morte do animal; 
Diagnostico: o animal sob suspeita de exposição; primeira fase: levantamento epidemiológico da região (região com historio de casos de raiva urbana ou rural?); isolamento e observação clinica (alterações de comportamento e motoras); segunda fase: diagnostico laboratorial; amostra de escolha: tecido nervoso, fragmento de medula ou encéfalo; não se trata animal com raiva, o animal é eutanasiado, porém precisa fechar diagnóstico; método mais utilizado geralmente é imunofluorescência direta; outra coisa: inoculação intracerebral em camundongos, que se estiver infectado, desenvolvem sinais neurológicos e morrem dentre 8 e 23 dias; atualmente tem-se substituído a utilização de cobaias por culturas de células; RT-PCR, é muito mais sensível, mas é muito caro, por isso praticamente não é utilizada; 
Vacinação:atualmente há vacinas tanto para aplicação em humanos quanto em animais; em humanos: a maioria, vacina com vírus inativado, o vírus não tem capacidade infecciosa, não leva a doença; vacinação animal, campanhas anuais; no caso de humanos, a vacina contra raiva é utilizada em pré-exposição em grupos de risco, como médicos veterinários; a vacina disponibilizada pelo ministério da saúde, é produzida em cérebro de camundongos, e é chamada de fuenzalida e palácios modificada; existem ainda vacinas produzidas em culturas de células; a resposta imunológica nessa vacina é por pouco tempo, tem que passar por avaliação sorológica; a avaliação sorológica tem que ser semestral ou anual; como o vírus da raiva tem período de incubação bem longo, a vacina pode ser utilizada na pós exposição; 
Herpesvírus bovino tipo I
Família herpesviridae, aproximadamente 130 espécies de herpesvirus; varicela-zoster: causa catapora; citomegalovírus (CMV) pode causar câncer; genoma dsDNA: dupla fita de DNA; capsídeo com simetria icosaédrica, as proteínas têm atração umas pelas outras; a maioria de espécies de vírus que é DNA, a replicação e transcrição ocorre no núcleo celular, existe uma exceção: vírus da varíola bovina; em qualquer situação, tradução de proteínas SEMPRE vai acontecer no citoplasma (PROVA), ribossomos só tem no citoplasma; todos os membros dessa família causam um tipo de infecção, é uma infecção persistente do tipo latente; isso quer dizer que têm um sitio primário de replicação, que são células de pele e mucosa (oral ou genital); quando o sistema imune do hospedeiro começa a atuar contra o vírus, ele detecta e migra para células nervosas, ficam em latência, onde não ocorre produção e partículas virais, o vírus não se multiplica; se houver uma queda no sistema imunológico, há a reativação do vírus, o vírus sai das células nervosas e volta para o sitio primário de replicação; cerca de 70% da população tem o vírus da herpes; no caso da catapora, o vírus insere genoma em algumas células nossa; os anticorpos produzidos para a catapora duram a vida toda; em pessoas imunocomprometidas, em HIV+ por exemplo, pode ocorrer quadro de varicela oster, onde o vírus da catapora se manifesta em um segundo momento, a catapora é disseminada pelo organismo, inclusive em órgãos internos; 
Manifestações clinicas: manifestação clinica respiratória, rinotraquíte infecciosa bovina, não é um quadro muito grave, a mortalidade é inferior a 5%; outro quadro, é quando o vírus infecta a mucosa genital, casos de vuvovaginite pustular (fêmeas), balanopostite pustular infecciosa (machos), a transmissão é sexual; há formação de vesículas, pústulas ou ulcerações; o grande problema da herpes bovina é o quadro de infecção em uma fêmea prenhe, isso leva a aborto em até 25% dos casos, gerando perdas econômicas; 
Diagnostico: amostra de escolha é o tecido da região lesionada, ou amostra de sangue; imunofluorescência ou ELISA; ELISA detecta IgG, não detecta se é naquele momento que a fêmea está tendo a manifestação clinica; 
Vacinas atenuadas, vacinas inativadas;