farmaco aula 10

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Raphael Simões Vieira – Medicina Veterinária 4º período
Em alguns tecidos, um cardiomiócito isolado, por exemplo, utilizo uma manobra para fazer essa célula expressar mais receptores. Quando fazemos isso, esse tecido começa a ter uma parcela dos receptores com uma atividade constitutiva, não tem ninguém ligando nele, e ele está ativo = influência modulatória. Isso tem aplicação terapêutica. Além de encontrar o receptor constitutivo, descobriu-se que algumas drogas se ligavam a esses receptores, e desligavam o receptor. Tenho uma droga que se liga e inativa o receptor. Droga agonista inverso, ele se liga, e ao invés de ativar, desativa. Muitos dos antagonistas, quando são colocados em um sistema de receptores constitutivamente ativo, ele passa a ser um agonista inverso. O antagonista, por si só, só tem afinidade pelo receptor, não tem eficácia, ele não ativa nem desativa o receptor. A eficácia agora varia de menos zero, até mais zero. O antagonista competitivo reversível faz, no agonista e no agonista inverso o mesmo efeito, desloca as suas curvas para a direita. Há o agonista inverso parcial, mas ao invés de inativar totalmente, inativa só um pouco. 
Como um antagonista ativa ou desativa um receptor? Existe mais de uma maneira de entender a eficácia. Posso entender a eficácia como uma alteração morfológica. O que prevalece é a conformação que gasta menos energia. Posso entender a eficácia como alguém que se liga ao receptor alterando sua conformação e ativando-o. Uma droga A pode provocar uma alteração menor, causando efeito menor. Uma droga B pode provocar uma alteração maior, causando efeito maior. No modelo de dois estados, consideramos que os receptores estão em equilíbrio, em suas formas ativas e inativas. Geralmente há muito mais em repouso do que ativo. O agonista inverso se liga mais no repouso do que no ativo, ao fazer isso, o sistema entende que perdeu um em repouso, logo, para ficar em equilíbrio, o sistema desativa um que estava ativo. Isso é a teoria dos dois estados. O antagonista seria uma droga que tem a mesma afinidade pelo receptor ativado e em repouso, não alterando nada, não há desequilíbrio. Quando o agonista (tem mais afinidade pelos ativos) se liga ao em receptor ativo, há ativação de um que estava em repouso, logo o efeito aumenta. Segundo a teoria dos dois estados, a eficácia é uma afinidade relativa pelas populações de receptores em repouso (inativos) e ativos. De maneira que, o agonista tem maior afinidade pelos receptores no estado ativo, o agonista inverso tem maior afinidade pelos receptores inativos, e os antagonistas têm afinidade pelos dois. O agonista inverso só faz sentido em um tecido que tenha receptor ativado. O agonista inverso antagoniza o efeito do agonista: pela ligação (competição) e por estar fazendo o efeito inverso.
Discutimos uma curva dose efeito gradual, aumenta a concentração, aumenta o efeito. Há a curva de efeito quantal, que é um efeito do tipo tudo ou nada. Convulsão: ou aparece, ou não aparece, não há meia convulsão, pode ser mais fraca ou mais forte. A curva dose efeito quantal, avalia a quantidade de indivíduos de uma amostra que respondem a ela. 
Tenho três gaiolas com 10 ratos cada. Na gaiola 1 dou 1mg/kg, na 2 dou 10mg/kg, na gaiola 3 dou 100mg/kg. Usa-se um eletrodo para dar convulsão, a droga que eu dei vai tentar proteger os animais de convulsionar. Na gaiola 1, todos convulsionaram. Na dois, 2,5 responderam. Na três, 5 responderam. Faço uma quatro, onde mais 2,5 respondem. Todos responderam. Faço um gráfico com freqüência acumulada. Quantal: é uma curva dose efeito obtida para uma droga que produz o efeito do tipo tudo ou nada. Há desvantagem, como a grande quantidade de animais. Essa curva me permite avaliar a toxicidade de uma substancia. A maior toxicidade é a morte, dá pra construir a dose de letalidade. Índice terapêutico: analisa a relação (divisão) entre a dose letal e a dose terapêutica. It = DL50/DE50; índice terapêutico = dose letal 50% dividido pela dose de eficácia 50%. Assim, sabe-se quantas vezes a DL50 é maior que a DE50; se o resultado der 1, as constantes são iguais; o IT me dá uma relação indireta, pois não são todos organismos que são iguais, trabalha na base do 50%. Calcula-se um índice mais preciso = margem de segurança. Pode ser que com um dose menor que a letal, é letal para certo individuo que é mais sensível à droga. 
Margem de segurança: a dose necessária para matar 1% da população (DL1) dividido pela dose para curar 99%. Se for igual a 1, a dose usada para curar 99 mata 1. Isso é muito. Então a margem de segurança boa é acima de 2, quanto maior melhor. 
Digoxina é uma droga que aumenta a força de contração do coração. Ela tem IT = 2, se dobrar a dose já mata. Já a penicilina, desconsiderando animais que têm alergia (anafilaxia), tem IT = 100, para matar alguém tem que usar uma dose 100X maior.
Taquifilaxia e dessensibilização: é a diminuição da resposta do organismo à ação da droga, o organismo responde menos. Quando falo esses termos, estou falando de um fenômeno que acontece rápido, em minutos ou segundos. Por exemplo: angiotensina II, se eu injetar em um animal, a pressão arterial sobe, se eu continuar injetando, vai voltando à pressão normal, o organismo ficou taquifilático. O termo tolerância diz a mesma coisa, mas acontece após semanas ou meses, há uma diminuição da resposta do organismo à droga. Resistência também é um termo que diminui a resposta, mas utilizamos para células tumorais ou microrganismos. É a diminuição da resposta do organismo à droga.
Em um experimento, utilizo uma célula, coloco uma droga que aumenta sua concentração. Quando deixo essa célula em uma solução saturada com a droga, após um tempo estimulo a célula, ela está dessensibilizada, ela contrai menos com as mesmas concentrações da droga. 
Alguns tecidos, quando se estimula demais, eles escondem receptores = infrarregulação dos receptores = down regulation. Depleção de mediadores: a anfetamina dá taquicardia, faz a pressão arterial subir. A anfetamina faz a noradrenalina vazar para a fenda sináptica, estimulando mais, contraindo mais as células, causando vasoconstrição e taquicardia. Quando administro anfetamina continuamente, vai ter taquifilaxia, pois a anfetamina está tirando noradrenalina e não ta dando tempo do organismo repor, então a pressão arterial vai voltando ao normal. Alterações no metabolismo: uma mesma dose deixa de produzir efeito, pois as enzimas estão trabalhando mais, estão degradando a droga mais rapidamente. Etanol, benzopireno, etc. Adaptação fisiológica: um diurético aumenta a diurese. Se o organismo começa a depletar sódio e água, suas concentrações caem. O diurético pode diminuir sua eficácia, pois o organismo se adapta. No caso de bactérias e de células tumorais, é comum encontrar aumento de expressão de carreadores, que fazem extrusão da droga: suponha um antibiótico que precisa chegar ao DNA da bactéria para fazer efeito, mas a bactéria apresenta um carreador que joga a droga pra fora, a droga não consegue acessar o DNA.
Algumas drogas promovem efeito e não dependem de receptor. Exemplos: antiácidos, como bicarbonato, que aumenta o pH estomacal, para alívio de reações gástricas, não há receptor, neutraliza o ácido. O manitol é uma molécula muito carregada, tem dificuldade de atravessar as barreiras, é muito hidrossolúvel. O manitol, quando passa pelo rim, sofre filtração, mas não volta pra circulação pois não consegue passar a membrana, leva água junto, aumenta a diurese. Enema: às vezes é utilizado manitol, pois ele provoca diarreia. 
Tipos de ligações envolvidas na interação droga-receptor: ligação covalente, iônica, de hidrogênio, força de van der Waals. 
Receptores e seus sistemas efetores 
Iremos ver o que a droga faz, como ela ativa o receptor, cascatas, etc. Há os receptores ionotrópicos, como o receptor nicotínico para acetilcolina. Os receptores nicotínicos* são canais iônicos, que deixam entrar sódio, causa uma despolarização, potencial de ação, chegando aos túbulos T, saídade cálcio do retículo, contração. Canal iônico operado por um ligante = receptores ionotrópicos.
Receptor metabotrópico: é um receptor que se acopla à proteína G (se ligam em GDP e GTP, por isso chamam proteína G). Esses receptores têm uma característica: têm 7 alças transmembrânicas, traspassam a membrana 7 vezes. Geralmente a terceira alça se acopla à proteína G, que é heterotrimérica: três subunidades, alfa, beta e gama. A subunidade alfa se liga ao GTP ou GDP, depende se está ativa ou não, ativa GTP, inativa, GDP. Existem proteínas G que são monoméricas (RAS = proteína G monomérica). As heterotriméricas se acoplam aos receptores metabotrópicos. Nucleotídeos de guanina = GDP e GTP. Enquanto os receptores ionotrópicos medeiam efeitos que aparecem na escala de ms, os receptores metabotrópicos medeiam efeitos na escala de s (pois tem que abrir receptor, ativar proteína G, por conta disso, o efeito tem um pequeno atraso se comparado com os receptores ionotrópicos). A proteína G ativa ou inibe efetores, que podem ser canais iônicos ou enzimas. O efeito final aparece por conta das alterações de excitabilidade elétrica, ou por conta do produto que foi formado ou deixou de ser formado pela ação enzimática.