Farmacocinética e Farmacodinâmica

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Farmacodinâmica 
Foi visto que a farmacocinética é o movimento do fármaco no organismo; a farmacodinâmica é o mecanismo de ação, a forma como o fármaco interage com o receptor, como ele promove efeito, como ele promove também os efeitos colaterais, reações adversas, como ele interage no nosso organismo. Então, ao contrário da cinética que é o movimento (o fármaco está sempre se movimentando), a farmacodinâmica é mais estática, porque é quando o fármaco interage, é quando ele chega no local de ação, e quando ele chega no local de ação ele interage para exercer o seu efeito. 
Existe até uma frase de Paul Ehrlich que diz o seguinte: “Uma droga não irá funcionar, a não ser que esteja ligada”, isso ele disse há muitos anos e até hoje é válido, uma droga não pode fazer efeito se ela não estiver ligada à alguma coisa. Mesmo que ela não tenha o efeito ligado à alguma coisa, mas ela está liga, por exemplo: um antiácido (hidróxido de alumínio) – a droga vai se ligar no estômago com ácido e neutralizar o ácido; um laxante vai se ligar as fezes, se ele for um laxante osmótico, por exemplo, ele vai atrair água e aumentar o volume; se ele vou um laxante estimulante, ele vai se ligar aos neurônios do intestino (neurônios enterais) e vai promover aumento do peristaltismo. Então, independente de ser sistêmico ou localizado, ele sempre vai está ligado, ele vai se ligar à alguma coisa para produzir seu efeito. Nenhuma droga fica solta, para produzir seu efeito, ela tem que está ligada à alguma estrutura. 
DROGAS DE AÇÕES INESPECÍFICAS 
· A gente tem drogas de ações inespecíficas, assim, drogas que não agem especificamente numa célula, numa enzima, numa proteína, só que são a minoria, elas agem em algumas regiões inespecíficas, regiões mais amplas, como foi dito, o estômago como um todo, o intestino como um todo, não age em um enzima, em uma proteína; 
· Podem ser administradas em grandes doses, porque não existe um risco tão grande de toxicidade, embora o laxante, se você administrar por um dose muito levada, é uma diarreia violenta, mas o risco de morte é menor;
· Depende das características físico-químicas do fármaco, da capacidade dele de fazer uma ligação química, como foi falado: um antiácido, ele tem que se ligar à um ácido para produzir seu efeito; 
· Então a gente tem como exemplo: 
1) Diuréticos osmóticos: o Manitol é um diurético que age da seguinte maneira (ele é um açúcar, uma glicose), a medida que ele vai passando pelo rim, ele vai inchando, é um diurético osmótico, ele vai atraindo a água, ai ele vai passando e sai na urina. Então ele não se liga num local específico do rim, a medida que ele vai passando pelo rim, ele vai atraindo água, então a estrutura que ele se liga é a água;
2) Laxantes formadores de massa: eles entram no meio das fezes, se intercalam como as fibras e ai como elas são formadores osmoticamente carregados, eles atraem água, ai eles vão inchando as fezes, e como aumentam o volume, obviamente aumentam o peristaltismo. Por isso, que se manda comer bastantes fibras, cereais, porque essa é a função, elas incham e carregam a água, mas também se você não ingerir água não vai adiantar nada, depende da água; se você não inferir água e comer muita fibra, você corre o risco de ter impactação das fezes;
3) Antiácido: tem que ter a capacidade de se ligar ao hidrogênio e neutralizar; 
4) EDTA: é um quelante de cálcio, na verdade não é nem cálcio, é de cátions. Se o indivíduo se intoxica por um desses metais, eles usam o EDTA porque ele sai ligando no cátion (sai na corrente sanguínea se ligando ao cátion) e é eliminado na urina. 
Logo, são inespecíficos, eles agem em um local amplo e geralmente dependem de uma característica físico-química: o fármaco tem que ser osmótico, tem que ter afinidade por cátion, tem que ter afinidade por ácido. 
DROGAS DE AÇÕES ESPECÍFICAS 
· São drogas que para agir tem que se ligar em um local bem específico (um lugar certo do organismo), no entanto, nenhuma droga é totalmente específica, porque por exemplo, é muito difícil você ter um droga totalmente seletiva para um único receptor, porque por exemplo, a gente tem na nossa célula receptor pra dopamina, tem D1, D2, D3, D5; receptor pra serotonina SHT1, SHT2, SHT3; pra histamina H1, H2, H3, H4; pra acetilcolina M1, M2, M3, M4, M5; pra adrenalina alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2, beta-3. Então, é difícil você conseguir um fármaco que seja totalmente seletivo pra um único receptor, então por exemplo, a histamina mesmo (os anti-histamínicos) eles não conseguem serem detidos só pelos receptores da alergia, que são os receptores H1 periféricos, se eles atravessarem a barreira hematoencefélica, eles vão inibir o receptor H1 do SNC e vai dar sono, que é o caso do fernegan, hixizine, loramine, que dão sono porque inibem H1 central. Então, é difícil você ter um droga totalmente específica; 
· A especificidade entre a droga e o sítio de ligação é recíproca: classe individuais de drogas ligam-se apenas a determinados alvos, e alvos individuais reconhecem apenas determinadas classes de drogas. Por exemplo: imagine que a indústria farmacêutica está desenvolvendo o fármaco, um anti-histamínico, essa estrutura química, obviamente que eles vão ver quais são os anti-histamínicos que existem e vão que grupamento desse anti-histamínico se liga ao fármaco, então o anti-histamínico pra bloquear o receptor H1 que grupamento químico ele tem que ter pra conseguir bloquear esse receptor e não outro? Então é assim, o pessoal da química vai sintetizar um composto que tenha atividade anti-inflamatória, mas ai ele tem que ver que grupamento que obrigatoriamente tem que ter no fármaco que vai ser capaz de inibir a COX (enzima da inflamação). Então, tem que se pensar muito, não é fazer uma substância química e sair testando pra o que ela se ligar; hoje em dia já se faz o fármaco pensando na estrutura essencial básica que ela tem que ter pra se ligar a determinado receptor, então antimicrobianos, anti-inflamatórios, todos tem que ter uma estrutura que é fundamental para aquele fármaco se liga aquele receptor; 
OBS.: antineoplásicos são específicos ou inespecíficos? São específicos para se ligar as células humanas, mas tem essa questão da seletividade, porque eles vão se ligar, por exemplo, no DNA de células que estão se dividindo rapidamente, só que cabelo se divide rapidamente, pele se divide rapidamente então muitas vezes eles agem em células saldáveis, por isso que o paciente com antineoplásico perde cabelo, fica com a pele enfraquecida, tem muita náusea, porque esses medicamentos interferem em células que estão em divisão, não conseguem interferir só em células cancerígenas. Quem tem seletividade só pra células cancerígenas são os anticorpos monoclonais, mas eles chegam a custar 10 mil reais a ampola, mas eles são do ponto de vista farmacodinâmico, específicos. 
· As drogas específicas são eficazes porque se ligam a proteínas-alvo, que podem ser:
· Enzimas
· Transportadores 
· Canais Iônicos 
· Receptores
· Ácidos Nucléicos 
Receptor 
O receptor é uma proteína-alvo macromolecular com a qual uma droga agonista endógena interage, daí essa substância exógena (que é o fármaco) tem que ter semelhança com o endógeno para agonizar ou antagonizar (semelhança química), porque o receptor não é criado com o fármaco, o receptor sempre já existe por uma substância endógena, a gente vai pegar e criar um fármaco que tenha afinidade. Então, o exógeno interage para iniciar uma resposta celular, estando esse conectado a elementos da resposta celular, como enzimas, segundos mensageiros ou canais iônicos. Então, quando a gente estimula esse receptor ele vai abrir um canal, vai estimular uma enzima, vai estimular a proteína G, existe vários segundos mensageiros conectados. Então, por exemplo: 
 
Sugiro que dos 16min aos 17:09 vocês ouçam o áudio, pois ela vai explicando esses exemplos de receptores do quadro acima. Me perdi ao transcrever, pois ela vai acrescentando outras informações. Ficou sem nexo quando terminei e resolvi apagar e colocar o quadro pra vocêsacompanhar escutando o áudio. Acredito que ficará mais claro ;)
· A maioria dos fármacos se combinam com receptores;
· Esse receptor pode estar associado a uma proteína, enzima, canal iônico ou ácido nucléico;
· Geralmente são os mesmos receptores utilizados fisiologicamente por substâncias endógenas como hormônios, neurotransmissores e autocóides. Ele vai estar sempre imitando uma substancia endógena (um receptor da adrenalina, um receptor da histamina, um receptor do GABA);
· O fármaco precisa acoplar seu receptor para o qual apresenta especificidade (em função da sua estrutura molecular e espacial);
· Para se acoplar, ele tem que se adaptar a estrutura tridimensional do receptor, mas pra isso ele tem que ter os mesmos grupamentos que o agonista endógeno, porque ele vai se ligar pra formar complexos, induzir modificações conformacionais naquele receptor e induzir efeito.
FORÇAS DE LIGAÇÃO DAS DROGAS 
Então, essa ligação do fármaco com o receptor se dá através de ligações químicas (simples), por exemplo:
· Ligações covalentes: os pares de átomos compartilham elétrons. É o das ligações irreversíveis;
Ex.: os antineoplásicos que são usado pro câncer, muitos deles tem essa ligação covalente.
Para algumas situações, é bom a ligação covalente, mas pra outras é péssima, porque a ligação covalente é irreversível. Só pra se ter uma ideia, o único anti-inflamatório que faz ligação covalente é o AAS (ele acetila a COX), e nesse caso é bom, mas por exemplo, se você vai fazer uma cirurgia odontológica e a pessoa estiver usando AAS, você tem que ter cuidado já com o sangramento porque como a ligação é irreversível demora pra voltar a coagulação normal. Então, no caso do paciente antineoplásico, é bom porque mata a célula, mas mata as células saldáveis também, então a ligação covalente não é muito interessante, porque também é o seguinte, os fármacos que fazem ligação covalente não dá pra você usar o antagonista no caso de uma intoxicação, não tem como retirar ele do receptor, a ligação é covalente;
· Ligações iônicas: atração eletrostática entre íons de cargas opostas. É muito comum esse tipo de ligação iônica;
· Ligações de ponte de hidrogênio: interação de moléculas polares (quando a estrutura é polar e o fármaco é polar);
· Formas hidrofóbicas: importantes para a estabilidade da ligação droga-receptor. Comumente não é importante pra ligação fármaco-receptor, está mais pra manutenção (o tempo em que ele vai ficar ligado ali). As vezes um fármaco liga e desliga, outros ficam mais tempos ligados e isso faz com que o deixe o seu efeito mais longo;
· Forças de Van Der Waals: ligações mais fracas, que podem também acontecer pra alguns fármacos de ação muito rápida no nosso organismo. 
Então, são ligações químicas, nada muito importante, não tem nenhum segredo. Vai depender da característica do fármaco e da característica do receptor. 
RECEPTORES LIGADOS A CANAIS IÔNICOS 
Então, você tem o receptor, quando o fármaco interage esse receptor tem um canal iônico nele, aí ele abre ou fecha o canal. Os anestésicos locais agem assim: eles se ligam ao receptor e fecham o canal de sódio. 
· Os canais iônicos são proteínas transmembranas que permitem a passagem seletiva de íons específicos quando da abertura do canal.
· Esse canal iônico pode ser pro sódio, pro potássio, pro cloro, pro magnésio;
· O canal pode se encontrar em estados diferentes:
· Estado de repouso
· Estado ativado
· Estado de inativação
E o fármaco pode também tornar esse canal inativado, deixar ele em repouso, ativar se ele promover abertura. 
· Duas classes de canais:
1- Canais de íons regulados por voltagem – dependem das cargas positivas e negativas, dentro e fora daquela despolarização de membrana;
2- Canais regulados por receptor – são os mais comuns, porque por exemplo, o receptor nicotínico é um exemplo disso.
Você tem um receptor e no meio do receptor você tem o canal iônico. Quando duas moléculas de acetilcolina se ligam, abre o canal, entra o sódio e contrai o músculo. Então, por exemplo, bloqueadores neuromusculares tem que ser capazes de bloquear esse receptor, consequentemente fecha esse canal iônico, esse canal de sódio. 
· Muitos canais iônicos são ativados por receptores;
· Estes receptores possuem um sítio de reconhecimento que interage com um ligante endógeno;
· O receptor nicotínico foi o primeiro a ser caracterizado;
· Ele possui uma estrutura oligomérica, com um canal iônico no centro (o receptor ao redor e o canal iônico no meio);
· Quando duas moléculas de acetilcolina se ligam ao sítio de reconhecimento, ocorre mudança na configuração do canal levando a abertura e aumento da permeabilidade da entrada de sódio e saída de potássio (ocorre a contração muscular). 
RECEPTORES ASSOCIADOS A PROTEÍNA G 
Talvez seja o que mais vai ver receptores. Todo autônomo que ser visto (adrenérgico, colinérgico), com exceção dos receptores nicotínicos, são canais de proteína G. 
· É uma família imensa de receptores, na verdade é uma família imensa de diversos tipos de proteínas e vários fármacos se liga, vários receptores do nosso organismo estão acoplados a proteína G (tem fármacos que só exerce o efeito quando essa proteína G sofre ativação, ou inativação);
· São heterotrímeros, com três unidades: alfa, beta e gama;
· No estado de repouso o GDP está fortemente ligado a proteína G. Quando o receptor é ativado o GDP é substituído por GTP, estimulando a proteína G. Então, o ponto de partida pro estímulo da proteína G, quando o fármaco se liga, ocorre uma mudança conformacional e ai a proteína G perde esse GDP (guanosina difosfato) e recebe um GTP (guanosina trifosfato). Então, o ponto de partida é esse fosfato a mais, esse GTP. 
· A estimulação e inibição da proteína G vai interferir em vários componentes:
· Estimular a via da Adenilatociclase – é uma via que aumenta o AMP cíclico intracelular;
· Agir através do Diacilglicerol (DAG) e do Fosfatidil Inositol – aumenta cálcio intracelular;
Ex.: o fosfatidil inositol, quando você usa um descongestionante nasal, o descongestionante nasal se liga a um receptor adrenérgico (alfa 1), ele ativa a via do diacilglicerol, aumenta o fosfatidil inositol que promove o aumento de cálcio, cálcio faz contração, ai você contrai os vasos, diminui edema e por isso dá aquela sensação de descongestionamento.
· Agir através da Guanilato Ciclase – aumenta o íons de potássio. 
Ex.: a guanilato ciclase é o que ocorre quando se usa o Viagra, ele aumenta os níveis de guanilato ciclase, promove a entrada de potássio com relaxamento dos corpos cavernosos, por isso que existe a ereção (promove vasodilatação). 
Então, você um ligante estimulatório, esse ligante pode ser um fármaco ou uma substância endógena (neurotransmissor), ai se liga a proteína G. Quando ocorre essa ligação, essa proteína G perde o GDP (difosfato) e ganha o GTP (trifosfato). Esse trifosfato faz com que a extremidade alfa se separe do restante e vai estimular o segundo mensageiro, nesse caso é a adenilatociclase, que converte ATP em AMP cíclico. Esse AMP cíclico pode fazer tanta coisa, por exemplo: no tecido adiposo, aumenta a termogênese, transforma triglicerídeo em ácido graxo, o receptor beta 3 que tem no tecido adiposo pode ser estimulado por esses termogênicos à quebrar triglicerídeo em ácido graxo; pode no brônquio (pros asmáticos) promover broncodilatação; no coração gera aumento da força cardíaca (pra quem tem parada cardíaca); no SNC é estimulante (a cafeína é uma substancia que mais aumenta o AMP cíclico cerebral). 
Por exemplo: 
· No tecido adiposo: glicólise aumentada (conversão de triglicerídeo em ácido graxo);
· No fígado: reduz a síntese de glicogênio;
· Na periferia: aumenta a degradação desse glicogênio.
RECEPTORES ASSOCIADOS A ENZIMAS 
A gente não tem muitos exemplos de fármacos que interage com esse tipo de mecanismo. A tirosina-cinase é a principal enzima. 
· Essa tirosina-cinase está envolvida com crescimento, diferenciação e nas respostas à estímulos metabólicos;
· Os principais fatores que ela está envolvida: nos receptoresda insulina (GLUT4, principalmente), fatores de crescimento de epiderme e fator de crescimento derivado de plaquetas.
Ex.: o único fármaco que a gente tem como exemplo é a metformina, que é um fármaco usado pra diabetes que ela pode aumentar a esses receptores pra insulina.
Então, ela estimula o crescimento daquele tecido. Existem fatores de crescimento endógeno, poderia ser um fármaco (no exemplo vamos imaginar a metformina). Essa tirosina-cinase tem o seu domínio proteico duplicado, ai existe um domínio proteico intracelular que se liga a essa tirosina-cinase ativando-a. Essa tirosina-cinase começa a alterar o gene e aumentar a formação do fator que você precisa, no caso da metformina a resposta vais ser aumento da formação dos estímulos do receptor GLUT4 (receptor para a glicose). 
RECEPTORES LIGADOS AOS DNA
· Tem muitos fármacos: anabolizantes, corticoides, antineoplásicos;
· É o tipo de fármaco que tem ação mais lenta na farmacologia, porque interferir na transcrição gênica não é de uma hora pra outra, por exemplo: quando você usa um anti-inflamatório, ele inibe COX, 15min depois você tem a resposta (por exemplo uma dipirona inibe COX, inibe prostaglandina, já alivia a dor de cabeça); quando se usa corticoide que é através de DNA, demora no mínimo umas 4h pra iniciar um efeito, porque ele tem que interferir na transcrição gênica. 
· Esteroides sexuais (testosterona, estrogênio, progesterona), mineralcorticoides (aldosterona), corticoides, hormônios tireoidianos (T3, T4);
· O receptor ativado sofre alteração na sua conformação, resultando em significativo aumento da ligação a sequências específicas do DNA. Eles ligam na parte específica do DNA que vai aumentar a transcrição da proteína que você quer (pro crescimento muscular, pra reação anti-inflamatória);
· A ligação da droga inicia o processo de transcrição resultando em produção aumentada de proteínas específicas. Por exemplo, os corticoides aumentam uma proteína chamada lipocortina, que é a proteína que inibe a inflamação, só que por isso que o efeito não é imediato, demora 4h pra aumentar essa lipocortina no mínimo;
· Exige a síntese de proteínas, por isso o efeito é mais demorado.
 A sequencia em escala de tempo:
· Quando o mecanismo de ação do fármaco é com o receptor ligado a canal iônico, a hiperpolarização e despolarização leva milissegundos pra acontecer;
· Quando é por receptores acoplados a proteína G, leva segundos para exercer o seu efeito;
· Quando é receptor ligado a tirosina-cinase, leva minutos porque tem aumentar a fosforilação, formar dímeros, alterar a transcrição;
· Quando é receptor ligado ao gene, vai demorar horas. 
INTERAÇÃO MOLÉCULA-RECEPTOR
Vai depender de algumas características:
· Afinidade – é a capacidade de ligação que a droga tem. Depende muito da droga ter os mesmos grupamentos que a substancia endógena tem (afinidade química);
· Atividade intrínseca – gera a resposta molecular após o acoplamento, é a eficácia;
· Especificidade química – o receptor aceita estruturas muito similares às substancias endógenas;
· Reversibilidade – ocorre porque ocorrem forças de ligações fracas (iônicas).
AGONISTA 
Imita. É a substância endógena (hormônio, neurotransmissor), ou exógena (droga) que age num receptor provocando uma resposta.
Então, por exemplo, eu tenho a adrenalina, ai eu tenho um descongestionante, a fenilefrina que é um agonista da adrenalina no receptor alfa 1. Ele é capaz de estimular o receptor. A potência do agonista vai depender:
· Da afinidade que ele tem àquele receptor;
· Da atividade intrínseca que é a capacidade dele gerar uma resposta intracelular (é igual a eficácia). 
→ TOTAL
· Agonista total, integral ou puro é aquele que tem atividade intrínseca 1. Ele tem a eficácia máxima. 
Exemplos: 
· Noradrenalina sobre receptores alfa-adrenérgicos;
· Morfina sobre os receptores m-opióides (receptor da morfina);
· Histamina sobre receptor H1. 
→ PARCIAL
· Tem atividade intrínseca >0 e <1;
· Produz resposta relativamente ineficiente (se comprar com o antagonista total);
· Pode produzir efeitos sub-máximos, tem eficácia intermediária (vai variar de 0,1 a 0,9);
· A Nalbufina e a Nalorfina em receptores opióides são agonistas parciais, porque eles não tem atividade igual a morfina, mas eles tem atividade 0,7 , 0,8 (nem sempre você precisa ter um agonista com atividade máxima, porque você não tem as mesmas situações de dor intensa.
- Atividade intrínseca é capacidade de gerar uma resposta dentro da célula (abrir ou fechar um canal, ativar uma enzima). 
→ INVERSO 
· Aquele que tem afinidade, mas a atividade intrínseca dele é -1. Ele é igual, se liga ao receptor, mas ao invés dele promover a eficácia, ele promove efeito contrário;
· Não tem ainda fármacos, mas certas substâncias que ocupam receptores benzodiazepínicos, reduzindo a eficácia do GABA, causam ansiedade e convulsão. Drogas estimulantes, por exemplo, elas põem se ligar o GABA e ao invés de causar uma diminuição na ansiedade, eles podem causar efeito estimulante. 
Tem um estudo de um fármaco que pode ser usado pro Alzheimer pra melhorar a memória, só que o grande problema desse fármaco é justamente isso, porque ai ele vai promover ansiedade e convulsão nesse paciente, ai acaba que não é liberado. 
ANTAGONISTA
· Tem afinidade, mas não tem atividade intrínseca. A atividade intrínseca dele é 0;
· O efeito dele é se ligar ao receptor e impedir que o agonista de ligue;
· Funciona como uma fechadura (receptor) e a chave (molécula antagonista). A chave encaixa, mas a fechadura não consegue abrir a porta!
Para farmacologia isso é bom, porque tem substancias endógenas que em excesso causam problema (adrenalina, histamina, acetilcolina). 
→ COMPETITIVO
· Aquele que compete com o receptor (agonista endógeno);
Ex.: eu estou tomando uma histamina, o que vai acontecer? O mesmo receptor que o meu anti-histamínico vai se ligar é o da histamina. Ai eu tomei o anti-histamínico só que eu já liberei a histamina e a histamina se ligou aos receptores (causando prurido, coriza), o que o antagonista vai fazer? Vai lá e vai retirar o agonista do lugar e se ligar. Só que pra fazer isso ele tem que estar em maior quantidade do que a histamina, por isso que a dose tem que ser proporcional. Sendo que, por exemplo, você tem uma alergia e você toma antes (se você tem alergia leve a camarão e tomar o anti-histamínico antes) provavelmente não vai ter efeito nenhum, porque o anti-histamínico vai se ligar ao receptor e quando a histamina for liberada todos os receptores vão estar ocupados e ai a histamina não vai ter onde se ligar. 
· Anulam o efeito do agonista a menos que a concentração do mesmo seja aumentada.
Exemplos: 
· Naloxona (Narcan) sobre receptores mu-opióides – todo hospital tem que ter, é um antídoto por intoxicação por morfina;
· Flumazenil (Lanexat) no receptor benzodiazepínico – é um antídoto de quem se intoxica com diazepam, valim, rivotril;
· Atropina no receptor muscarínico – antídoto pra intoxicação por chumbinho (chumbinho aumenta demais a acetilcolina porque ele inibe a acetilcolina esterase, ai tem que ter a atropina pra antagonizar).
→ NÃO COMPETITIVO 
· Bloqueia em algum ponto (não é no mesmo ponto que o receptor) a corrente de eventos que leva à produção de uma resposta pelo agonista; 
Exemplo.: tem uns medicamentos pra hipertensão, como o Verapamil e Nifedipina que são bloqueadores do canal de cálcio, eles bloqueiam o canal num ponto independente da ação do cálcio. Então, mesmo que tiver cálcio, eles não vão ser ativados. Eles não competem com a substancia endógena. 
· O bloqueio não competitivo não é superável.
DESSENSIBILIZAÇÃO
· Taquifilaxia: o efeito da droga diminui repentinamente (poucos minutos);
- p/ drogas de abuso ou fármacos de ação central
Ocorre por:
· Alterações nos receptores (conformação)
· Perda de receptores (endocitose)
· Exaustão de mediadores (depleção das reservas)
· Tolerância: redução mais gradual da resposta (dias ou semanas);
- p/ fármacos em geral
· Refratariedade: perda da eficácia terapêutica;
· Resistencia a drogas: perdada eficácia de agentes antimicrobianos.