Integração Metabólica

Prévia do material em texto

Integração Metabólica 
 
Integração do Metabolismo 
 Entendimento de uma via é 
diferente do entendimento 
do contexto metabólico 
total. 
 
Mecanismo complexo. 
Interação entre as vias. 
Regulação recíproca. 
Mecanismos de controle: 
•regulação alostérica e controle 
transcricional de enzimas. 
•Compartimentação de vias 
metabólicas. 
•especialização de órgãos. 
•controle hormonal sistêmico. 
ENZIMA 
mRNA 
Aminoácidos 
DNA 
Associação com 
proteína regulatória 
Regulação 
alostérica 
Modificação 
covalente 
Compartimentação 
CONTROLE METABÓLICO 
Controle da 
expressão gênica 
Anabolismo e Catabolismo coordenados com precisão 
 Compartimentação 
 - destino das moléculas 
depende da localização no 
citosol ou mitocôndria. 
CONTROLE METABÓLICO 
NADH 
NAD+ 
TRANSAMINAÇÃO 
CICLO DE KREBS 
FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA 
ATP 
HMG-CoA 
GLICÓLISE 
GLICONEOGÊNESE 
Glicose 
6-fosfato 
Oxaloacetato Alanina 
Lactato 
Colesterol 
Corpos 
Cetônicos 
Ácidos 
Graxos 
CO2 
PIRUVATO 
ACETIL-COA 
BIOSSÍNTESE 
β-OXIDAÇÃO 
Cérebro 
Transporta íons para 
manter o potencial de 
membrana; integra 
informações vindas do 
corpo e do ambiente; 
envia sinais para outros 
órgãos. 
Tecido Adiposo 
Sintetiza, armazena e 
mobiliza triacilgliceróis 
 Músculo esquelético 
Realiza trabalho mecânico 
Intestino delgado 
Absorve nutrientes 
da dieta, liberando 
no sangue ou 
sistema linfático. 
Veia porta 
Transporta nutrientes do 
intestino para o fígado 
Fígado 
Processa gorduras, carboidratos e 
proteínas da dieta; sintetiza e 
distribui lipídios, corpos cetônicos, e 
glicose para outros tecidos; converte 
excesso de nitrogênio a ureia. 
Pâncreas 
secreta insulina e glucagon em 
resposta às mudanças na 
concentração de glicose no sangue 
ESPECIALIZAÇÃO METABÓLICA DOS ÓRGÃOS 
Tecidos- especialização e cooperação 
MÚSCULO 
 GERAÇÃO DE ATP PARA ENERGIA MECÂNICA 
estoque de glicogênio para consumo próprio 
 em repouso, utiliza ácidos graxos como fonte de energia 
 metabolismo aeróbico ou anaeróbico 
produção de energia mediante a demanda 
Fibras Musculares 
 Contração lenta (fibras vermelhas) 
 Irrigada por muitos vasos sanguíneos 
 Ricas em mitocôndrias 
 Atividade aeróbica 
 São mais apropriadas para exercícios de longa 
duração 
 Contração rápida (fibras brancas) 
 Menor concentração de mitocôndrias 
 Menor disponibilidade de O2 (atividade anaeróbica), 
uso da fosfocreatina. 
 Usa ATP mais rapidamente e chega à fadiga mais 
rapidamente. Atividades físicas de curta duração. 
MÚSCULO 
Creatina 
cinase 
MÚSCULO CARDÍACO 
 ATIVIDADE CONTÍNUA 
ritmo regular de contração e relaxamento 
 metabolismo exclusivamente aeróbico (não gera lactato) 
 energia obtida pela degradação de ácidos graxos; 
 e também glicose, lactato e corpos cetônicos 
 reserva de fosfocreatina 
CÉREBRO 
 TRANSFERÊNCIA DE INFORMAÇÕES 
manutenção do potencial de membrana pela Na+/K+ ATPase 
 em condições normais, utiliza apenas glicose 
 como alternativa, a energia pode ser obtida pela degradação 
de corpos cetônicos 
RIM 
 MANUTENÇÃO DA OSMOLARIDADE 
excreção da ureia 
 capaz de produzir glicose pela 
gliconeogênese em situações de 
falta de nutrientes 
Controle hormonal sistêmico 
APÓS REFEIÇÃO  glicemia aumenta. 
 Secreção de insulina = armazenamento de alimentos; síntese 
de glicogênio e síntese lipídica 
JEJUM  glicemia cai. 
 Secreção de glucagon = mobilização das reservas: quebra 
do glicogênio, inibe a síntese de ácidos graxos e estimula sua 
oxidação, estimula gliconeogênese. 
GLICEMIA 
APÓS 
REFEIÇÃO 
A insulina liberada em resposta à alta da glicemia 
estimula a captação de glicose pelos tecidos. 
 Glicose, ácidos graxos e aminoácidos entram no fígado. 
No fígado, o excesso de glicose é transformado em 
glicogênio ou oxidado a acetil-CoA, que é usado para 
sintetizar os ácidos graxos que são exportados na forma de 
triglicerídeos (VLDL) para os tecidos adiposo e muscular. 
O NADPH, necessário para síntese lipídios é obtido pela 
oxidação da glicose na via das pentoses. 
O excesso de aminoácidos pode ser convertido a piruvato 
e Acetil-CoA, que também são utilizados para a síntese de 
lipídios. 
Lipídeos também vão do intestino para a musculatura e 
tecido adiposo na forma de quilomícrons. 
 
APÓS REFEIÇÃO 
Jejum 
Efeitos metabólicos provocados pelo glucagon. 
O glicogênio hepático é quebrado e a glicose é liberada na 
corrente sanguínea. 
Depois de algumas horas sem uma refeição, o fígado se torna 
a principal fonte de glicose para o cérebro. 
Os aminoácidos da degradação de proteínas e o glicerol da 
quebra do triacilglicerol são usadas para a gliconeogênese. 
Em estados críticos, após o quase esgotamento das reservas 
lipídicas, até as proteínas essenciais são degradadas. 
O fígado utiliza ácidos graxos como principal combustível 
O excesso de acetil-CoA é convertido em 
corpos cetônicos para exportação para outros tecidos. 
O cérebro é especialmente dependente 
deste combustível quando a glicose está em falta. 
Jejum 
Utilização da glicose por 
diferentes fontes após a 
refeição e durante jejum: 
glicose exógena, glicogênio 
e gliconeogênese. 
Produção de corpos cetônicos 
e mobilização de ácidos 
graxos como fonte alternativa 
de energia durante períodos 
de jejum prolongado. Note que 
a glicose proveniente da 
gliconeogênese evita a 
eliminação completa da 
glicose do sangue. 
Deficiência Metabólica: o caso da 
diabetes melito 
• Tipo 1: insuficiência na produção de insulina 
– Destruição autoimune das células  
– Desenvolve geralmente cedo na vida 
– Usualmente chamada de insulina-dependente 
• Tipo 2: insulina resistente 
– Usualmente se desenvolve nos adultos 
– Geralmente associado à obesidade 
– As células não respondem corretamente à insulina 
Sintomas da Diabetes 
• Em ambos casos, a glicemia aumenta 
– O corpo tenta eliminar a glicose urina em excesso e 
sede 
• No diabetes tipo 1 a degradação de gordura é 
acelerada  alta produção de corpos cetônicos 
– acidose (cetoacidose) 
• Tampão bicarbonato ativado, alterando a respiração pulmonar. 
• Descarboxilação do acetoacetato produz acetona, que é 
expelida no hálito. 
• Se não for tratado pode gerar uma perda de peso dramática. 
Síndrome Metabólica 
• Alguns sintomas associados: 
– Obesidade, principalmente abdominal. 
– Alto triglicerídeo 
– Baixo HDL 
– Alta pressão arterial 
– Elevada glicemia (mas não ao ponto de ser considerado 
diabético). 
• 80% dos indivíduos com diabetes tipo 2 são obesos, mas 
vários obesos não desenvolvem diabetes tipo 2. Alguns 
fatores genéticos predispõem. 
Síndrome Metabólica  diabetes tipo 2 
Hipótese da Toxicidade Lipídica para Explicar o 
Desenvolvimento da Diabetes Tipo 2 
• Adipócitos ficam sobrecarregados de TAG. (secretam proteínas quimiotáticas que 
atraem macrófagos). 
• Aumento de ácidos graxos livres no sangue. 
• Excesso de ácido graxo captado pelo músculo e fígado, aumentando TAG nestes 
órgãos, levando ao acúmulo de gotas lipídicas e perda da sensibilidade pela 
insulina. O resultado final é a hiperglicemia. 
Captação da glicose pelo transportador 
GLUT4 após estímulo com insulina 
Segundo a Hipótese da Toxicidade Lipídica, a gordura acumulada nos 
tecidos afeta o movimento do GLUT4 das vesículas intracelulares até 
a membrana plasmática. Este bloqueio resulta na baixa captação de 
glicose sanguínea.