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Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 1 FAMENE NETTO, Arlindo Ugulino. IMUNOLOGIA CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE (Professora Karina Karla) As clulas que esto envolvidas nas respostas imunes adquiridas so os linfcitos antgeno-especficos, clulas acessrias especializadas que participam na ativao dos linfcitos, e clulas efetoras que atuam na eliminao de antgenos. As clulas do sistema imune esto, normalmente, circulando no sangue e na linfa, como cole es definidas anatomicamente nos rgos linfides e como clulas dispersas em virtualmente todos os tecidos. A organizao anatmica dessas clulas e sua capacidade para circular e permutar entre sangue, linfa e tecidos tm importncia essencial para a gerao das respostas imunes. HEMATOPOESE Hematopoiese o processo de formao, desenvolvimento e maturao dos elementos do sangue (eritrcitos, plaquetas e leuccitos) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como clula hematopoitica pluripotente, ou clula-tronco, unidade formadora de colnias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell. As clulas-tronco que no adulto encontram-se na medula ssea so as responsveis por formar todas as clulas e derivados celulares que circulam no sangue. A hematopoiese funo do tecido hematopoitico, que aporta a celularidade e o microambiente tissular necessrios para gerar os diferentes constituintes do sangue. No adulto, o tecido hematopoitico forma parte da medula ssea e ali onde ocorre a hematopoiese normal. A medula ssea o rgo mais importante da gnese das mais diversas clulas sanguneas pois l esto as clulas-tronco que do origem a clulas progenitoras de linhagens mielocticas, linfoctica, megacaricitos e eritroblastos. As células-tronco so as clulas menos diferenciadas responsveis pela formao dos elementos figurados do sangue; as clulas-tronco do origem as células progenitoras cuja prognie so as células precursoras. Todas as clulas do sangue originam-se das células-tronco hematopoéticas pluripotentes (CTHP), ou stem cell, que passar a sofrer sucessivas mitoses e que participar de um processo de diferenciao para dar origem as duas principais linhagens: a mielide e a linfide. Depois de sucessivas divis es celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de células-tronco hematopoiéticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de colnias do bao (CFU-S) – antecessoras das linhagens de células mielóides (hemcias, granulcitos, moncitos e plaquetas) – e a unidade formadora de colnia-linfcito (CFU-Ly) – antecessoras das linhagens de células linfóides (linfcitos T e linfcitos B). Estas unidades formaro as clulas progenitoras. As células progenitoras so unipotentes (esto comprometidas a formao de uma nica linhagem celular) e tm uma capacidade limitada de auto-renovao. As células precursoras originam-se das clulas progenitoras e no tem capacidade de auto-renovao. Com o avano da maturao e diferenciao celular, passando por estgios intermedirios em que clulas sucessivamente tornam-se menores, os nuclolos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as caractersticas citoplasmticas aproximam- se mais de clulas maduras (induzidos por citocinas). Estas clulas passam por uma srie de divis es e diferencia es at se transformarem em uma clula madura. Todas as clulas amadurecem na medula e so lanadas na corrente, com exceo dos linfcitos T, que se originam na medula, mas amadurecem e se diferenciam no timo, para s depois cair na circulao. Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 2 CITOCINAS As citocinas so mediadores celulares do sistema imunitrio que permitem s clulas comunicar entre si e com outras de outros orgos. So um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas citocinas mais importantes: IL-1: libertadas aquando de infec es. Produzem nos centros cerebrais regulatrios febres, tremores, calafrios e mal-estar; promovem a inflamao, estimulam os linfcitos T. A sua ao responsvel por estes sintomas comuns na maioria das doenas. No crebro h libertao de prostaglandina E2, que estimula o centro da temperatura, aumentando a sua configurao. A aspirina inibe a formao da prostaglandina (bloqueia a enzima que a produz) e por isso que diminui a febre e mal estar nas afec es virais. IL-2: Estimula a multiplicao dos linfcitos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfocitos IL-3: Estimula o crescimento e a secreo de histamina. IL-4: Estimula multiplicao dos linfcitos B; produo de anticorpos, resposta do tipo TH2. IL-5: Estimula multiplicao e diferenciao de linfcitos B; produo de IgA e IgE, alergias. IL-6: Estimula a secreo de anticorpos. IL-7: Induz a diferenciao em clulas B e T progenitoras. IL-8: Quimiocina;induz a adeso ao endotlio vascular e o extravazamentoaos tecidos. IFN-alfa: Interferon. Ativa as clulas em estado de "alerta viral". Produo diminuida de protenas, aumento de enzimas anti-virais (como as que digerem a dupla hlice de RNA tipica dos virus) e aumentam tambm a apresentao de pptidos internos nos MHC I aos linfcitos. Estimula os linfcitos NK e T8. IFN-gama: Ativa os macrfagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflamao, e estimula a resposta TH1, inibindo a TH2. TNF-alfa: Induz a secreo da citocina e responsvel pela perda extensiva de peso associada com inflamao crnica. TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1). CLULAS DO SISTEMA IMUNOLGICO Clulas do sistema imune so altamente organizadas como um exrcito. Cada tipo de clula age de acordo com sua funo. Algumas so encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou mensagens de supresso (inibio), outras apresentam o “inimigo” ao exrcito do sistema imune, outras s atacam para matar, outras constroem substncias que neutralizam os “invasores” ou neutralizam substncias liberadas por eles. As clulas esto organizadas nos seguintes grupos: Sistema Fagocitrio Mononuclear Sistema Granulcito Polimorfonucleares Sistema Linfocitrio Sistema de Clulas Dendrticas (Clulas Apresentadoras Profissionais) SISTEMA FAGOCITÁRIO MONONUCLEAR Dessa famlia fazem parte clulas (monócitos e macrófagos) cujas caractersticas so: ncleo de morfologia nica e capacidade de fagocitar partculas, degrad-las e express-las, na membrana, na forma de pequenos peptdeos associados a molculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC do ingls, major histocompatibility complex). Alm de realizar fagocitose e opsonizao, os macrfagos podem apresentar efeito citotxico sobre clulas tumorais mediado pelo mecanismo de ADCC. 1. Monócitos: Os moncitos esto presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leuccitos circulantes. Participam da formao dos granulomas (tuberculose, lepra, filariose). O granuloma o antgeno rodeado por uma barreira de moncitos no processo de defesa. Realizam um mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que um mecanismo da imunidade inata. 2. Macrófagos: So clulas teciduais e de grande poder fagoctico derivadas dos moncitos. Dentre suas principais fun es na imunidade destaca-se: Apresentao de antgenos (MHC-II); Clulas de limpeza; Produo de citocinas inflamatrias e regulatrias. Podem ser encontradas: no SNC (Micrglia); no Fgado (Clulas de Kupppfer); na pele (Clulas de Langehans); no Pulmo (Macrfagos Pulmonares). SISTEMA GRANULÓCITO POLIMORFONUCLEARES Fazem parte dessa famlia as clulas que tm como caractersticas comuns: a presena de grnulos no citoplasma, que apresentam diferentes afinidades por corantes cidos e bsicos, e um ncleo multilobulado(2-4 lbulos) ou segmentado. Essas clulas, presentes, sobretudo, no sangue e nas mucosas, so os neutrófilos, os eosinófilos e os basófilos. 1. Basófilos: apresentam ncleo em forma irregular sem a diviso em lbulos e grnulos com afinidade por corantes bsicos (se coram em azul-violeta). Sua principal funo a liberao de diferentes mediadores, como a histamina (associada heparina), os leucotrienos, as prostaglandinas e serotonina. O basfilo uma Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 3 célula típica do sangue, sendo o mastóctio a célula que exerce funções similares às do basófilo nas mucosas e no tecido conjuntivo. 2. Neutrófilos: apresentam núcleo segmentado em 2 a 5 lóbulos e grânulos que não tem afinidade seletiva para corantes básicos ou ácidos. São, portanto, células inflamatórias que chegam mais rapidamente ao local da injúria. É a classificação leucocitária mais populosa (65%). Têm como funções: Fagocitose; Liberação de Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase ácida e alcalina, colagenase e citocinas). 3. Eosinófilos: apresentam núcleo bilobulado e grânulos que tem afinidade por corantes ácidos, como a eosina, apresentando coloração avermelhada. O seu percentual entre os leucócitos no sangue é de 3%. Apresentam diminuída atividade fagocitária e como têm como principal função: Proteína Básica Principal (MBP); Peroxidase Eosinofílica; muito presentes em processos alérgicos em infecções parasitárias. Sua função principal é a realização de mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que é um mecanismo da imunidade inata. SISTEMA LINFOCITÁRIO Há dois tipos principais de linfócitos clássicos: os linfócitos T (LT) e os linfócitos B (LB). Os linfócitos T podem ser de dois tipos: linfócitos T auxiliares (LTh CD4) e linfócitos T citotóxicos (LTc CD8). Os LTh atuam ativando outras células para exercer suas funções: Os macrófagos ativam a capacidade fagocítica e a produção de moléculas (monocinas e outras); Os LB induzem a maturação fazendo que se tornem plasmócitos, secretando anticorpos, ou LB de memória; Os LTc induzem a atividade citotóxica contra células tumorais e infectadas por vírus e outros parasitas intracelulares. Por tanto, tem-se como células do sistema linfocitário: 1. Linfócitos T (LT): Apresentam um mecanismo de ativação onde fazem parte os receptores de células T (TCR), responsável por reconhecer o complexo MHC-peptídeo, expresso nas células apresentadoras de antígenos. Podem ser do tipo T citotóxico (CD8) ou T auxiliar (CD4, também chamado de helper). 2. Linfócitos B (LB): Apresentam receptores de células B (BCR). Quando produzem imunoglobulinas ou anticorpos são chamadas de plasmócitos (principal produtor de anticorpos, em que há uma diferenciação e amadurecimento do LB, com o aumento e desenvolvimento de suas organelas). O antígeno tem a função de se ligar e neutralizar o anticorpo ou a função de facilitar a fagocitose desse anticorpo (opsonização). OBS1: O TCR é um receptor altamente específico com função de reconhecer o complexo peptídeo MHC, por meio da resposta adquirida. Além do TCR, há moléculas presentes na membrana do linfócito que tem com função permitir uma co-estimulação, que são do tipo CD (grupo de diferenciação), sendo elas CD8 ou CD4. Essas moléculas servem como característicos marcadores fenotípicos de cada respectivo linfócito: O LTc está marcado com CD8 e o LTh com o CD4. Quando uma célula APC (Célula Apresentadora de Peptídeo), como uma célula dendrítica, fagocita um antígeno, esta metaboliza o mesmo até degradá-lo a moléculas de peptídeo. Para degradá-lo totalmente, a APC necessita da ação de um linfócito. Simultaneamente à degradação do antígeno, outra organela sintetiza um receptor de membrana (MHC) e o une ao peptídeo. Em sua membrana, a APC expõe o complexo peptídeo-MHC aos linfócitos T, que por meio de seu receptor TCR, reconhece o peptídeo antigênico via MHC. Outras moléculas, como o CD8 ou CD4 (em outra célula), amplia essa avidez de reconhecimento da célula. OBS²: De um modo geral, o linfócito T citotóxico (com CD8 na membrana) tem a capacidade de promover ação sobre peptídeos intracelulares, uma vez que ele libera enzimas chamadas perfurinas que perfuram a membrana da APC para liberar nela outras enzimas presentes em seu citoplasma chamadas de granzimas, que penetram pelos poros produzidos pela perfurina para desempenhar uma citotoxicidade. Quando células estão infectadas por proteínas estranhas (como as tumorais), é necessária a sua morte completa, sendo importante a ação direta do LTc e de suas enzimas. Já os LTh reconhecem o complexo MHC-peptídeo vindo da APC, mas respondem a ameaças de naturezas extra-celulares: parasitose, bactérias extra-celulares, etc. OBS³: Na resposta imune adaptativa, em alguns casos, ao reconhecer o complexo MHC-peptídeo, o linfócito T libera citocinas que ativa o LB, o qual se diferencia em plasmócito, capaz de produzir imunoglobulinas (anticorpo) que neutralizam antígenos. OBS4: Opsonina é qualquer fator que auxilia a fagocitose de antígenos por células fagocitárias, como o próprio anticorpo funciona. Esse processo de facilitação é chamado de opsonização. Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 4 3. Células Natural Killers (NK Cells): As clulas assassinas naturas (NK – de, natural killer), so semelhantes aos linfcitos, mas no apresentam TCR. So de natureza linfide mas no tem a especificidade dos linfcitos T e B, no fazendo parte ento da resposta imune adquirida, mas sim, da resposta inata. Tem como fun es a lise de clulas infectadas por vrus, de clulas tumorais; citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa citotoxicidade se d por meio do mecanismo da ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, h a liberao de mediadores celulares, ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas por no conseguir, libera esses mediadores qumicos). Esse processo ocorre quando o antgeno se liga ao anticorpo. SISTEMA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS Essas clulas so assim chamadas porque apresentam expans es citoplasmticas em forma de dendritos, assim como os neurnios. Apresentam como principal funo a fagocitose e a apresentao de antgenos na sua membrana. As primeiras clulas dendrticas identificadas foram as clulas de Langerhans da epiderme. Acredita-se que essas clulas migram da pele para os linfonodos regionais e bao, onde ocupam locais diferentes e desempenham fun es distintas. As clulas dendrticas que ficam nos folculos linfides, onde as clulas predominantes so LB, so encontradas sob o epitlio da maioria dos rgos. Sua funo a captura de antgenos estranhos e seu transporte para os rgos linfides secundrios. OBS5: ADCC: quando ocorre a infeco por microrganismos, j sabemos que ocorrer um processo de reao em que anticorpos sero liberados para realizar a opsonizao, ocorrendo assim maior facilidade de fagocitose do agente invasor. Contudo, se este for muito grande, as clulas efetoras como os macrfagos produziro fatores de morte intra- celular (como o NO, O2-, OCl-: intermedirios reativos do O2 e N2). Ocorre, assim, um processo de morte do microrganismo. As clulas NK passam a secretar substancias como perfurinas e granzimas, causando a morte do microrganismo por apoptose.
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