Metabolismo da Bilirrubina

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Bilirrubina 
Prof. Msc. Iangla Araujo
 Síntese e degradação
 A bilirrubina é o principal produto do metabolismo do heme da hemoglobina. 
 
 Cerca de 70% a 80% da bilirrubina são provenientes da destruição das hemácias velhas, 15% de fontes hepáticas e o restante é proveniente da destruição de hemácias defeituosas na medula óssea e nos citocromos 
 
 Após 120 dias de vida média, os glóbulos vermelhos “envelhecem” pelo esgotamento das enzimas eritrocitárias.
 Sendo a hemácia, uma célula anucleada, ela não renova o seu estoque de enzimas e, portanto, o metabolismo da glicose diminui com redução na formação de ATP. 
 Há, em consequência, modificação da membrana e o glóbulo vermelho é retirado pelos macrófagos do sistema retículo endotelial, baço, fígado e medula óssea, onde é destruído. 
Síntese e degradação
	
 Parte do ferro retorna ao plasma e se liga à transferrina. 
 A globina é degradada em seus aminoácidos, componentes para posterior reutilização. 
	O anel heme é aberto, produzindo ferro livre e biliverdina, que é reduzida à bilirrubina indireta (insolúvel em água) pela enzima biliverdina redutase.
Bilirrubina 
O metabolismo da bilirrubina pode ser subdividido em captação, armazenamento, conjugação e secreção hepática. 
	A bilirrubina não-conjugada ou bilirrubina indireta produzida no SRE é apolar, insolúvel e é transportada para o fígado via corrente circulatória ligada de maneira firme, mas reversível à albumina (bilirrubina livre).
	A bilirrubina livre, quando chega ao fígado, é recolhida pelos hepatócitos por meio de sistemas protéicos, transportadores de membrana (proteínas X e Y), num processo chamado captação.
	O complexo bilirrubina-proteína é então levado ao retículo endoplasmático, onde a enzima uridina difosfato glicuronil transferase (UDPGT) catalisa a rápida conjugação da bilirrubina (bilirrubina conjugada ou bilirrubina direta).
	O derivado conjugado, solúvel em água, é excretado do hepatócito na forma de bile e constitui um dos pigmentos biliares. 
 Devido à solubilidade em água, a bilirrubina conjugada é encontrada em pequenas quantidades tanto no plasma como na urina.
	A bilirrubina conjugada é transportada como complexo lipídico-micelar até o duodeno através do ducto biliar principal, sendo desconjugada e reduzida no cólon por ação das glicuronidases bacterianas, formando os urobilinogênios. 
 Os compostos são oxidados com formação de urobilinas e estercobilinas. Quase toda a bilirrubina formada diariamente no adulto normal (250 a 300 mg/d-35g de hemoglobina) é eliminada nas fezes enquanto uma pequena quantidade é excretada na urina. 
 Teores elevados de bilirrubina na urina indicam a presença de hiperbilirrubinemia conjugada.
Urobilinogênio na urina e fezes
	Após secreção no intestino delgado, os glicuronídeos da bilirrubina (bilirrubina conjugada) são hidrolisados pela ação da -glicuronidase hepática, das células epiteliais intestinais e das bactérias intestinais. 
 A bilirrubina livre formada é então reduzida pela flora microbiana intestinal anaeróbica para produzir um grupo chamados de urobilinogênios que reúnem o estercobilinogênio, o mesobilinogênio e o urobilinogênio.
	Mais de 20% dos urobilinogênios são reabsorvidos diariamente do intestino e entram na circulação entero hepática. 
 A maior parte dos urobilinogênios reabsorvidos e captados pelo fígado são reexcretados na bile; somente 2-5% atingem a circulação geral e aparecem na urina (1 a 4mg/d). 
 No trato intestinal, os três urobilinogênios espontaneamente oxidam e produzem os pigmentos biliares correspondentes: estercobilina, mesobilina e urobilina que fornecem aparência marrom às fezes.
Aumento nas concentrações do urobilinogênio na urina e nas fezes são encontradas nas condições onde ocorrem elevada formação e excreção da bilirrubina, por exemplo, icterícia hemolítica.
Concentrações reduzidas são encontradas nas doenças hepáticas, obstruções intra-hepáticas ou extra-hepáticas. Como os valores de referência para o urobilinogênio urinário são de 0-4 mg/dL, teores diminuídos são impossíveis de serem detectados.
 
 
Hiperbilirrubinemia
	A icterícia é a pigmentação amarela da pele, esclerótica e membranas mucosas, resultante do acúmulo de bilirrubina ou de seus conjugados. 
 Torna-se evidente clinicamente quando as concentrações plasmáticas de bilirrubina total excedem 2,0-3,0 mg/dL, apesar de graus menores também terem significância clínica. A icterícia é o sinal mais precoce de uma serie de patologias hepáticas e biliares.
 Em estágio mais avançado, a urina, a lágrima e até o suor podem se apresentar amarelados devido ao acúmulo de bilirrubina conjugada
	A medida da bilirrubina plasmática fornece um índice quantitativo da severidade da icterícia. Quando acompanhada de outros testes, pode ser definida a causa da icterícia.
 	 A concentração sérica da bilirrubina representa um equilíbrio entre sua produção e sua excreção; os níveis podem estar elevados em consequência da maior produção de bilirrubina ou da deficiência na excreção hepática. 
 A concentração é composta da fração conjugada (direta) e da não-conjugada (indireta).
	Vários estados patofisiológicos afetam uma ou mais fases envolvidas na produção, captação, armazenamento, metabolismo e excreção da bilirrubina. 
 Dependendo da desordem, a bilirrubina conjugada e/ou a bilirrubina não-conjugada, são responsáveis pela hiperbilirrubinemia.
Hiperbilirrubinemia predominantemente não-conjugada (indireta).
	A icterícia pré-hepática resulta da presença excessiva de bilirrubina não-conjugada no sangue circulante, provocando maior oferta ao hepatócito que não consegue captá-la em velocidade compatível com sua produção, ocasionando icterícia. 
 A bilirrubina não-conjugada não é hidrossolúvel e está ligada à albumina não conseguindo ultrapassar a barreira renal e, portanto, não é excretada na urina.
	Entretanto, dissolve-se rapidamente em ambientes ricos em lipídeos e atravessa a barreira hematoencefálica.
 
 Quando em níveis elevados tende a depositar no tecido nervoso levando ao risco de lesão neurológica denominada kernicterus. 
	As principais causas são:
Icterícia fisiológica do recém-nascido: Como existe pouca ou nenhuma atividade da UDPGT no fígado do feto, há uma habilidade muita limitada para a conjugação da bilirrubina.
	Por isso, a bilirrubina isolada é transferida através da placenta à circulação materna onde é processada pelo fígado da mãe. 
 Em crianças nascidas a termo as concentrações de bilirrubina no soro estão ao redor de 4-6 mg/dL durante as primeiras 48h de vida extra-uterina, voltando, espontaneamente, ao normal em 7-10 dias. 
 A incidência da hiperbilirrubinemia é muito maior entre prematuros e neonatos de baixo peso corporal.
	Crianças nascidas prematuramente atingem uma concentração média de bilirrubina no soro entre 10-12 mg/dL, entre 5 e 6 dias de vida. 
 As causas da hiperbilirrubinemia neonatal são: 
 (a) produção excessiva de bilirrubina,
 (b) transporte insuficiente de bilirrubina;
 (c) formação deficiente de bilirrubina, 
 (d) acoplamento inapropriado de bilirrubina.
	A hiperbilirrubinemia é comumente encontrada em neonatos podendo ser considerada, na maioria dos casos, fisiológica. 
 Contudo, a bilirrubina pode ser tóxica ao sistema nervoso central, merecendo cuidados, pois existe possibilidade de sua origem ser patológica. 
 Os critérios para a definição da icterícia patológica no recém nascido são:
Aumento nos níveis de bilirrubina sérica a taxas de >5 mg/dL por dia.
Bilirrubina sérica excedendo 12,9 mg/dL em bebês nascidos a termo.
Bilirrubina sérica excedendo 15 mg/dL em bebês nascidos prematuramente;
Valores da bilirrubina direta excedendo 1,5 mg/dL a qualquer momento;
Persistência da icterícia após o décimo dia de vida em nascimentos a termo;
Persistência da icterícia após duas semanas de vida
em prematuros.
Icterícia hemolítica: Destruição excessiva de hemácias circulantes. Pode ser devida à exposição a produtos químicos, reações hemolíticas antígeno-anticorpo, tumores e fármacos;
Síndrome de Crigler-Najjar: É uma desordem hereditária autossômica recessiva rara causada pela deficiência total (tipo I, muito raro) ou parcial (tipo II) da enzima UDP-glicoroniltransferase.
Síndrome de Gilbert: É uma condição hereditária relativamente comum (afeta até 7% da população), caracterizada pela redução em 20-50% da atividade da UDP-glicuroniltransferase ou por defeitos do transporte de membrana.
Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada (direta).
	Indica um comprometimento na captação, no armazenamento ou na excreção da bilirrubina. 
 
 Assim, tanto a bilirrubina conjugada como a não-conjugada são retidas, aparecendo em variadas concentrações no soro.
Disfunção hepatocelular aguda ou crônica:
Infecção: Hepatite viral A-E, hepatite por citomegalovírus (CMV), hepatite por vírus Epstein-Barr ...
Inflamação sem infecção: Lesão hepatocelular tóxica, toxicidade por fármacos.
Disfunção metabólica: Isquemia (choque hepático), fígado gorduroso agudo da gravidez, deficiência de -1 antitripsina, pré-eclâmpsia...
Síndromes colestáticas hereditárias: Dubin-Johnson, Rotor (desordens hereditárias raras caracterizadas por deficiência na excreção da bilirrubina conjugada pela célula hepática para os capilares biliares), colestase recorrente benigna e icterícia intermitente da gravidez.
Doenças que interferem no fluxo biliar para o intestino:
Colestases intra-hepáticas: Cirrose biliar primária, colelitíase, carcinoma dos ductos biliares, desordens dos ductos biliares.
Obstrução extra-hepática: Atresia biliar, colelitíase, carcinoma dos ductos biliares, pancreatite e compressão externa do ducto comum.
Laboratório na icterícia
	Os testes laboratoriais apropriados dependem da historia clínica e do exame físico realizado no paciente. Em geral, os exames iniciais de avaliação são:
Eritrograma: para a pesquisa de hemólise.
Transaminases (aminotransferases): TGO e TGP.
Fosfatase alcalina: quando elevada avaliar também a gama-glutamil transpeptidase (-GT) para diferenciar as fontes de aumento da fosfatase alcalina.
Exames sorológicos: HbsAg (Antígeno de superfície do vírus B da hepatite);
Anti-HBc (Anticorpos contra o antígeno core do vírus B da hepatite); Anti-HVC (Anticorpos contra o vírus C da hepatite);
Fracionamento da bilirrubina: Forma de distinção entre bilirrubina conjugada da não-conjugada.
VALORES DE REFERÊNCIA 
1- Adultos, adolescentes e crianças
 Bilirrubina Total: até 1,2 mg/dL 
 Bilirrubina Direta até 0,4 mg/dL
 2- Recém-nascidos 
 Bilirrubina Direta: até 0,4 mg/dL 
 3- Recém-nascidos 
 Bilirrubina Total 1 dia: até 5,1 mg/dL 
 1 a 2 dias: até 7,2 mg/dL
 3 a 5 dias: até 10,3 mg/dL 
Resumo
A icterícia torna-se evidente quando as concentrações de bilirrubina sérica sobem acima de 2,5 a 3,0 mg/dL, ocorrendo quando o equilíbrio entre a produção e a remoção é perturbado por um ou mais dos seguintes mecanismos:
Produção excessiva de bilirrubinas: pode ocorrer nas anemias hemolíticas, reabsorção de sangue de hemorragias internas e nas síndromes de eritropoese ineficaz.
Captação reduzida pelo hepatócito: nas interferências de drogas com sistemas de transportes na membrana e alguns casos na síndrome de Gilbert.
Conjugação prejudicada: aparece nas icterícias fisiológicas do recém-nascido, nas deficiências genéticas da atividade de UGT1A1 (síndrome de Crigler-Najjar I e II, síndrome de Gilbert) e na doença hepacelular difusa 
Hiperbilirrubinemia não conjugada 
Excreção hepatocelular reduzida: pode ocorrer na deficiência de transportadores na membrana canalicular (síndrome de Dubin-Johnson);
fluxo biliar prejudicado: nas colestases 
Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada.
Obrigada