Trabalho Neoplasias gástricas (genética, lesões pre-neoplásicas e prevenção)

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Genes de supressão tumoral: responsáveis pelo controle inibitório da replicação celular
Genes supressores do tumor são genes normais que retardam a divisão celular, reparam erros do DNA ou indicam quando as células devem morrer (processo conhecido como apoptose ou morte celular programada). 
Quando os genes supressores do tumor não funcionam corretamente, as células podem se desenvolver fora de controle, o que pode levar ao câncer. Um gene supressor de tumor é como o pedal de freio em um carro. Normalmente impede que a célula se divida rapidamente, assim como um freio impede que um carro ande muito rápido. 
Quando algo dá errado com o gene, como uma mutação, a divisão celular pode sair fora de controle.
PROTETORES)
Categorias:
Genes Gatekeeper (GENES PROTERORES): inibem a proliferação celular ou promovem a apoptose daquelas células com DNA danificado
Genes Caretaker (GENES DE MANUTENCAO): mantem a integridade do genoma, através do reparo no DNA danificado
A maioria das síndromes de câncer familial são correlacionadas com genes supressores de tumor -> Retinoblastoma, FAP, Li-Fraumeni, Familial Mama-Ováro, Melanoma, Esclerose Tuberosa...
( não sei dizer se essa parte é ao importante ) PROTEINA p53: guardião do genoma
A proteina p53 (uma fosfoproteína nuclear) é uma reguladora da transcripção que é ativada em resposta a dano DNA.
Funções: Ela pode ativar proteínas de Reparo de DNA
 Ela pode interromper o ciclo celular no ponto de regulação G1/S pelo reconhecimento de dano de DNA
 Ela pode iniciar a apoptose se o dano no DNA não é reparado.
Sitio da ação da p53 no ciclo celular                                                     
Se a célula em G1 exibe um defeito genético, a proteína produzida pelo gene p53 não permite que ela entre em fase S e copie seu DNA. A célula anormal de G1 deve então entrar na morte celular programada. Isto previne que células com anormalidades genéticas possam pela sua divisão sofrer expansão clonal e evolução. 
Em muitas células tumorais se encontram valores elevados da p53, na verdade se trata de uma forma alterada ( proteína p53 mutante – por alteração em algum códon ou na formação de códon de parada ), que não possui ação supressora mas desenvolve efeito inverso (oncogene)
► Na ausência de gene p53 funcional, a via de apoptose não se torna ativada, e o ciclo celular prossegue mesmo na ausência de reparo de DNA. 
Esta progressão eleva a frequência de outras mutações
Câncer de estomago: As mutações germinativas (hereditárias) do gene supressor tumoral CDH1, que codifica a molécula de adesão Caderina-E, aumentam a predisposição para cancro gástrico do tipo difuso e para carcinoma lobular da mama. Nas famílias com mutação germinal do gene CDH1 (síndrome HDGC) existe uma incidência elevada destes cancros (principalmente de cancro difuso do estômago) que aparece tipicamente em idades jovens (menos de 45 anos). A identificação de mutações no gene CDH1 nas famílias com Síndrome HDGC permite a identificação de indivíduos em risco de desenvolvimento de cancro difuso do estômago.
A E-caderina é uma glicoproteína membranar que desempenha um papel crucial na adesão célula-célula e desta forma na homeostasia do epitélio e na normal arquitetura celular. Durante o desenvolvimento e progressão tumoral, a expressão da E-caderina diminui e as células perdem a sua adesão às células vizinhas o que facilita e promove a migração e invasão celular e consequentemente o processo de metastização. A forma como as proteínas de uma célula estão “cobertas” com açúcares (glicanos) altera-se drasticamente durante o processo de transformação maligna.
Em diversos tipos de carcinomas humanos sabe-se que a desregulação da caderina epitelial (E-caderina) promove a invasão, por afectar a adesão celular. Em cancro gástrico, em particular, a perda de expressão desta proteína é um evento comum que está associado à agressividade da doença e a um mau prognóstico. Contudo, não se conhecem os mecanismos que controlam o processo invasivo neste contexto.
Lesões pré-malignas e prevenção do câncer
 Doença Acompanhamento 
	Pólipo Hiperplásico
	Não
	Adenoma
	Sim
	Polipose Familiar dos Colons
	Sim
	Gastrite Atrófica
	Não
	Hamartoma
	Nao
	Metaplasia Intestinal
	Não
	Anemia Perniciosa
	Não
	Gastrectomia
	Não
	Sind. Peutz-Jeghers
	Não
	Helicobacter pylori
	Não
Pólipo hiperplásico: A anormalidade básica é a hiperplasia (aumento excessivo do número de células) e eles se desenvolvem na mucosa gástrica atrófica. Pode haver associação com o H pylori. O tratamento é a remoção endoscópica ou cirúrgica. Tumores carcinoides. Representam 3% de todos os tumores carcinóides gastro intestinais.
Adenoma gástrico, gastropatia hipertrófica do tipo misto e tumor carcinoide: Embora pouco freqüentes, devem ser considerados lesões pré-malignas. O pólipo adenomatoso difuso apresenta maior potencial evolutivo para CG que o isolado.
Gastrite crônica atrófica e metaplasia intestinal : Ambas apresentam predisposição ao CG. A gastrite atrófica causa acloridia com o decorrer dos anos. A gastrite atrófica e a metaplasia intestinal (principalmente) evoluem para displasia e esta para o câncer em cerca de 10% dos casos, após muitos anos. Estima-se que a metaplasia intestinal do tipo III, com células tipo caliciformes e coloração positiva para sulfomucinas, esteja associada ao CG em mais de 90% dos casos (sendo bom marcador histológico de pré-malignidade).
Hamartoma: refere-se a um crescimento (excessivo mas focal) de células e tecidos nativos do órgão onde ocorre. Apesar dos elementos celulares serem maduros e idênticos ao do restante órgão, não reproduzem a arquitectura normal do tecido "normal". Pode ser considerado o elo entre a malformação e a neoplasia. A linha de demarcação entre um hamartoma e uma neoplasia benigna é frequentemente ténue e com diferentes interpretações - > Pólipo hamartomatoso (com muitos eixos conjuntivos; Síndrome Peutz-Jeghers)
Anemia perniciosa: (Diminuição dos glóbulos vermelhos quando o corpo não consegue absorver uma quantidade suficiente de vitamina B12.) Segundo alguns autores (não todos, porém), pacientes com esta enfermidade apresentam maior risco para desenvolver CG. Gastrectomia parcial (antrectomia com anastomose à Billroth II) a partir de 15 a 20 anos (da operação) representa risco de até três vezes maior de desenvolver CG.
HP e CG : A bactéria HP foi classificada pela Organização Mundial da Saúde como carcinógeno do grupo I. Embora cerca de 50% da população mundial seja portadora dessa bactéria, apenas 1%, aproximadamente, desenvolverá CG após longo período de infecção(3). Os portadores de HP apresentam, segundo vários autores, riscos de três a seis vezes maior para desenvolverem o CG(4). Falta, contudo, explicar o "African enigma": "pequena" incidência de CG e altas taxas de infecção pelo HP. Em regiões onde há co-infecção de helmintos (especialmente esquistossomose) a menor incidência de gastrite atrófica (lesão pré-neoplásica) poderia, eventualmente, estar relacionada com alteração da resposta sorológica de IgG ao HP e explicaria o "enigma". Em um estudo reprospectivo os autores apresentam revisão crítica e outra interpretação para os fatos mencionados(5). Para a compreensão da patogênese (relacionada com HP) do CG, deve-se considerar as características da bactéria (virulência) do hospedeiro (genótipos) e a influência dos fatores do meio ambiente.
PREVENCAO CG:
Não existem maneiras de prevenir o câncer de estômago, mas existem coisas que você pode fazer para reduzir seu risco de desenvolver a doença:
Dieta, Nutrição, Peso Corporal e Atividade Física
Acredita-se que a diminuição dos casos de câncer de estômago nas últimas décadas é devido aos novos hábitos alimentares adquiridos pelas pessoas. Isso inclui um maior uso de sistemas de refrigeração para o armazenamento dos alimentos. Para reduzir o risco, as pessoas devem evitar dietasricas em alimentos defumados e carnes salgadas e peixes em conserva.
Uma dieta rica em frutas e vegetais frescos também pode reduzir o risco de câncer de estômago. As frutas cítricas, como laranja, limão e toronja (grapefruit), podem ser especialmente uteis, mas suco de toranja pode alterar as taxas sanguíneas de determinados medicamentos que você utiliza, por isso é importante conversar com seu médico antes de adicionar essa fruta à sua dieta.
É recomendado que as pessoas mantenham uma dieta saudável, com ênfase em alimentos de origem vegetal. Isso inclui ingerir pelo menos 2 ½ xícaras de frutas e legumes diariamente. Optar por pães integrais, massas e cereais em vez de grãos refinados, e comer peixes, aves ou grãos em vez de carne processada e carne vermelha também pode ajudar a diminuir o risco de câncer.
Existe alguma evidência de que combinações de suplementos antioxidantes (vitaminas A, C, e E e selênio mineral) podem reduzir o risco de câncer de estômago em pessoas com má nutrição.
Mas, a maioria dos estudos sobre as pessoas que têm uma boa nutrição não encontrou qualquer benefício com a adição de vitaminas em suas dietas. Portanto, mais pesquisas nesta área ainda são necessárias.
Apesar de alguns estudos sugerirem que o uso de chá, especialmente o chá verde, pode proteger contra o câncer de estômago, a maioria dos grandes estudos não encontrou nenhum benefício. 
A obesidade pode aumentar o risco de câncer de estômago. Por outro lado, ser fisicamente ativo pode ajudar a diminuir esse risco.
É recomendado manter um peso saudável ao longo da vida, equilibrando a ingestão de calorias com atividade física. Além de possíveis efeitos sobre o risco de câncer de estômago, a perda de peso também pode ter um efeito sobre o risco de vários outros tipos de câncer e problemas de saúde.
Evitar o Consumo de Tabaco
O tabagismo pode aumentar o risco de câncer de estômago proximal (porção do estômago mais próxima ao esófago).
Tratamento da Infecção por H. pylori
Ainda não está claro se o tratamento com antibióticos deve ser administrado a pessoas cujo revestimento interno do estômago está cronicamente infetado com a bactéria H. pylori, mas que não apresentam sintomas. Alguns estudos iniciais sugerem que receitar antibióticos para as pessoas com infecção por H. pylori pode reduzir o número de lesões pré-cancerígenas no estômago, reduzindo assim o risco de desenvolver o câncer de estômago. No entanto, mais pesquisas são necessárias para ter certeza de que esta é uma forma de prevenir o câncer de estômago em pessoas com infecção por H. pylori.
Existem alguns exames, que podem ser realizados para diagnosticar se uma pessoa tem a infecção por H. Pylori:
Exame de Sangue. É um exame que procura por anticorpos contra o H. pylori. Os anticorpos são proteínas do sistema imunológico que fazem com que o corpo responda a uma infecção. O resultado de anticorpos H pylori positivo pode significar a presença da infecção propriamente dita ou que você teve uma infecção no passado e que agora está curado.
Endoscopia. Biópsia da mucosa do estômago para retirada de uma amostra de tecido. Essa amostra será analisada para a presença de H. pylori.
Teste Respiratório para Bactérias. Neste exame, ingere-se um líquido contendo ureia. Se o H pylori está presente, ele alterará quimicamente a ureia, e uma amostra de sua respiração será analisada para determinar ou não, se existem alterações.
Uso de Aspirina
O uso de aspirina ou outros antiinflamatórios não esteroides, como ibuprofeno ou naproxeno, parece reduzir o risco de câncer de estômago. Estes medicamentos também podem reduzir o risco de desenvolver pólipos e câncer colorretal. Mas, seu uso pode também causar hemorragia importante e outros potenciais riscos à saúde em algumas pessoas.
A maioria dos médicos considera qualquer diminuição no risco de câncer um benefício adicional para os pacientes que tomam estes medicamentos por outras razões, como para o tratamento da artrite. Mas, os médicos não costumam recomendar o uso desses medicamentos especificamente para prevenir o câncer de estômago. Os estudos ainda não determinaram para quais pacientes os benefícios da redução do risco de câncer seriam superiores aos riscos de complicações hemorrágicas.
Para as Pessoas de Alto Risco
Apenas uma pequena porcentagem de cânceres de estômago são causados ​​pela síndrome de câncer gástrico difuso hereditário. Mas, é muito importante reconhecer isso, porque a maioria das pessoas que herda essa condição, eventualmente, terá câncer de estômago. Pessoas com forte histórico familiar de câncer de estômago devem investigar a possibilidade de ter a doença o mais precocemente possível. Se o histórico familiar sugere que uma pessoa pode ter a doença, é recomendada a realização dos exames genéticos. Se o exame mostra que a pessoa tem uma forma anormal do gene CDH1, muitos médicos sugerem que o estômago seja retirado antes que o câncer se desenvolva.
Neoplasias benignas de estomago mais comuns
Dentre os tumores benignos, o leiomioma é o mais comum. Geralmente os leiomiomas são pequenos e assintomáticos. São constituídos por células musculares lisas bem diferenciadas formando pequenos nódulos.
Os pólipos do estômago também são encontrados com frequência relativamente grande.
Pólipo é qualquer lesão, neoplásica ou não, que se eleva acima da superfície da mucosa.
Sob o ponto de vista histológico, os pólipos gástricos podem ser classificados em:
- Hiperplásicos
- Hamartomatosos
- Juvenis
- Pólipos de glândulas fundicas
- Pâncreas heterotópico
- Neoplásicos.
Os mais frequentes são os pólipos hiperplásicos (90%), mas os mais importantes são os pólipos neoplásicos, que são osadenomas e podem ser classificados em:
- Adenomas tubulares.
- Adenomas vilosos
- Adenomas tubulo-vilosos.
Adenomas são neoplasias benignas, constituídas por células epiteliais que se dispõem formando glândulas.
Quando o adenoma é classificado de tubular é porque as células epiteliais formam glândulas tubulares. Nos adenomas vilosos as células epiteliais formam projeções digitiformes, chamadas vilosidades, na superfície do pólipo. Os pólipos túbulo-vilosos apresentam ambos os componentes, tubular e viloso, em proporções aproximadadmente iguais.
Embora não sejam vistos com muita frequência (representam apenas 10% dos pólipos gástricos), os adenomas são importantes pois apresentam um potencial de malignização, podendo preceder ou coexistir com uma neoplasia maligna do estômago.
Neoplasias malignas do estomago mais comuns
Dentre os tumores malignos do estômago, o adenocarcinoma é o mais importante e o mais frequente. Os linfomas, os tumores malignos de células fusiformes e os carcinóides são mais raros.
Todos os carcinomas gástricos iniciam-se como lesões in situ e progridem, formando tumores precoces e, finalmente, invasivos.
Um carcinoma é denominado in situ quando limita-se apenas ao epitélio, sem ultrapassar a membrana basal.
Um carcinoma gástrico é considerado precoce quando acha-se limitado à mucosa ou à mucosa e à submucosa. Em outras palavras, quando ainda não invadiu a muscular própria do estômago. Quando ocorre invasão da muscular própria, o carcinoma é considerado invasivo (ou avançado).
O adenocarcinoma do estômago localiza-se com mais frequência no antro e piloro (60%) e cárdia (25%).
Macroscopicamente os adenocarcinomas gástricos podem ser vegetantes, ulcerados ou infiltrantes difusos.
Alguns autores (Ming - 1977) preferem dividi-los expansivos e infiltrativos.
Os tumores expansivos seriam aqueles que formam massas bem distintas, coesivas e cujos limites são facilmente percebidos.
Os tumores infiltrativos seriam aqueles em que as células dispõem-se individualmente e infiltram difusamente o estômago, formando tumores de difícil delimitação.
Os tumores expansivos são os mais frequentes e têm melhor prognóstico.
Microscopicamente, segundo Lauren, eles podem ser do tipo intestinal ou do tipo difuso.
Os adenocarcinomas gástricos do tipo intestinaloriginam-se de epitélio metaplásico e seu grau de diferenciação é muito variável.
Os carcinomas gástricos infiltrantes difusos geralmente são constituídos por células em anel de sinete, que invadem todas as camadas do órgão, têm pouca tendência a formar glândulas e são acompanhadas de intensa desmoplasia.
Desmoplasia é a formação de tecido fibroso reativo (portanto não neoplásico), como uma resposta do organismo à presença das células neoplásicas. Esta fibrose torna o tecido mais denso e rígido (estômago em odre de couro).
Linfoma : O linfoma é um tipo de câncer que tem origem nos linfonodos (glânglios) por todo o corpo, principalmente no timo, baço, amídalas, medula óssea e tecidos linfáticos no intestino. Assim como outros tipos de linfomas, eles são divididos em subtipos complexos entre Linfoma de Hodgdkin e Linfoma Não Hodgkin. 
Linfoma gástrico MALT (Musoca-associated lymphoid tissue) – É um tipo de linfoma associado a mucosa constituída por células pequenas e com baixo grau de malignidade.
O segundo tipo é um linfoma de células grandes e com alto grau de malignidade, mas com uma incidência muito rara (quando comparada com o Linfoma Gástrico MALT).