IMUNOLOGIA_parte02.ppt

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VIAS DO MHC PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS PROTEICOS E APRESENTAÇÃO DOS PEPTÍDIOS AOS LINFÓCITOS T
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Apresentação de antígenos protéicos processados aos Linfócitos T D4
 
Células Apresentadoras de Antígenos -APCs (Células Dendríticas, Macrófagos e Linfócitos B) processam antígenos protéicos convertendo-os em peptídeos e exibem complexos de MHC (classe II) – peptídeo para os Linfócitos T CD4.
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APCS – IMPRESCINDÍVEIS PARA ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T
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FUNÇÕES DE DIFERENTES APCs
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Ativação dos Linfócitos TCD4:
Quando um Linfócito T CD4 naïve (inativo) ou virgem reconhece seu antígeno específico formando o complexo peptídeo-MHC, o linfócito T é ativado. O antígeno estimula a proliferação e diferenciação dos Linfócitos T em: 
Células T CD4 Efetoras ((T HELPER)
Células T CD4 de memória
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A ativação dos Linfócitos T CD4 naïve (inativo) exige dois sinais extracelulares: 
- sinal 1: Ligação do complexo MHC-peptídio ao TCR
- sinal 2: Expressão de co-estimuladores
B7
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FUNÇÕES DOS CO-ESTIMULADORES
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A proliferação dos Linfócitos TCD4 é induzida pela secreção de citocinas pela própria célula T (secreção autócrina de IL-2).
A diferenciação dos Linfócitos TCD4 em células efetoras (TH) depende do reconhecimento do antígeno, mas também é induzida por co-estimuladores e citocinas produzidas no sítio de reconhecimento do antígeno .
Quando as células TCD4 são ativadas, expressam moléculas chamadas CD40 ligante (CD40L) que se ligam ao CD40 expresso nas APCs e liberam sinais que ativam a expressão de co-estimuladores B7 nas APCs. Os co-estimuladores B7 se ligam ao CD28 expresso na célula T, que por sua vez libera sinais que aumentam muitas respostas das células T ao antígeno.
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DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS TCD4+ EM SUBPOPULAÇÕES T HELPER 1(TH1) E T HELPER 2 (TH2)
O mais importante estímulo para a diferenciação do Linfócito TCD4 em TH1 é a secreção de IL-12 pela APC (macrófago)
Mecanismo Efetor dos Linfócitos TH1 na imunidade celular
Os Linfócitos TH1 secretam a citocina IFN-γ que estimula a atividade micobicida dos macrófagos destruindo os m.o. fagocitados pela produção de R.L. dentro dos lisossomos e enzimas lisossômicas.
 
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DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS TCD4+ EM SUBPOPULAÇÕES T HELPER 1(TH1) E T HELPER 2 (TH2)
Um importante estímulo para a diferenciação do Linfócito TCD4 em TH2 é a secreção de IL-4 pela APC (linfócito B)
Mecanismo Efetor dos Linfócitos TH2 na imunidade humoral
resposta de TH2 contra parasitas helmínticos
resposta de TH2 contra alérgenos ambientais
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PAPEL DO LINFÓCITO TH2 NA IMUNIDADE HUMORAL - MECANISMO DE ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO B PELO LINFÓCITO TH2
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Apresentação de Antígenos Protéicos aos Linfócitos T CD8+ - Importante papel das APC na ativação dos Linfócitos T CD8+ 
Todas as células nucleadas expressam moléculas de MHC-classe I e, portanto, podem apresentar peptídeos associados ao MHC- classe I a Linfócitos T CD8+. Mas, não podem ativá-los por não possuírem co-estimuladores (ex: B7)
A maioria dos antígenos protéicos presentes no citosol é sintetizada endogenamente, como proteínas virais em células infectadas por vírus e proteínas que sofreram mutação, em células tumorais.
As APCs (como as células dendríticas) podem capturar as células infectadas por vírus ou células tumorais e apresentar o complexo MHC classe I -peptídio aos Linfócitos T CD8+. Este processo é denominado Apresentação Cruzada.
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DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS TCD8+ EM LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS OU CITOLÍTICOS (CTL)
Mecanismo Efetor dos Linfócitos TCTL na imunidade celular: 
Os linfócitos T CTL (efetores) induzem a morte da célula-alvo por apoptose
OBS: as células-alvo são células perigosas como células infectadas por vírus e células tumorais
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Os Linfócitos T vigiam todos os peptídeos apresentados para procurar a presença de peptídeos estranhos e responder a estes antígenos.
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REFERÊNCIAS:
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A. H. Imunologia básica: funções e distúrbios do sistema imunológico. Rio deJaneiro: Elsevier, 2007.
ESTÁCIO ENSINO SUPERIOR. Programa do livro universitário. Patologia Geral. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008.
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SITES E LINKS DE PESQUISA CIENTÍFICA
www.bireme.br
http://www.periodicos.capes.gov.br 
http://www.scielo.br/scielo.php/script_sci_serial/pid_1516-9332/lng_pt/nrm_iso/lng_en (Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas)
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“SOMENTE ATRAVÉS DO EQUILÍBRIO E DA MODERAÇÃO É QUE PODEREMOS NOS TORNAR SERES MAIS HARMÔNICOS E FELIZES”
 ARISTÓTELES
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 OBRIGADA!
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RESPOSTA IMUNE HUMORAL
Resposta mediada por anticorpos secretados pelos plamócitos ou linfócitos B ativos. Sua função fisiológica é a defesa contra microrganismos extracelulares (vírus, bactérias, fungos) e toxinas microbianas e também contra parasitas helmintos (vermes).
Quimicamente falando, a imunidade humoral é importante na defesa contra microorganismos que possuem cápsulas ricas em proteínas, polissacarídios, lipídios e também contra as toxinas contendo esses mesmos compostos químicos, sem necessidade de processamento.
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Resposta Primária e Secundária de Anticorpos
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Resposta de Anticorpos para Antígenos T-dependentes:
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Resposta de Anticorpos para Antígenos T-independentes:
 Antígenos não-protéicos, como polissacarídeos e lipídeos, estimulam a produção de anticorpos pelos linfócitos B na ausência de linfócitos T CD4+, uma vez que não podem ser processados e apresentados em associação ao MHC.
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MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL
Na fase efetora da imunidade humoral, os anticorpos secretados se ligam aos antígenos desencadeando vários mecanismos efetores que os eliminam. 
As funções efetoras mediadas pelos anticorpos incluem:
Neutralização de microrganismos e toxinas microbianas
Opsonização e fagocitose mediada por anticorpos
Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos
Ativação do sistema complemento
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Neutralização de microrganismos e toxinas microbianas:
Muitos microrganismos entram nas células dos hospedeiros mediante a ligação com receptores celulares do hospedeiro. Os anticorpos que se ligam às estruturas microbianas interferem com a capacidade dos microrganismos de interagir com os receptores.
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Opsonização e fagocitose mediada por anticorpos:
Anticorpos IgG recobrem (opsonizam) microrganismos e promovem sua fagocitose pela ligação aos receptores Fc nos fagócitos. Os microrganismos também podem ser opsonizados por um produto da ativação do complemento (C3b) e são fagocitados pela ligação do C3b ao seu receptor específico no fagócito.
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Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos:
Células NK se ligam a células recobertas por anticorpos através de seus receptores para Fc e destróem estas células através da liberação de perforinas e granzimas em um mecanismo denominado ADCC- citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos.
Os eosinófilos medeiam um tipo especial de ADCC contra parasitas helmínticos: como os helmintos são muito grandes para serem fagocitados, a IgE recobre os helmintos, e os eosinófilos se ligam à porção Fc da IgE através de seus receptores e são ativados, liberando o conteúdo de seus grânulos, destruindo o helminto.
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SISTEMA COMPLEMENTO
O Sistema Complemento é um dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral e é também importante mecanismo efetor da imunidade inata.
Em 1894, Jules Bordet descobriu que moléculas deste sistema “complementavam” a resposta imune humoral. 
Consiste de proteínas séricas e de superfície celular que interagem entre si e com outras moléculas do sistema imune de maneira altamente regulada. Na fase fluida (plasma) as proteínas do complemento são inativas e se tornam
ativadas de forma estável depois que se ligam aos microrganismos ou aos anticorpos.
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VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
Existem três vias de ativação do sistema complemento, que diferem na forma como são iniciadas, mas todas resultam na formação do complexo enzimático C3 convertase, capaz de clivar a proteína C3 (proteína mais abundante do sistema complemento). O C3 clivado gera C3a e C3b, o C3b se liga covalentemente à superfície da célula microbiana ou às moléculas de anticorpos.
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VIA ALTERNATIVA
Ativada na superfície das células microbianas na ausência de anticorpos.
Normalmente, a proteína plasmática C3 é continuamente clivada gerando C3b que pode se ligar às superfícies das células, incluindo microrganismos. Nas células microbianas, o C3b ligado pode se ligar à uma proteína plasmática denominada fator B. Depois da ligação, o fator B pode ser clivado gerando um fragmento Bb.
O C3b ligado à Bb (C3bBb) é denominado C3 convertase da via alternativa, e pode clivar o C3 gerando mais C3b, amplificando o sinal. Algumas moléculas de C3b geradas pela C3 convertase se ligam à convertase em si, gerando C5 convertase da via alternativa (C3bBbC3b).
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VIA CLÁSSICA
Ativada por certos isótipos de anticorpos ligados aos antígenos.
A proteína plasmática C1 (composta de três subunidades – C1q;C1r;C1s) se liga à moléculas de anticorpos que se ligaram ao antígeno, na região Fc. Cada molécula da subunidade C1q deve se ligar à duas cadeias pesadas de imunoglobulina para ser ativada.
C1 ativado cliva o componente C4 gerando C4b e C4a O C4b se complexa à C2, que é clivado em C2b e C2a. O C4b ligado à C2 (C4b2a) é denominado C3 convertase da via clássica, e pode se ligar à C3 e o clivar gerando C3b e C3a . O C3b gerado se liga à C3 convertase gerando a C5 convertase da via clássica (C4b2aC3b).
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ETAPAS TARDIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
O complexo enzimático C5 convertase gerado pelas três vias (clássica, alternativa, lectina) inicia a ativação dos últimos componentes do sistema complemento, culminando na formação do MAC (complexo de ataque citocida à membrana).
C5 convertase cliva C5 em C5b, que se liga aos demais componentes da cascata: C6, C7 e C8. O componente final da cascata é o C9 que se liga ao complexo C5b-8.
C9 é uma proteína sérica que se polimeriza no local do C5b-8 ligado, formando poros nas membranas plasmáticas, permitindo o livre movimento de água e íons, resultando em edema osmótico e ruptura das células onde o MAC está depositado.
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FUNÇÕES EFETORAS DO COMPLEMENTO
Opsonização e Fagocitose:
Os microrganismos nos quais o complemento está ativado se tornam recobertos com C3b (opsonização) e são fagocitados pela ligação desta proteína à receptores específicos nos macrófagos e neutrófilos.
Inflamação:
 Os fragmentos proteolíticos do complemento (C3a; C4a; C5a) induzem a inflamação aguda pela ativação de mastócitos e neutrófilos, ao se ligarem à receptores específicos nestas células.
 Citólise:
 A lise dos microrganismos é mediada pelo MAC (complexo de ataque citocida à membrana).
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FUNÇÕES DO SISTEMA COMPLEMENTO
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FUNÇÕES DO COMPLEMENTO
AUMENTA A 
FAGOCITOSE
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Respostas locais inflamatória
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Remoção de complexos imunes
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REGULAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO
 - composição das membranas (ácido siálico)
 - reguladores de membrana (DAF)
 - reguladores solúveis (fator I)
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PROTEINAS REGULATÓRIAS
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PROTEINAS REGULATÓRIAS
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PROTEINAS REGULATÓRIAS
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PROTEINAS REGULATÓRIAS
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PROTEINAS REGULATÓRIAS
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DEFICIÊNCIA DO SISTEMA COMPLEMENTO
 - deficiência do componente C3:
 
 * falha na função fagocitária;
 * falha na montagem de uma resposta imune 
 adaptadiva normal;
 * maior susceptibilidade a infecções 
 recorrentes.
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UNIDADE 3
TÓPICOS ESPECIAIS EM VACINAS E SOROS
Professora Dra Leticia Soncini de Souza
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Classificação da resposta imune adquirida
Natural
Imunidade Ativa – é a resistência induzida após contato efetivo com antígenos (microorganismos e seus produtos ou células transplantadas). Este contato consistiria em infecção clínica ou subclínica. O hospedeiro produz ativamente ANTICORPOS (produto da resposta imune) e as células linfóides adquirem a capacidade de reagir a antígenos. Há a presença das células de memória.
Imunidade Passiva - é a resistência induzida sem que ocorra infecção clínica ou subclínica. Entretanto há presença do produto da resposta imune e ausência de células de memória. Durante o ALEITAMENTO MATERNO ocorre a transferência de IgA materna para o lactente.
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Classificação da resposta imune adquirida
Artificial
Imunidade Ativa (VACINAÇÃO) – Preparado laboratorial a partir de micoorganismos (ANTÍGENOS). O princípio de funcionamento da vacina é o da utilização de antígenos preparados em laboratório, a partir de microorganismos atenuados. Ao ser injetada no paciente desencadeia uma reação no sistema imune iniciando a defesa. As células de defesa do organismo reconhecem os componentes da vacina e ao mesmo tempo registram as informações sobre os antígenos para se defender em qualquer outra ocasião (memória imunológica). 
Imunidade Passiva (SOROTERAPIA) – Preparado laboratorial a partir do produto da resposta imune (ANTICORPOS). O princípio de ação do soro difere da vacina pois nesse caso injeta-se no paciente os anticorpos pré-formados em outro hospedeiro. É indicada em situações de emergência quando não se pode esperar que o organismo desenvolva seus anticorpos. 
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Vantagens da imunização ativa e passiva
As vantagens da imunização ativa incluem resistência a longo prazo (memória imunológica) baseada na produção de anticorpos e células de memória, enquanto as desvantagens seriam o aparecimento lento da resistência e a necessidade de contato com antígeno.
A principal vantagem da imunização passiva é a disponibilidade imediata de uma grande fração de anticorpos, enquanto as desvantagens são a meia vida curta desses anticorpos e a possibilidade de reações de hipersensibilidade. 
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Imunobiológicos
Vacinas e Soros são produtos de origem biológica (chamados imunobiológicos) usados na prevenção e tratamento de doenças. 
Tanto as vacinas como os soros são fabricados a partir de organismos vivos, por isso são chamados de imunobiológicos. 
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Diferenças entre vacinas e o soros
Os dois agem como imunizadores, mas são usados em diferentes situações. 
A diferença entre esses dois produtos está no fato dos soros já conterem os anticorpos necessários para combater uma determinada doença ou intoxicação, enquanto que as vacinas contêm agentes infecciosos (antígenos) incapazes de provocar a doença (a vacina é inócua), mas que induzem o sistema imunológico da pessoa a produzir anticorpos, evitando a contração da doença. 
Portanto, o soro é curativo, enquanto a vacina é, essencialmente, preventiva. O soro é usado como tratamento depois que a doença já se instalou ou após a contaminação com agente tóxico específico, como venenos ou toxinas. 
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Categorias principais das vacinas: 
1- Vacinas com microorganismos vivos atenuados: produzidas a partir de microorganismos não virulentos, ou seja, que perderam a capacidade de trazer danos ao organismo. Estas vacinas produzem respostas de longa duração, como é o caso da Sabin (anti-poliomielite) que com apenas 2 doses ficamos imunes para o resto da vida.
2- Vacinas com microorganismos mortos ou inativados: apresentam resposta imunitária menor, o que exige outras doses após a primeira aplicação. 
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Quanto ao microorganismo causador da doença:
Vacinas elaboradas a partir de bactérias: 
. atenuadas - BCG (bacilo Calmette – Guérin contra tuberculose); 
. inativadas – Microorganismos mortos ou componentes bacterianos purificados (toxinas,
polissacarídios capsulares,...)
 . anti-tetânica (toxóide tetânico);
 . antidiftérica (toxóide diftérico);
 . DTP (tríplice bacteriana): Difteria, tétano e coqueluche
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Quanto ao microorganismo causador da doença:
- Vacinas elaboradas a partir de vírus: 
. atenuados: vacina contra febre amarela; tríplice viral
. inativados: anti-hepatite A e B, anti-gripal
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DESTAQUE À FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ
O Instituto produz vacinas contra: 
 febre amarela; 
poliomielite; 
meningite A e C; 
DTP e Hib (também chamada vacina tetravalente: combinada contra difteria, tétano, coqueluche e Haemophilus influenzae tipo b - meningite); 
rubéola, sarampo e caxumba (tríplice viral).
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O calendário de vacinação do Programa Nacional de Imunizações (PNI) indica as vacinas, o número de doses, a idade e o período em que devem ser tomadas para garantir efetiva proteção das pessoas contra determinada doença. O objetivo é prevenir enfermidades para as quais já existam vacinas disponíveis.
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As normas e estratégias de utilização de imunobiológicos são estabelecidas pelo Programa Nacional de Imunizações. O programa é coordenado pela Secretaria de Vigilância em Saúde, órgão do Ministério da Saúde responsável pelas ações nacionais de vacinação.
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Desde 2004, existem três calendários obrigatórios de vacinação no Brasil: o Calendário Básico de Vacinação da Criança, o Calendário de Vacinação do Adolescente e o Calendário de Vacinação do Adulto e do Idoso. 
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Soros Hiperimunes (destaque aos Institutos Butantan e Vital Brasil)
 
Os soros mais utilizados são obtidos de plasma de cavalos hiperimunizados. Os plasmas devem ser purificados e concentrados por digestão proteica.
Os soros antidifitérico (SAD), antitetânico (SAT) e antiofídico (SAO) constituem importantes imunobiológicos.
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Imunobiológicos Especiais
O Ministério da Saúde através do Programa Nacional de Imunizações vem investindo nos últimos anos na criação de Centros de Referências de Imunobiológicos Especiais.
Objetivo: atender a uma parcela especial da população, que por motivos biológicos são impedidos de usufruir os benefícios dos produtos disponibilizados na rotina da rede pública ou que necessitam de outros imunobiológicos, entre estas pessoas incluem-se: infectados pelo HIV, portadores de imunodeficiência congênita, os de neoplasias maligna, os que recebem quimioterapia, radiação ou corticosteroides em altas doses, bem como aqueles que venham a ter eventos adversos às doses de determinados imunobiológicos.
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IMUNOGLOBULINA HUMANA ANTITETÂNICA (IGHAT) 
Composição: Ig humana específica contra o tétano
Indicações: 
Indivíduos que apresentaram algum tipo de reação de hipersensibilidade ao receberem qualquer tipo de soro heterólogo (antitetânico, anti-rábico, antidiftérico, antiofídico,...);
Indivíduos imunodeprimidos, nas indicações de imunoprofilaxia contra o tétano,mesmo que vacinados;
Recém-natos em situações de risco para tétano cujas mães sejam desconhecidas ou não tenham sido adequadamente vacinadas;
Recém-natos pré-termo com lesões potencialmente tetanogênicas, independente da história vacinal da mãe.
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DIFERENÇAS
IMUNOGLOBULINA HUMANA ANTITETÂNICA (IGHAT) x SORO ANTITETÂNICO (SAT)
IMUNOGLOBULINA HUMANA ANTITETÂNICA (IGHAT): Ig humana específica contra a toxina tetânica (anticopos homólogos produzidos em humanos)
SORO ANTITETÂNICO (SAT): Ig específicas contra a toxina tetânica (anticopos heterólogos produzidos em animais de outra espécie, principalmente de grande porte como eqüinos)
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SORO ANTITETÂNICO (SAT) X VACINA ANTITETÂNICA (TOXÓIDE TETÂNICO
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REFERÊNCIAS
Disponível em: <http://www.butantan.gov.br/> Acesso em: 10/11/2009.
Disponível em : <http://www.fiocruz.br/bio/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?tpl=home> Acesso em: 10/11/2009.