Tolerância, autoimunidade

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Universidade Federal de São Carlos
Curso de Biotecnologia
TOLERÂNICA 
E
HIPERSENSIBILIDADE/DOENÇAS AUTO-IMUNES
Maria Cristina da Silva Pranchevicius
Tolerância
Tolerância ou autotolerância
Não responsividade a um antígeno
Exposição prévia
 
não responsividade futura
Linfócitos
inativos, eliminados ou mudam a especificidade
Importância da Tolerância
Indivíduos normais: Tolerantes aos Ag próprios
Autotolerância: mecanismos que previnem a maturação e ativação dos linfócitos auto-reativos
Quem entende autotolerância, entenderá auto-imunidade
Microorganismos e tumores: evasão ataque imune
Indução de falta de responsividade (aqui não é importante!)
Indução de Tolerância: usada em abordagens terapêuticas
Prevenção da Rejeição de órgãos/pts. Fator VIII
Tratamento de doenças alérgicas
Doenças auto-imunes
Prevenção de reações com novos produtos gênicos (terapia gênica)
Importância da Tolerância
(aqui é importante!)
CD não estão mostradas
Tolerância Central (Células T)
Alta avidez
Deleção/seleção neg
Ag no timo
Afinidade recept. CT dos timócitos
Tolerância: TCD8+ e TCD4 (+ estudada) falha = doenças auto-imunes
Indução seleção negativa:
Afinidade dos TCR nos timócitos
Repouso
Pouco/sem co-estimuladores
Depende:
Quais Ag próprios
estão no TIMO?
preferencialmente Ag PRÓPRIOS
Proteína AIRE (proteína reguladora autoimune)
Timo: expressão de pts próprias do timo e de tecidos períféricos 
Controlada pela AIRE!!!!!!!
Complexo multiproteico: fator de transcrição e processamento do mRNA
Ausência de AIRE: 
Ag não são exibidos 
Linfocitos não morrem e amadurecem 
entram na periferia
Insulina: expressa em céls epiteliais medulares do timo e LT imaturo reconhece e morre
TIMO
Tolerância Periférica (Células T)
CT maduras!!!!! 
reconhecem Ag próprios dos tecidos periféricos
Tornam-se incapazes de responder subseqüentemente a estes Ags
TGF-β
Il-10
CTLA-4
Tolerância Periférica (Células T maduras)
Anergia (não responsividade funcional)
Induzida pelo reconhecimento do Ag próprio
Ativação LT
Sinal 1: reconhecimento Ag (TCR): prolongado e isolado = anergia
+
Sinal 2: ausência reconhecimento co-estimuladores (B7-1, B7-2, CD28):
OU
Fornecimento de receptores inibitórios para B7: CTLA-4 e/ou PD-1
Mecanismos da Anergia (CT)
Bloqueio de sinalização
Poucos TCR???
Fosfatases???
Ubiquitinização de pts??
Polimorfismo CTLA4
DT1 
Responsável pelo desenvolvimento
LT CD4+ Reguladores: FOXP3+ ,CD25+ e CTLA-4 alto
Muitos receptores para IL-2
CD25+ e CTLA-4
p/ Ag próprio
p/ Ag próprio e estranho
Doenças mais comuns
Diabetes Tipo I
Doença Intestinal Inflamatória
Esclerose Múltipla
TGF-β: estimula expressão de FOXP3
CD25: receptor para IL-2
IL-10, CTLA-4: citocinas e receptores inibitórios
Geração e sobrevida
TGF-β: estimula expressão FoxP3
 IL-2: diferenciação e sobrevida, ativa STAT5 (FT), estimula FoxP3
Secreção p/ supressão
IL-10: Inibe macrófagos e CD, inibe prod IL-12, inibe expressão de co-estimuladores e MHC-II
Produzida por macrófagos, CD , CT reguladoras, TH1, TH2 e queratinócitos
Epstein Barr: possui pt homóloga a IL-10. Inibe imunidade do hospedeiro.
TGF-β: inibição linfócitos, neutrófilos e macrófagos. Desenv TH17, inibe TH1 e TH2, induz prod IgA, e sintese de colágeno pelo fibroblasto
produzida: reguladores, macrófagos ativados e muitas cels.
alto CTLA4: inibe APC
LT CD4+ Regulador (CD4+, CD25+, FOXP3+)
Deleção CT por Apoptose
Reconh. Ag próprios S/ inflamação
Estímulos repetitivos de Ag
Apoptose
CD8+????
Vias de Apoptose
Bim
+
Bak e Bax
Mutação Fas ou genes desta via causa:
Sindrome linfoproliferativa autoimune (ALPS)
BH3
Bim
Tolerância a Linfócitos B
Prevenção repostas Ag próprios: proteicos, polissacarídeos e lipídeos
alta concentração
multivalentes
Tolerância Periférica dos Linfócitos B
Reconhecimento sem auxílio de LT
Ag protéicos + adjuvante
Subcutâneo e intradérmico
Imunidade
Estímulo RIN, expressão co-est
Ag sem adjuvante
Sistêmico
 
Tolerância
Administração Oral (Tolerância oral)
Evita resposta aos Ags alimentares e bactérias comensais
Supressão RI sistêmicas Celulares e Humoral
E a vacina da pólio??? resposta protetora de Ac dependente de CT e céls memória 
Hipersensibilidade e Auto-Imunidade
Falha nos mecanismos de autotolerância
Susceptibilidade genética e causas ambientais
Infecções 
Lesão tecidual
Disturbios causados por RI (Ac (LB), LT, cél efetora)
Doenças por hipersensibilidade
Resposta desencadeada e mantida inapropriadamente
Reações contra microorganismos: reações excessivas e microorg persistentes
Ac+Ag microorg = complexos imunes = inflamação, 
CT = granulomas
Reações contra Ag ambientais: DTH ou imediata
Auto-Imunidade: falha na autotolerância CT e CB = doenças autoimunes (desequilíbrio entre ativação e controle)
Mecanismos associados às reações auto-imunes
Etiologia obscura, mas:
Defeitos na seleção negativa (deleção) em LT e LB
Defeitos na edição de receptores em LB
Apoptose defeituosa dos Linfócitos autorreativos
Ativação de APC que supera mecanismos regulatórios e ativação de CT
Funções defeituosas dos reguladores
Mecanismos da Auto-imunidade
Favorece a entrada do LT autoreativos
Doenças auto-imunes: 
forte predisposição genética
Tendem a serem crônicas, progressiva e autoperpetuadoras
padrões de susceptividade complexa e são mutações multigênicas, muitos polimorfismos
Fatores ambientais: infecções e lesões teciduais
Sistêmicas
Formação imunocomplexo circulante: Ag (nucleoproteínas)XAc (LES)
Órgãos específica: LT/AcXAg (miastemia grave, DT-1, esclerose múltipla)
# Lesão de tecido: exposição Ag teciduais, ativação de linfócitos, exarcebação da doença (propagação de epítopo) = cronicidade
Mecanismos de cronicidade 
Gene HLA: associação estabelecida, mecanismos ???
MHC na seleção negativa das CT no timo ou desenvolvimento de CT regulatórias
Mas tbm
Mutações FasL, Fas, CTLA-4
 Estudos focam o CT auxiliar: maioria dos Ag próprios são proteínas!
Anomalias CT auxiliar: produção de autoanticorpos
Dano ao tecido: mediado por células
Autoimunidade está muito relacionada ao MHC
Infecções X auto-imunidade
Episódios clínicos precedidos de infecções 
alta expressão de co-estimuladores nas APC:
quebra da anergia
2) RI contra Ag microbianos com mesma seq de aas dos próprios, 
(mimetismo molecular, ex: cardite reumática, Ag strept = pt miocárdio)
3) Lesão tecidual: 
liberação Ag próprios com estruturas #s
Produção de citocinas: recrutamento de Linf auto-reativos
Liberação Ag ocultos: pt intraoculares e esperma
Expansão do epítopo: resposta para determinantes que não eram reconhecidos 
Lesão tecidual: Linfócitos T (DTH ou destruição cél alvo)
Bases Genéticas da Auto-imunidade
Doenças auto-imunes
Genes (MHC principalmente HLA): 
DT1 com mais de 20-30 genes: HLA DR e HLA DQ
Espondilite Anquilosante: doença inflamatória das juntas vertebrais (HLA Classe I B27)
HLA classe II: haplótipos estendidos (unidade única). Ex: HLA-DR com HLA-DQ, ou herdam HLA clássicos com genes não HLA adjacentes
Polimorfismo codifica aas nas fendas de ligação
Polimorfismo de Genes não HLA
PTPN22: artrite reumatóide, DT1
Tirosina fosfatase, 
Substituição de arginina por triptofano
Sinalização fraca do TCR e RCB: tolerância central e periférica defeituosa
NOD2
Polimorfismo: Doença de Crohn
Sensor citoplasmático (peptidioglicanos de microorg.) expresso nas céls intestinais
Redução da função de NOD2: impede defesa contra miroorg: gera doença inflamatória
Insulina
Polimorfismo no gene da insulina: diabetes tipo I
Afeta expressão tímica da insulina: não há seleção negativa
CD25
Polimorfismo no receptor de IL-2 (não formação de reuladores???): esclerose múltipla, DT1
Receptor IL-23
IL-23: citocina do desenvolvimento de TH17
Polimorfismo afeta repostas TH-17 aos microorg do TGI : inflamação intestinal
e cutânea (psoríase)
ATG16
Pt envolvida na autofagia: ocasiona processo inflamatório, não se sabe como.
Mutações de genes únicos
AIRE
Destruição de órgão endócrino por Linfócitos e Ac
Falha da tolerância central: Sindrome poliendócrina autoimune (SPA)
C4
LES
Defeito na remoção de complexos imunes, falha de tolerância CB?
CTLA-4
Linfoproliferação de LT que se infiltra em múltiplos órgão. Ex: coração (morte-3-4 semanas)
Falha na anergia CD4+, defeitos nas reguladoras. Doença diversas.
Fas/FasL
Deleção defeituosa de CB autorreativas e de CD4+ maduras
Síndrome linfoproliferativa autoimune, nefrite, artrite
FoxP3
Infiltrado linfocitico em múltiplos órgãos
Deficiências de CT reguladoras 
IL-2, IL-2Rα/β
Doença intestinal inflamatória
Problemas no desenv de CT reguladoras
Cap. 14 Abbas 7ED