Inflamação (PATOLOGIA 2)

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Inflamação
I INTRODUÇÃO
1. PONTOS HISTÓRICOS
O termo inflamação surgiu a partir do latim inflamare (= queimar), possuindo uma história rica e antiga, ligada intimamente à história das guerras, das feridas e infecções. Coernelius Celsus, um escritor romano (século I d.C.) descreveu quatro sinais – dor, rubor, calor e tumor – que ficaram classicamente conhecidos como os sinais cardeais da inflamação, aos quais, séculos mais tarde, Rudolph Virchow acrescentou um quinto sinal – perda da função (functio læsae).
O processo inflamatório foi considerado durante muito tempo como uma mazela, até que, em 1793, John Hunter, um cirurgião escocês, afirmou que a inflamação não era uma doença, mas uma “resposta não específica com efeito salutar para o hospedeiro”. Rudolph Virchow (1821 – 1902) criou o conceito de “patologia celular” e um aluno seu, Julius Cohnhein (1839 – 1884) fez uma das principais descrições microscópicas do processo inflamatório em vasos sangüíneos do mesentério e língua de sapos. Outro pesquisador importante foi Sir Thomas Lewis que, com base em experiências simples envolvendo a tríplice resposta na pele, estabeleceu o conceito de que substâncias químicas, induzidas localmente pela lesão, mediam as alterações vasculares da inflamação. Elie Metchnikoff, um zoólogo russo nascido em 1845, foi professor na faculdade de Odessa e, afastando-se desta por razões políticas, foi para a costa da Sicília para desenvolver estudos em embriogênese comparada e evolução das funções digestivas. Em um de seus trabalhos, utilizando larvas de estrela-do-mar, observou que partículas de corantes injetadas em seu interior eram logo circundadas por células que passavam a apresentá-las em seu interior. Imaginando então que tais células pudessem atuar nos processos de defesa do organismo, Metchnikoff realizou outro experimento, no qual introduzia espinhos de rosas na epiderme de larvas de estrela-do-mar, confirmando a participação de tais células. Desse modo, passou então a estudar este fenômeno nos diversos degraus evolutivos, obtendo como conseqüência, em 1883, a “Teoria Fagocítica”, na qual postulou que o princípio da inflamação consistiria na reação fagocítica, em que células migrariam de vasos sangüíneos para combater corpos estranhos ao tecido, sendo um fenômeno análogo entre vertebrados e invertebrados. Inicialmente, as teorias deste pesquisador foram combatidas e desprezadas, sendo que até mesmo Virchow visitou Metchnikoff pedindo cautela na apresentação das mesmas. Havia grande dificuldade na aceitação das novas proposições devido à persistência durante mais de dois mil anos de “teorias humorais”. 
Em 1887, Metchnikoff visitou Robert Koch, sendo que este portou-se friamente perante as novas teorias, chegando inclusive a desconsiderar alguns preparados demonstrativos da fagocitose, afirmando ser um higienista e que pouco importava a ele se um microrganismo estava dentro ou fora de uma célula. Assim, em 1888, Metchnikoff emigrou para a França, dedicando os últimos 28 anos de sua vida como diretor assistente do Instituto Pasteur.
Em 1890, durante o Congresso de Berlim, a Teoria Fagocítica foi validada e reconhecida por Lord Lister e, em 1891, Metchnikoff recebeu o Doutorado Honorário pela Universidade de Cambridge. No congresso de higienistas seguinte, humoralistas reconheceram a fagocitose afirmando, contudo, que os fatores humorais possuíam maior importância na imunidade. Em 1900, Metchnikoff volta a se encontrar com Koch, sendo recebido com distinção e maior atenção por este.
A partir de 1901, com os trabalhos de Paul Erlich, na Áustria, nos quais explicava a natureza química e os mecanismos de produção de anticorpos, a atenção voltou-se para a imunidade humoral, à qual Metchnikoff respondeu publicando, após analisar mais de 800 trabalhos científicos, uma monografia intitulada “Imunidade e Doenças Infecciosas” na qual concluiu que a fagocitose era o mais antigo dos mecanismos imunitários, estando presente em muitos filos animais, e, que a capacidade em produzir anticorpos surgia somente nos filos superiores.
Em 1903, Wrigh descobriu as opsoninas, o que tornou evidente que tanto os fatores celulares (fagocitose) quanto os humorais (anticorpos) eram importantes na resposta do hospedeiro. Como reconhecimento deste fato, tanto Metchnikoff como Erlich compartilharam, em 1908, o prêmio Nobel em Fisiologia e Medicina.
2. DEFINIÇÃO DE INFLAMAÇÃO
	
Julius Cohnhein (1873): “A principal característica do processo inflamatório é um aumento da permeabilidade da parede vascular”. Este pesquisador injetava tinta da china no saco linfático dorsal de rãs e observava que este corante ia para a circulação. Em seguida provocava irritação na língua das rãs observando extravasamento do corante da circulação e perante isto postulou que “a inflamação não ocorre sem a presença de vasos”.
Elie Metchnikoff (1892): “O primum movens da reação inflamatória é a ação digestiva do protoplasma sobre o agente nocivo”. 
Esse zoólogo russo injetava corantes em larvas de estrela-do-mar observando que as partículas eram circundadas por células que passavam a apresentá-las em seu interior através da fagocitose e perante isso postulou que “o processo inflamatório não ocorre sem a presença de células”.
Ziegler (1889): “A noção de inflamação compreende uma série de fenômenos que ocorrem no aparelho circulatório e parte nos tecidos em proporção variada. Como o fenômeno não é único, uma definição sumária e precisa de inflamação é difícil ou impossível. Mesmo se considerar como característica do processo inflamatório somente fenômenos que ocorram no aparelho circulatório, esta definição não contemplará todas as noções de inflamação”.
Perez-Tamayo/Robbins: “A inflamação é uma reação local do tecido vascularizado às agressões”.
Conforme observado, a inflamação é um processo complexa, sendo praticamente impossível Ter-se uma definição, sendo por isso preferível conceituar este processo.
3. CONCEITO DE INFLAMAÇÃO AGUDA E INFLAMAÇÃO CRÔNICA
INFLAMAÇÃO AGUDA: é de duração relativamente curta, variando de poucos minutos, diversas horas ou 1 ou 2 dias e suas características principais são a exsudação de líquidos e proteínas do plasma (gerando edema) e a migração de leucócitos (predominantemente neutrófilos). É mais ou menos estereotipada, seja qual for a natureza do agente.
INFLAMAÇÃO CRÔNICA: é de duração longa (semanas a meses) e está associada histologicamente com a presença de linfócitos, macrófagos e à proliferação de pequenos vasos sangüíneos e tecido conjuntivo.
4. SINAIS CLÍNICOS DA INFLAMAÇÃO
Celsus, já no século I (d.C.) descreveu os 4 sinais clínicos também conhecidos como pontos cardeais da inflamação: dor, calor, rubor e tumor. Séculos mais tarde, Rudolph Virchow estabeleceu um quinto sinal: perda de função (functio lesae).
II MANIFESTAÇÕES DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA
As manifestações da resposta inflamatória são induzidas por:
Alterações no fluxo vascular e calibre dos vasos.
Alterações na permeabilidade vascular.
Exsudação leucocitária.
Ocorre imbricação das 3 reações e elas podem possuir mecanismos mediadores comuns.
1. ALTERAÇÕES NO FLUXO VASCULAR E CALIBRE DOS VASOS
As alterações no fluxo vascular e calibre dos vasos são melhores observadas em tecidos finos e transparentes (Ex.: mesentério). 
Vasoconstricção transitória das arteríolas – é um achado inconstante e em lesões discretas desaparece em 3 a 5 segundos. Em lesões mais graves, como queimaduras, pode durar vários minutos.
Vasodilatação – primeiro atinge as arteríolas e depois resulta na abertura de novos leitos microvasculares na área lesada, gerando aumento do fluxo sangüíneo. Esse fenômeno é a marca fundamental das alterações hemodinâmicas precoces na inflamação aguda e é a causa do calor e vermelhidão. O aumento do volume sangüíneo dos vasos dilatados resulta em aumento da pressão hidrostática local e gera transudação rápida de um fluido pobre em proteínas(transudato) para o espaço extravascular. A vasodilatação em conjunto com o aumento da permeabilidade vascular é responsável pela estase sangüínea e formação do edema.
2. ALTERAÇÕES NA PERMEABILIDADE VASCULAR 
2.1 Aumento na permeabilidade da microvasculatura – com isso há diminuição da velocidade circulatória, com saída de fluidos ricos em proteínas (exsudato) para os espaços extravasculares resultando na formação de edema. Esse processo implica na concentração de glóbulos vermelhos nos pequenos vasos (estase verificada histologicamente por vasos dilatados e preenchidos por hemácias – congestos), aumentando a viscosidade do sangue.
No processo inflamatório são conhecidos pelo menos 5 mecanismos para o aumento da permeabilidade vascular:
a) Contração da célula endotelial, levando à formação de largas aberturas entre as junções endoteliais ou “gaps” intercelulares – esse é o mecanismo mais comum de permeabilidade vascular e é provocada pela ação de histamina, bradicinina, leucotrienos e outros mediadores. Esse mecanismo ocorre rapidamente após a exposição a esses mediadores e é geralmente reversível e de curta-duração (15 a 30 min) sendo característico da resposta imediata-transitória. Classicamente, esse tipo de permeabilidade afeta somente vênulas de 20 a 60 (m de diâmetro, deixando capilares e arteríolas intactos. A precisa razão para essa restrição às vênulas é incerta, mas pode estar relacionada a maior quantidade de receptores para esses mediadores nas vênulas. Paralelamente, os mecanismos de migração leucocitária (adesão e emigração) também ocorrem predominantemente nas vênulas.
b) Reorganização do citoesqueleto e das junções endoteliais. É um mecanismo diferente de formação de “gaps” pela ação de citocinas como interleucina-1 (IL-1), fator de necrose tumoral (TNF) e interferon-gama (IFN-(). Com a ação desses mediadores ocorre contração do citoesqueleto ao longo das junções provocando sua abertura. Ao contrário da resposta induzida pela histamina, esta é um pouco tardia (4 a 6 horas) e de maior duração (24 horas ou mais).
c) Injúria endotelial direta – resulta na necrose e destacamento da célula endotelial. Este efeito é geralmente encontrado nas injúrias necrotizantes e devido à destruição direta do endotélio por ação de, por exemplo, queimaduras severas ou produtos bacterianos. Esta resposta começa imediatamente após a injúria mantendo-se por várias horas até que haja reparo dos vasos ou trombosamento, sendo característico da resposta imediata-mantida. Esse tipo de permeabilidade atinge vênulas, capilares e arteríolas. O destacamento da célula endotelial é freqüentemente associado à adesão de plaquetas.
Esse mecanismo também está relacionado à permeabilidade tardia-mantida, no qual a reação começa após um período de 2 a 12 horas mantendo-se por várias horas ou até dias envolvendo vênulas e capilares como ocorre por exemplo sob a ação de raios X, UV ou certas toxinas bacterianas. Os mecanismos dessa resposta ainda são desconhecidos.
Injúria endotelial mediada por leucócitos – com a adesão de leucócitos ao endotélio durante o processo inflamatório, esses podem liberar vários produtos como metabólitos de oxigênio e enzimas proteolíticas que causam o dano ao endotélio, resultando em aumento da permeabilidade.
Permeabilidade de capilares em regeneração – durante o reparo dos vasos há proliferação de células endoteliais e formação de novos vasos (neovascularização ou angiogênese). Esses novos vasos permanecem permeáveis até que ocorra a diferenciação da célula endotelial e a formação de junções intercelulares, formando o edema característico da inflamação após cortes ou machucados.
Há também um sexto mecanismo de transcitose aumentada pelo qual ocorre transporte de líquido por vesículas e vacúolos através do citoplasma da célula. Esse tipo de permeabilidade tem sido demonstrado em vasos no interior de tumores.
2.2 Bases morfológicas do aumento da permeabilidade vascular
O aumento de permeabilidade vascular é visto clinicamente como edema.
O edema pode ser demonstrado ou quantificado experimentalmente de várias maneiras, entre as quais:
Medida do conteúdo aquoso do tecido inflamado.
Avaliação do extravasamento de corantes injetados intravenosamente.
Medidas de escape de albumina marcada com iodo radioativo.
Marcação vascular com carbono coloidal, com partículas de 25 a 30 nm de diâmetro que não passam através do endotélio íntegro, mas somente em locais onde há lesão; porém são partículas muito grandes, ficando retidas entre a membrana basal e o endotélio.
Através dessas técnicas foi possível determinar os padrões da resposta inflamatória.
3. PADRÕES DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA
3.1 Resposta imediata-transitória
Começa imediatamente após a lesão, atinge um máximo em 5 a 10 minutos desaparecendo em 15 a 30 minutos. provocada pela liberação de histamina e outros mediadores químicos e por lesão leve. É também a resposta típica da erupção alérgica vista na hipersensibilidade tipo I.
Na marcação com carbono verificou-se que o extravasamento induzido por histamina, serotonina e bradicinina ocorre exclusivamente em vênulas menores do que 100 (m de diâmetro e através dos espaços de 0,5 a 1,0 (m de largura entre as células endoteliais e o alargamento entre suas junções.
Resposta imediata-mantida
Encontrada em injúrias severas, geralmente associada com necrose de células endoteliais. A saída de líquido começa imediatamente após a lesão e é mantida por diversas horas, continuando por um a diversos dias até que os vasos lesados apareçam trombosados e sejam reparados.
Afeta vênulas, capilares e arteríolas. 
O mecanismo para este tipo de permeabilidade aumentada parece ser a lesão direta através do estímulo prejudicial.
Resposta retardada-prolongada
Inicia-se após uma pausa e dura diversas horas ou mesmo durante dias. É muito comum e ocorre após lesões térmicas discretas a moderadas, irradiação por raio X ou UV, certos tipos de toxinas bacterianas e nas reações de hipersensibilidade tipo IV.
Afeta vênulas e capilares.
Acredita-se que ocorra devido a uma lesão direta do endotélio pelo estímulo inicial; não se sabe como os espaços intercelulares se formam neste tipo de lesão direta, nem porque ocorre uma permeabilidade retardada.
Na maioria das reações inflamatórias esses padrões se sobrepõe, pois existe uma intensidade regressiva da lesão do centro para a periferia.
O tempo da seqüência de eventos descrita nos ítens acima é variável. Se houver um gradiente de lesão, os vasos mais próximos ao estímulo podem mostrar mais evidências de alterações hemodinâmicas mais rapidamente e de maior gravidade enquanto perifericamente haverá reflexos de uma lesão menos grave.
A permeabilidade normal obedece a lei de Starling na qual o balanço de fluido normal é mantido por duas forças opostas: a pressão hidrostática e a pressão osmótica:
Pressão hidrostática do plasma e pressão osmótica do fluido intersticial: retiram fluido intravascular.
Pressão osmótica do plasma e pressão hidrostática do tecido: levam fluido para o leito vascular.
O balanço entre essas duas forças resulta em pequeno movimento de fluido (transudato pobre em proteínas) para fora sendo normalmente drenado pelos vasos linfáticos, de modo que não ocorra a formação de edema.
No edema inflamatório há perda de proteínas de alto peso molecular devido ao aumento de permeabilidade do endotélio havendo redução na pressão osmótica do fluido vascular, acompanhada de aumento da pressão osmótica do fluido intersticial levando ambos ao impedimento do retorno do fluido para o sangue na extremidade venosa do capilar. Além disso, mediadores químicos diferentes, com padrão tipo histamina, podem ser consecutivamente ativados sendo responsáveis por respostas sustentadas e prolongadas.
Embora as alterações hemodinâmicas e de aumento de permeabilidade possam ser descritas de modo seqüênciado, na reação inflamatória plenamente desenvolvida, todos esses fenômenosparticipam de um “espetáculo múltiplo, aparentemente caótico, porém extremamente organizado”.
4. EXSUDAÇÃO LEUCOCITÁRIA
Marginação e migração leucocitária – aparece conjuntamente com a estase e consiste numa disposição periférica de glóbulos brancos, principalmente neutrófilos, ao longo do endotélio vascular. Estas células se aderem ao endotélio e posteriormente migram através da parede vascular para o espaço extravascular.
III EVENTOS CELULARES
DINÂMICA DOS EVENTOS CELULARES
A seqüência de eventos na jornada dos leucócitos do leito vascular até o interstício compreende: 
No lúmen: marginação, “rolling” e adesão.
Transmigração através do endotélio (diapedese).
Migração no interstício através de estímulos quimiotáticos.
Na circulação normal, tanto as hemácias como os leucócitos estão confinados à coluna axial central, havendo uma pequena camada de plasma em contato com a parede endotelial. Na inflamação, como resultado da vasodilatação e do aumento da permeabilidade há redução na velocidade do fluxo sangüíneo ocorrendo estase, sendo que as células deixam a coluna central aproximando-se da parede endotelial; esse mecanismo é conhecido como marginação. Subseqüentemente os leucócitos rolam lentamente pelo endotélio aderindo transitoriamente – “rolling”. Finalmente as células se aderem firmemente ao endotélio (lembrando “seixos” ou “jogo de bolas-de-gude”) – adesão. Com o tempo essas células vão se dispondo linearmente forrando o endotélio num fenômeno chamado pavimentação. Seguindo essa firme adesão, as células inserem pseudópodes nas junções interendoteliais ficando entre a célula endotelial e a membrana basal saindo para o espaço extravascular. Neutrófilos, monócitos, linfócitos, eosinófilos e basófilos utilizam esta mesma via. Esses eventos são controlados por mecanismos moleculares descritos à seguir.
2. MEDIAÇÃO MOLECULAR DA ADESÃO E TRANSMIGRAÇÃO
Os receptores de adesão envolvem 3 famílias de moléculas: as selectinas, as imunoglobulinas e as integrinas.
As selectinas consistem de E-selectina (ELAM-1) encontrada no endotélio, P-selectina (GMP-140) encontrada no endotélio e plaquetas e L-selectina (LAM-1) encontrada na maioria dos leucócitos.
A família das imunoglobulina incluem 2 moléculas de adesão endotelial: ICAM-1 (molécula de adesão intercelular) e VCAM-1 (molécula de adesão na célula vascular) e ambas interagem com as integrinas encontradas nos leucócitos.
As integrinas são moléculas de glicoproteínas transmembranais formadas de cadeias alfa e beta que funcionam como receptores para a matriz extracelular. A principal integrina que forma o receptor para ICAM-1 é a (2 integrina LFA-1 e MAC-1 e para VCAM-1 é a (1 integrina VLA-4.
Há uma série de mecanismos para a regulação através dessas moléculas que dependem da duração, do tipo de estímulo inflamatório e das condições do fluxo sangüíneo:
Redistribuição das moléculas de adesão na superfície celular – a P-selectina, por exemplo, é encontrada na membrana de grânulos intracitoplasmáticos de células endoteliais. Quando há estímulo dessas células por mediadores como a histamina, trombina e PAF esses grânulos migram para a superfície passando a expressar a P-selectina em sua superfície. Estudos sugerem que este mecanismo é importante no processo de “rolling” pelo endotélio.
Indução de moléculas de adesão no endotélio – alguns mediadores inflamatórios, particularmente as citocinas (IL-1 e TNF) induzem a síntese e expressão de moléculas na membrana das células endoteliais. Este mecanismo está relacionado à expressão de VCAM-1 e ICAM-1.
Aumento da avidez de ligação – algumas moléculas como a LFA-1 estão presente na superfície de leucócitos normalmente, só que não aderem ao ICAM-1 do endotélio. Quando um leucócito torna-se ativado por agentes quimiotáticos ou outro estímulo inflamatório, o LFA-1 é convertido de um estado de baixa afinidade para alta afinidade pelo ICAM-1, devido a uma mudança conformacional da proteína, causando firme adesão ao endotélio. Este mecanismo está relacionado à ligação das integrinas e ao processo de adesão.
Com base nesses mecanismos pode-se postular os eventos de adesão e transmigração dos leucócitos, por exemplo, neutrófilos: 
1 – Primeiro a inicial adesão rápida porém frouxa responsável pelo “rolling” envolvendo principalmente a ocorrência natural de P e L-selectinas e E-selectina induzida no endotélio.
2 – O neutrófilo então é ativado por agentes liberados pelo endotélio, por outras células ou mesmo pela injúria do tecido aumentando a afinidade de suas integrinas.
3 – Ocorre assim adesão firme ao endotélio principalmente através da ligação de (2 integrina ao ICAM-1 iniciando a transmigração.
Para a transmigração também relacionam-se algumas moléculas de adesão presente nas junções intercelulares como a imunoglobulina PCAM-1 (molécula de adesão plaquetária ao endotélio).
3. QUIMIOTAXIA E ATIVAÇÃO LEUCOCITÁRIA.
A migração de leucócitos ao local da injúria ocorre através do processo chamado quimiotaxia definido como locomoção orientada através de um gradiente químico.
Várias substância exógenas e endógenas são quimiotáticas. Os produtos exógenos mais comuns são os produtos bacterianos peptídicos ou lipídicos. Como mediadores endógenos temos componentes do sistema complemento, particularmente C5a, produtos de degradação do ácido aracdônico via lipoxigenase, principalmente leucotrieno B4 (LTB4) e citocinas, particularmente a família da IL-8.
O mecanismo da quimiotaxia envolve a ligação dos agentes quimiotáticos a receptores específicos na membrana de leucócitos. Essa ligação resulta na ativação de fosfolipase C levando à hidrólise de fosfatidil inositol difosfato (PIP2), para inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). Esses produtos provocam a liberação de cálcio do interior de reservatórios celulares e também possibilitam seu influxo celular. Esse cálcio livre vai possibilitar a movimentação de microfilamentos contráteis e a emissão de pseudópodes. Os pseudópodes são compostos de uma rede de filamentos de actina e da proteína contrátil miosina.
Em adição ao estímulo locomotor os agentes quimiotáticos provocam ativação do leucócito estimulando a produção de metabólitos do ácido aracdônico pela ativação da fosfolipase A2 pelo DAG; também estimulam a degranulação, secreção de enzimas lisossomais e ativação da cadeia oxidativa mediados pelo DAG; e modulam as moléculas de adesão dos leucócitos.
4. FAGOCITOSE
A fagocitose envolve 3 passos distintos, porém inter-relacionados:
Reconhecimento e ataque: para que ocorra reconhecimento por neutrófilos e macrófagos deve haver opsonização da maioria dos microrganismos. As opsoninas vão se ligar a receptores específicos nos leucócitos. As duas maiores opsoninas são a porção Fc da imunoglobulina G (IgG) e o fragmento C3b do complemento. 
Fagocitose propriamente dita: a ligação das opsoninas provoca reações no interior da célula com emissão de prolongamentos de citoplasma (pseudópodes) que envolvem o elemento podendo resultar no completo engolfamento da partícula determinando a formação de um fagossomo. A membrana limitante desse vacúolo fagocítico funde-se com a membrana do grânulo lisossomal resultando na descarga de seu conteúdo e na formação de um fagolisossomo.
Morte ou degradação: o último passo da fagocitose de microrganismos é sua morte e degradação. A morte bacteriana é amplamente relacionada a mecanismos dependentes de oxigênio. A fagocitose estimula aumento do consumo de oxigênio, glicogenólise e aumento da oxidação de glicose e produção de metabólitos reativos de oxigênio. No fagolisossomo é produzido o peróxido de hidrogênio (H2O2), contudo, a quantidade produzida é insuficiente para matar a bactéria. Porém, os neutrófilos possuem grânulos azurofílicos que contem a enzima mieloperoxidase (MPO) que na presença de uma hálide como o Cl- converte H2O2 em HOCl( que é um potente antimicrobiano destruindo a bactéria por halogenação ou pela oxidação de proteínase lipídeos. Um mecanismo similar também é efetivo contra fungos, vírus, protozoários e helmintos.
Embora o sistema H2O2-MPO-hálide seja o mecanismo mais eficiente nos neutrófilos, outros leucócitos que não tenham MPO conseguem matar os microrganismos pela formação de superóxidos, radicais hidroxil e oxigênio livre (O2().
	Há também mecanismos independentes de oxigênio, através de elementos encontrados no interior dos grânulos de leucócitos como a PBI (uma proteína que aumenta a permeabilidade da membrana dos microrganismos), lisozima, lactoferrina, MBP (uma proteína encontrada nos grânulos de eosinófilos) e defensinas.
Após a fagocitose o pH está baixo, por volta de 4.0 ou 5.0, ocorrendo a degradação do microrganismo pela liberação de hidrolases no fagolisossomo.
É importante ressaltar que os produtos celulares podem ser liberados para o meio exterior o que é chamado de “regurgitação durante a alimentação” ou ocorrer fagocitose frustada ambas resultando na liberação de enzimas lisossomais no meio extracelular sendo responsáveis pelos danos teciduais observados em conseqüência do processo inflamatório.
IV MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO
Tríplice Resposta de Lewis: este pesquisador esfregava um pedaço de borracha no braço do indivíduo e notava que se formava uma área central avermelhada, seguida de aumento de volume, e circundada por uma área vermelho brilhante. Realizando experimentos em orelhas de coelho este estudioso observou que as duas primeiras fases são devidas ao reflexo antidrômico sensitivo (não chega ao Sistema Nervoso Central - SNC) e que o eritema depende de reflexo ortodrômico (vai até o SNC), pois seccionava nervos, notando que somente as duas primeiras reações aconteciam.
Repetindo essa sensibilização, agora utilizando um garrote, observou que a reação não parava e concluiu que deveria haver uma substância que quando permanecia no local e não era retirada pela circulação impedia que o processo cessasse. Hoje sabe-se que esta substância não é única e que esses elementos constituem os mediadores químicos da inflamação.Há mediadores pré-formados, mediadores que necessitam ser sintetizados e mediadores que se originam do plasma. Os mediadores atuam em conjunto ou em seqüência, influenciando a evolução da resposta inflamatória.
É importante ressaltar que certos estímulos como toxinas, alguns microrganismos e isquemia causam necrose celular diretamente e o tecido necrótico por sua vez, pode disparar a elaboração de mediadores que modulam a resposta inflamatória.
Proteases plasmáticas – compostas por 3 sistemas inter-relacionados: complemento, cininas e sistema de coagulação.
Complemento ou sistema complemento: constituído por 20 proteínas encontradas em grande quantidade no plasma, todas na forma inativa. O complemento funciona mediando uma série de reações biológicas desencadeando o processo inflamatório, todas elas servindo na modulação da resposta aos agentes microbianos. A ativação do sistema complemento pode ser realizada pela via clássica, pela fixação de um complexo antígeno-anticorpo (Ag-Ac) ao fragmento C1 (via imune) ou pela via alternativa, na qual a fração C3 é ativada diretamente por estímulos como toxinas bacterianas, endotoxinas, veneno de serpentes e globulinas agregadas. Os principais componentes ativos do complemento são:
( C3a: aumenta a permeabilidade vascular.
( C5a: - induz aumento da permeabilidade vascular.
- ativa a via lipoxigenase de degradação do ácido aracdônico nos neutrófilos e monócitos.
- altamente quimiotático para neutrófilos e monócitos.
( C3b: opsonina com receptores em neutrófilos, macrófagos e eosinófilos.
( Complexo C5b67: agente quimiotático.
( Complexo C5b6789: componente lítico final, forma poro na membrana do agente.
O C3a e C5a são denominados anafilatoxinas, atuando na liberação de histamina de mastócitos e plaquetas, e por isso induzem aumento da permeabilidade vascular através da abertura de poros do endotélio de vênulas, semelhante ao modo de atuação da histamina.
Cininas: o sistema das cininas resulta na liberação final de um peptídio vasoativo denominado bradicinina, que é um potente agente que provoca aumento da permeabilidade vascular e que também causa contração de músculo liso, dilatação de vasos sangüíneos e dor quando injetada na pele. A ativação desse sistema se dá através da ativação do fator XII de Haegman (pelo contato com o colágeno, material da membrana basal, cartilagem, endotoxinas, vidro, etc.). O fator XII de Haegman é um fator do sistema de coagulação que, uma vez ativado, transforma pré-calicreína em calicreína; a calicreína cliva cininogênio em bradicinina. A calicreína é um potente ativador de fator XII, permitindo uma amplificação autocatalítica do estímulo inicial.
Sistema de coagulação: é um grupo de enzimas ativadas pela via extrínseca ou pela via intrínseca ambas resultando numa via comum. Pela via extrínseca a ativação ocorre pela destruição tecidual com liberação de fatores teciduais. A via intrínseca depende da lesão endotelial com exposição da matriz subendotelial ativando o fator XII de Haegman. O passo final da via comum é a conversão de pró-trombina em trombina e esta transformando fibrinogênio em fibrina. Durante a cascata de coagulação e ativação enzimática formam-se produtos quimiotáticos para leucócitos e que aumentam a permeabilidade vascular.
O sistema fibrinolítico contribui para o fenômeno vascular da inflamação de diversas formas, mas principalmente por intermédio do sistema cinina que cliva o plasminogênio em plasmina, que é uma protease com múltiplas funções, pois além de lisar coágulos de fibrina, no contexto da inflamação atua ativando fator XII de Haegman, clivando C3 e induzindo a formação de “produtos da degradação da fibrina” que são os fibrinopeptídios.
METABÓLITOS DO ÁCIDO ARACDÔNICO
Apesar de existirem várias vias para o metabolismo do ácido aracdônico, parece que células específicas são altamente seletivas em seu metabolismo para esse ácido graxo. Essa seletividade pode estar associada por um lado com o conteúdo enzimático específico da célula e por outro lado, com a função biológica dos produtos ativos.
O ácido aracdônico é um ácido graxo poli-insaturado que deriva diretamente de fontes dietéticas ou por conversão a partir do ácido graxo essencial – ácido linoleico. Esse elemento não existe na forma livre nas células, porém é esterificado normalmente nos fosfolipídeos da membrana plasmática e para ser utilizado pela célula tem que ser liberado desses pelas fosfolipases celulares (A e C) que são ativadas por estímulos mecânicos, químicos e físicos ou por outros mediadores (por exemplo C5a). A biossíntese dos metabólitos do ácido aracdônico pode ocorrer por 2 grandes vias:
Via cicloxigenase - vai formar:
Tromboxano A2 – TxA2: encontrado nas plaquetas ou outras células, é um poderoso agregador plaquetário de meia vida química curta e vasoconstritor.
Prostaciclina – Pc: encontrada predominantemente na parede dos vasos, é um poderoso inibidor da ação plaquetária e vasodilatador (antagônico biológico do TxA2).
Prostaglandinas – PG: existem em quase todos os tecidos, com exceção do endotélio vascular onde é gerada predominantemente Pc. Existem várias prostaglandinas, porém, envolvidas mais diretamente com a inflamação são a PGE, PGD2 e PGF2( que promovem vasodilatação e potencializam o edema (PGE e Pc são poderosos vasodilatadores e provavelmente os mediadores mais importantes da vasodilatação inflamatória, potencializando os efeitos de outros mediadores, tais como histamina e bradicinina). As prostaglandinas também participam na patogenia da dor e da febre na inflamação. 
Via lipoxigenase – vai formar:
5 HETE: quimiotático para neutrófilos.
Leucotrieno B4 – LTB4: quimiotático.
Leucotrieno C4 – LTC4: vasoconstritor.
Leucotrieno E4 – LTE4: aumenta permeabilidade vascular.
Os leucotrienos C4, D4 e E4 são as substâncias da reação lenta de anafilaxia (SRL–A) liberados por mastócitose basófilos. Causam intensa vasoconstrição e são pelo menos 1000X mais potentes que a histamina no aumento da permeabilidade vascular, também ao nível das vênulas.
Medicamentos do tipo aspirina e indometacina, que possuem propriedades anti-inflamatórias, inibem a biossíntese das prostaglandinas por agirem sobre a enzima cicloxigenase. Agentes anti-inflamatórios de largo espectro, como os corticosteróides funcionam inibindo a ação das fosfolipases necessárias para a liberação do ácido aracdônico.
AMINAS VASOATIVAS
Histamina e Serotonina: causam vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, sendo esta última restrita às vênulas. A histamina é armazenada nos grânulos dos mastócitos, basófilos e plaquetas humanas e a serotonina nos mastócitos e plaquetas de roedores. A histamina age ao nível da microcirculação, principalmente em receptores H1. Os agentes que liberam aminas dos mastócitos são vários, dentre os quais: 
Agentes físicos: traumas, frio.
Reações imunológicas: envolvendo receptores de superfície de mastócitos que se ligam a IgE.
C3a e C5a: anafilatoxinas.
Proteínas catiônicas: derivados de lisossomos dos neutrófilos.
Várias substâncias de peso molecular baixo como a polimixina B, que degranulam estas células.
O mecanismo de liberação dos grânulos de histamina e serotonina envolve fixação do elemento reagente com um receptor de membrana, ativando a adenil ciclase que elabora o AMP cíclico (AMPc) e através da fosforilação de uma proteína plasmática ainda mal definida e liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático, vai movimentar fibrilas do citoplasma levando os grânulos até a superfície celular.
FATOR ATIVADOR PLAQUETÁRIO (PAF)
Originado em mastócitos, monócitos, basófilos, endotélio, plaquetas e neutrófilos.
Atua através da ligação direta com receptores específicos nas células.
Causa vasoconstrição.
Em concentrações muito baixas induz vasodilatação e aumenta a permeabilidade vascular.
Envolvido na exsudação leucocitária – aumenta aderência ao endotélio, quimiotaxia e degranulação.
Induz a produção de leucotrienos.
CITOCINAS
São polipeptídios produzidos por várias células, principalmente linfócitos ativados e macrófagos e modulam as funções de outras células. As mais importantes são interleucina I (IL-1), fator de necrose tumoral (TNF ( e () e a família da interleucina-8 (IL-8). A IL-1 e TNF estão ligados a ativação de outros mediadores, na formação de moléculas de adesão, na síntese de Pc e PG, ativação do PAF, estimulam macrófagos e neutrófilos e possuem atividade pró-coagulante, entre outras.
A IL-8 está ligada à quimiotaxia e ativação de neutrófilos.
ÓXIDO NÍTRICO
É um mediador relativamente novo na inflamação, descoberto na década de 80.
O óxido nítrico atua ativando a guanilil ciclase havendo uma cascata de ativação de quinases resultando em aumento do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) que media a produção de um fator relaxador pelas células endoteliais. Esse fator vai atuar sobre a musculatura lisa da parede vascular provocando relaxamento e portanto vasodilatação. Também reduz a agregação plaquetária e a adesão. O óxido nítrico produzido pelos macrófagos age como radical livre sendo citotóxico para microrganismos e células tumorais.
OUTROS MEDIADORES
( Constituintes lisossômicos.
( Radicais livres derivados do oxigênio.
( Fosfoglicerídios alquil acetilados.
Entre outros.