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1 Resumo tutoria- Imunologia Inflamação aguda: resposta rápida a um agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro ao local da lesão. Apresenta 3 componentes principais: 1) Alteração no calibre vascular (aumento do fluxo sanguíneo) 2) Alterações estruturais na microcirculação 3) Emigração dos leucócitos da microcirculação Exsudato: fluido inflamatório extravascular que possui alta concentração de proteínas, fragmentos celulares. Transudato: fluido com pequeno teor proteico. É um ultrafiltrado do plasma sanguíneo que resulta do desequilíbrio osmótico ou hidrostático através da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. Edema: excesso de fluido no interstício ou nas cavidades serosas. Pus (exsudato purulento): exsudato inflamatório, rico em leucócitos, fragmentos de células mortas e microorganismos. Alterações no fluxo e calibre vascular: - Vasodilatação (aumento do fluxo sanguíneo, causa do calor e rubor), induzida pela ação da histamina e óxido nítrico. - Aumento na permeabilidade da microcirculação (extravasamento de um fluido rico em proteínas para o tecido extravascular). Célula dominante na inflamação aguda: Neutrófilo Inflamação crônica: inflamação prolongada na qual a inflamação ativa destruição tissular e a tentativa de reparação ocorre simultaneamente. Causas da inflamação crônica: infecção persistente por determinado microorganismo, exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou endógenos, autoimunidade. Características morfológicas: infiltrado de células mononucleares, destruição tecidual induzida pela persistência do agente ou pelas células inflamatórias, tentativas de cicatrização pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo. Célula dominante na inflamação crônica: Macrófago Os macrófagos podem ser ativados por uma variedade de estímulos, incluindo citocinas (células T ativadas e células NK), endotoxinas bacterianas entre outros. Há a persistência do acúmulo de macrófagos, sendo mediado por diversos mecanismos: recrutamento de monócitos na circulação, proliferação local dos macrófagos e imobilização dos macrófagos no local da inflamação. 2 Imunidade: historicamente, significa proteção contra doenças, em particular contra doenças infecciosas. Células e moléculas responsáveis pela imunidade formam o sistema imunológico, e a sua resposta coletiva e coordenada a introdução de substâncias estranhas é chamada de resposta. Imunidade inata e adquirida: A função fisiológica do sistema imune é proteger o indivíduo contra patógenos infecciosos ou defesa contra microrganismos infecciosos. Entretanto, até mesmo substâncias estranhas não infecciosas podem desencadear uma resposta imunológica. Os mecanismos responsáveis por essa proteção podem ser divididos em 2 categorias gerais: imunidade inata e imunidade adquirida. Imunidade inata (natural ou nativa): refere-se a mecanismos de defesa que estão presentes antes mesmo de ocorrer uma infecção e que se desenvolveram para reconhecer microrganismos de maneira inespecífica e para proteger os organismos multicelulares contra infecções. Desempenha 2 importantes funções: 1) Resposta inicial aos microrganismos que impede, controla ou elimina a infecção do hospedeiro 2) Estimula as respostas imunológicas adquiridas e pode influenciar na natureza das respostas adquiridas para torna-las otimamente eficazes contra os diferentes tipos de microrganismos. Linha de defesa inicial contra os microrganismos, consistindo em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que já existiam antes do estabelecimento de uma infecção e que estão programados para responder rapidamente a infecções. Esses mecanismos reagem apenas contra microrganismos (e aos produtos das células lesadas) e respondem essencialmente da mesma maneira a sucessivas infecções. É a primeira linha de defesa, por estar sempre pronta para prevenir e erradicar as infecções. Tem como seus principais componentes: barreiras físicas e químicas (epiteliais- que impedem a entrada dos microrganismos e substâncias antibacterianas nas superfícies epiteliais); células fagocíticas ou fagocitárias (principalmente neutrófilos e macrófagos); células matadoras naturas (NK); diversas proteínas (citocinas), que regulam e coordenam várias atividades das células da imunidade natural. Esses mecanismos da imunidade natural são comuns a grupos de microrganismos semelhantes e não conseguem distinguir diferenças discretas entre substâncias estranhas. 3 Componentes da imunidade natural: Componentes Funções principais Barreiras Camadas epiteliais Evitar entrada de bactérias Defensinas/ catelicidina Destruição bacteriana Linfócitos intraepiteliais Destruição bacteriana Células efetoras circulantes Neutrófilos Fagocitose e destruição iniciais dos micróbios Macrófagos Fagocitose e destruição eficiente dos micróbios, secreção de citocinas que estimulam a inflamação. NK Lise de células infectadas, ativação de macrófagos Proteínas efetoras circulantes Complemento Destruição dos micróbios, opsonização dos micróbios, ativação dos leucócitos Lectina ligadora de manose (colectina) Opsonização dos micróbios, ativação do complemento (via da lectina) Proteína C-reativa (pentraxila) Opsonização dos micróbios, ativação do complemento Citocinas TNF (fator de necrose tumoral) IL-1 (interleucina-1), quimiocinas Inflamação INF-alfa (Interferon alfa) e beta Resistência a infecção viral IFN-gama (Interferon-gama) Ativação dos macrófagos IL-12 (Interleucina-12) Produção de IFN-gama pelas células NK e células T IL-15 (Interleucina-15) Proliferação das células NK IL-10 (Interleucina-10) e TGF-beta (Fator de crescimento transformador- beta) Controle da inflamação Características do reconhecimento na imunidade natural: Componentes da imunidade natural reconhecem estruturas que são características de patógenos microbianos e não estão presentes nas células dos mamíferos. Reconhece apenas um número limitado de produtos de microrganismos. As substâncias dos microrganismos que estimulam a imunidade natural são os PAMPs (Padrões moleculares associados a patógenos), e os receptores que se ligam a essas estruturas preservadas são os receptores de reconhecimento de padrões. O sistema imunológico natural reconhece produtos microbianos que são frequentemente essenciais para a sobrevivência dos microrganismos. Moléculas reconhecedoras de padrão do sistema imunológico natural incluem receptores de reconhecimento de padrão associado a células, expressos na superfície de vários tipos celulares e proteínas solúveis no sangue e líquidos extracelulares. O sistema imunológico natural também pode reconhecer células do hospedeiro estressadas ou lesadas. 4 Receptores celulares de reconhecimento de padrão: TLRs (Receptores Semelhantes à Toll): são uma família evolucionariamente conservada de receptores reconhecedores de padrão expressos em muitos tipos de células, que desempenham papéis essenciais nas respostas imunes naturais aos micróbios. São expressos nos principais tipos celulares diferentes (macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, células epiteliais mucosas e células endoteliais). TLRs dos mamíferos estão envolvidos nas respostas a tipos de moléculas amplamente divergentes que são comumente expressas por células microbianas, mas não por células dos mamíferos. São encontrados na superfície celular e em membranas intracelulares. O sistema imune natural apresenta uma imunidade humoral em que os principais componentes são: sistemacomplemento, colectinas, pentraxinas e ficolinas. Sistema complemento: consiste em várias proteínas plasmáticas que são ativadas pelos microrganismos e promovem a destruição desses microrganismos e a inflamação. O reconhecimento de microrganismos pelo complemento ocorre de 3 maneiras: via clássica, via alternativa e via da lectina. Via clássica: primeira a ser descoberta, utiliza uma proteína plasmática chamada C1 para detectar anticorpos IgM, IgG ou IgG3 ligados à superfície de um microorganismo ou outra estrutura. Via alternativa: desencadeada pelo reconhecimento direto de certas estruturas da superfície microbiana e é, assim, um componente da imunidade natural. Via da lectina: desencadeada por uma proteína plasmática chamada lectina de ligação a manose, que reconhece resíduos terminais de manose em glicoproteínas e glicolipideos microbianos. O reconhecimento dos microrganismos por qualquer uma dessas vias resulta no recrutamento e na reunião sequencial de proteínas adicionais do complemento em complexos de proteases. A proteína central do sistema complemento (C3) é clivada e o seu fragmento maior C3b é depositado na superfície microbiana onde o complemento é ativado. O C3b torna-se covalentemente ligado aos microrganismos e atua como uma opsonina para promover a fagocitose dos microrganismos. Um fragmento menor (C3a) é liberado e estimula a inflamação agindo como um quimioatrativo para neutrófilos. C3b liga-se a outras proteínas do complemento para formar uma protease que cliva uma proteína chamada C5, gerando um peptídeo secretado (C5a) e um fragmento maior (C5b) que permanece fixado às membranas celulares microbianas. C5a estimula a entrada de neutrófilos no local da infecção, bem como o componente vascular da inflamação aguda. C5b inibe a formação de um complexo das proteínas do complemento C6, C7, C8 e C9, as quais são reunidas em um poro da membrana que causa lise das células onde o complemento é ativado. As células de mamíferos expressam várias proteínas reguladoras que bloqueiam a ativação do complemento e, assim, evitam a lesão das células do hospedeiro. 5 Imunidade adaptativa (adquirida ou especifica): consiste em mecanismos que são estimulados e adaptados para microrganismos e que também são capazes de reconhecer e reagir a substâncias não microbianas chamadas antígenos. As características que definem a imunidade adaptativa incluem: especificidade extraordinária para distinguir as diferentes moléculas e uma habilidade de se lembrar e responder com mais intensidade a exposições subsequentes ao mesmo microrganismo. Desenvolve-se após a exposição aos microrganismos e é, ainda, mais poderosa no combate às infecções. É composta por linfócitos e seus produtos, incluindo os anticorpos. As substâncias estranhas que induzem respostas imunológicas específicas ou são o alvo de tais respostas, são chamadas de antígenos. As células que estão envolvidas na resposta imunológica adquirida são linfócitos específicos para o antígeno, células apresentadoras de antígenos (APCs) especializadas que apresentam os antígenos e ativam os linfócitos, e células efetoras, que eliminam os antígenos. Características da imunidade natural e adquirida: Características Natural Adquirida Especificidade Para estruturas compartilhadas por grupos de micróbios relacionados Para antígenos de micróbios e para antígenos não microbianos Diversidade Limitada; codifica pela linhagem germinal Muito grande; receptores são produzidos pela recombinação somática de segmentos genéticos Memória Nenhuma Sim Tolerância a si própria Sim Sim Componentes Barreiras celulares e químicas Pele, epitélios das mucosas, substâncias antimicrobianas Linfócitos nos epitélios; anticorpos secretados nas superfícies epiteliais Proteínas no sangue Complemento, outras Anticorpos Células Fagócitos (macrófagos, neutrófilos), células NK Linfócitos Há dois tipos principais de imunidade adaptativa: imunidade celular (mediada por células) e humoral. Celular: responsável pela defesa contra micróbios intracelulares, como vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam no interior de fagócitos e outras células do hospedeiro, onde estão protegidas dos anticorpos. Mediada por células T. A defesa contra, tais infecções cabe a imunidade celular, que promove a destruição dos microrganismos localizados em fagócitos ou a destruição das células infectadas para eliminar os reservatórios da infecção. 6 Humoral: protege contra micróbios extracelulares e suas toxinas, pois os anticorpos podem se ligar a eles e ajudar na sua eliminação. Mediada por moléculas presentes no sangue e nas secreções das mucosas que são produzidas pelos linfócitos B e por seus produtos secretados, os anticorpos. Esses anticorpos reconhecem antígenos microbianos, neutralizam a infecciosidade dos microrganismos e os preparam para serem eliminados por diversos mecanismos efetores. A imunidade contra um microrganismo pode ser induzida pela resposta do hospedeiro a ele ou pela transferência de anticorpos ou de linfócitos específicos para o microrganismo. O tipo de imunidade que é induzida pela exposição a um antígeno estranho é chamado de imunidade ativa, pois o indivíduo imunizado desempenha um papel ativo na resposta ao antígeno. Indivíduos e linfócitos que não tiveram exposição a um antígeno em particular são chamados de naive (virgens), ou sejam não apresentam experiência imunológica. Indivíduos que responderam a um antígeno microbiano e estão protegidos contra exposições posteriores àquele microrganismo são considerados imunes. Uma pessoa pode se tornar imune pela transferência de plasma ou linfócitos de um indivíduo imunizado, sem nunca ter sido exposto ou ter apresentado uma resposta a um antígeno, esse tipo de imunidade é chamado de imunidade passiva. Principais características das respostas imunes adquiridas: Características Significado funcional Especificidade Garante que antígenos distintos desencadeiem respostas especificas Diversidade Capacita o sistema imunológico a responder a uma grande variedade de antígenos Memória Conduz a respostas intensificadas a exposições repetidas ao mesmo antígeno Expansão clonal Aumenta o número de linfócitos antígeno- específicos para que se mantenham atualizados com os micróbios Especialização Gera respostas que são ideias para a defesa contra diferentes tipos de micróbios Contração e homeostasia Permite ao sistema imunológico responder a novos antígenos encontrados Tolerância a antígenos próprios Evita lesão do hospedeiro durante respostas a antígenos estranhos Componentes celulares do sistema imunológico adquirido: linfócitos, células apresentadoras de antígenos e células efetoras são as principais células do sistema imunológico. Os linfócitos são as células que reconhecem e respondem especificamente a antígenos estranhos e são, consequentemente, os mediadores da imunidade humoral e celular. Além de serem as únicas células do corpo capazes de reconhecer e distinguir de modo específico 7 diversos determinantes antigênicos, e são, consequentemente, responsáveis por duas características definidoras da resposta imunológica adquirida, especificidade e memória. Linfócitos naives: são células T ou B maturas emigrantes de órgãos linfoides geradores que nunca encontraram antígeno estranho. Células efetoras: depois que os linfócitos naives são ativados, eles se tornam maiores e proliferam, e são chamados linfoblastos. Algumas dessas células se diferenciam em linfócitos efetores que tem a capacidade de eliminar antígenos estranhos;os linfócitos efetores incluem células T auxiliares, CTLs e células B secretoras de anticorpos. As células T auxiliares (CD4+), expressam moléculas de superfície como ligante CD40 (CD154) e secretam citocinas que interagem com macrófagos e linfócitos B, levando a sua ativação. Tanto as células T efetoras CD4+ quanto a CD8+ geralmente expressam proteínas de superfície indicadoras de ativação recente, incluindo CD25 e moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) classe II. Maioria dos linfócitos T efetores diferenciados tem vida curta e não é autorrenovável. Muitas células B secretoras de anticorpos são identificadas como plasmócitos. Células de memória: podem sobreviver em um estado quiescente ou de ciclagem lenta durante muitos anos depois que o antígeno é eliminado. Os linfócitos B de memória expressam determinadas classes de Ig na membrana, tais como IgG, IgE ou IgA, que resultam da recombinação de troca, enquanto as células B naives expressam somente IgM ou IgD. As células T de memória, como as células T naives, expressam altos níveis de receptores IL-7 (interleucina-7). As células T de memória também expressam moléculas de superfície que promovem sua migração para dentro de locais de infecção em qualquer lugar do corpo. Linfócitos T: gerados a partir de precursores imaturos no timo. Células maduras naive, são encontradas no sangue. Cada célula T é programada geneticamente para reconhecer um antígeno especifico ligado a uma célula, por intermédio de um receptor de célula T antígeno- especifico (TCR). Reconhecem os antígenos de microrganismos intracelulares, destruindo-os ou destruindo as células infectadas. Essas células não produzem anticorpos. Consistem em populações funcionalmente distintas das quais as que foram mais bem caracterizadas são as células T auxiliares e os linfócitos T citolíticos ou citotóxicos (CTLs). As células T auxiliares secretam proteínas (citocinas), cuja função é estimular a proliferação e diferenciação das células T, assim como a ativação de outras células (células B, macrófagos e outros leucócitos). Os CTLs destroem células que produzem antígenos estranhos, como as células infectadas por vírus e outros microrganismos intracelulares. Podem ser ativados por antígenos protéicos e não-protéicos. O resultado final da ativação das células B é a sua diferenciação em células secretoras (plasmócitos). 8 São as únicas células capazes de produzir anticorpos. Reconhecem antígenos extracelulares e se diferenciam em células secretoras de anticorpos, funcionando assim como mediadores da imunidade humoral. Células apresentadoras de antígenos (APCs): células especializadas em capturar microrganismos e outros antígenos, apresenta-los aos linfócitos e fornecer sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos. Macrófagos: participam da indução das respostas imunes mediadas por células, pois, processam micróbios e antígenos protéicos por eles fagocitados e apresentam o fragmento de peptídeos para as células T. Desempenham o papel de APCs nas respostas imunológicas adquiridas mediadas pelas células T. O início e o desenvolvimento das respostas imunológicas adquiridas requerem que os antígenos sejam capturados e apresentados a linfócitos específicos. As células que desempenham esse papel são chamadas de células apresentadoras de antígenos (APCs). As APCs com maior grau de especialização são as células dendríticas, que capturam os antígenos microbianos provenientes do ambiente externo, transportando-os para os órgãos linfoides e apresentando-os aos linfócitos T naive para que haja o início da resposta imunológica. Células dendríticas: desempenham um papel importante na imunidade natural aos microrganismos, na captura do antígeno e indução de respostas dos linfócitos T as proteínas antigênicas. Há dois tipos de funcionamento distintos que apresentam morfologia dendrítica. Apresentam numerosas projeções citoplasmáticas delgadas. Células dendríticas (células dendríticas interdigitantes): são as células apresentadoras de antígenos mais importantes para o início das respostas imunes primarias contra antígenos protéicos. Células dendríticas imaturas no interior da epiderme são chamadas células de Langerhans. Células dentríticas foliculares: são células com projeções membranosas, que estão presentes entremeadas em coleções especializadas de células B ativadas, denominadas centros germinativos dos folículos linfoides do baço e linfonodos. Possuem receptores de Fc para IgG e receptores para C3b e podem capturar antígenos ligados a anticorpos ou a proteínas do complemento. Atuam na resposta imune já em andamento, apresentando antígenos às células B e selecionando, entre essas células, as que tem maior afinidade pelo antígeno, o que resulta no aprimoramento da qualidade da resposta imune humoral. Não derivam de precursores da medula óssea e não tem nenhuma relação com as células dendríticas que apresentam antígenos aos linfócitos T. 9 Essas células aprisionam antígenos associados a anticorpos ou produtos do complemento e os apresentam em sua superfície para serem reconhecidos pelos linfócitos B. Células natural killer (NK): possui a capacidade inata de destruir uma variedade de células tumorais, células infectadas por vírus e algumas células normais, sem que haja uma sensibilização prévia. Fazem parte do sistema imune inato e podem ser a primeira linha de defesa contra infecções virais e, talvez, contra alguns tumores. Secretam também citocinas (IFN-gama, TNF e fator estimulatório de colônias de macrófagos e granulócitos). IFN-gama ativa os macrófagos para destruir os micróbios ingeridos, e assim, as células NK fornecem as defesas iniciais contra as infecções microbianas intracelulares. Promove também a diferenciação de células TCD4+ naive em células Th1. A atividade das células NK é regulada por muitas citocinas (IL-2, IL-15, IL-12). IL-12 e IL-15 estimulam a proliferação das células NK, enquanto que, a IL-2 ativa a destruição e a secreção de IFN-gama. Os neutrófilos têm ação microbicida fundamental contra bactérias; os macrófagos são células importantes na defesa contra agentes intracelulares (protozoários e bactérias intracelulares); e os eosinófilos, não tanto pela fagocítica, mas pela atividade citotóxica contra helmintos. A resposta mediada pelas células T é extremamente efetiva no mecanismo de defesa contra agentes intracelulares, como vírus, protozoários, fungos e bactérias intracelulares. As células T podem exercer sua função através da citotoxicidade mediada por células CD8+ ou através da secreção de citocinas que vão ativar macrófagos para destruir os agentes intracelulares. Se de um lado já eram conhecidas as células e os mediadores envolvidos nas defesas dos humanos, só recentemente foi documentado o fato de que a população de células TCD4+ (T helper) é heterogênea, sendo constituída de duas subpopulações: as células Th1 e Th2. Essa observação tem contribuído bastante para o entendimento da imunopatogênese da maioria das doenças infecciosas. É fundamental o entendimento de que tanto a resposta Th1 como a resposta Th2 são importantes na defesa do hospedeiro contra as infecções. A resposta Th1 está relacionada com a defesa contra protozoários, bactérias intracelulares e vírus, enquanto que, a resposta Th2 é mais efetiva contra helmintos e bactérias extracelulares. Essas respostas também são antagônicas, desde que o IFN- gama modula negativamente a resposta Th2, e a IL-4 e IL-10 modulam negativamente a resposta Th1, o que permite uma homeostasia do sistema imune e uma resposta imune balanceada.10 Bactérias: são seres unicelulares que apresentam a seguinte organização celular: 1) Parede celular: constituída de material rígido e que faz com que a bactéria conserve sua forma. 2) Membrana plasmática: aderente à parede celular, separando-a do citoplasma. 3) Citoplasma: desprovido de membrana celular, apresenta algumas organelas. 4) Cromossomo bacteriano: material genético das bactérias (DNA circular). Apresenta-se em forma de cadeia filamentar dupla ou única. Classificação: Morfologicamente podemos classificar as bactérias em 4 tipos fundamentais, de acordo com a forma de suas células: Vibriões (bactérias em forma de vírgula), bacilos (bactérias em forma de bastões), espirilos (bactérias em forma de espirais) e cocos (bactérias arredondadas). Os cocos ainda podem ser subdivididos em diplococos (cocos agrupados 2 a 2), estafilococos (cocos agrupados em forma de cacho de uva) e estreptococos (cocos agrupados em cadeia), essa subdivisão é dada de acordo com o seu agrupamento. De acordo com a fisiologia bacteriana, as bactérias podem ser classificadas em: autotróficas (bactérias com capacidade de sintetizar substâncias inorgânicas, utilizando energia química que se desprende nas reações) e heterotróficas (necessitam de substâncias orgânicas para nutrir-se). Essas últimas (heterotróficas) ainda podem ser subdivididas em saprófitas (encontram alimento na matéria orgânica em decomposição), parasitas (encontram alimento em animais e vegetais vivos, aos quais, podem causar doença) e simbiônticas (vivem associadas a outros organismos, encontrando o alimento sem causar doenças). De acordo com a respiração, podemos classifica-las em: aeróbias (aquelas que só sobrevivem com a presença de oxigênio) e anaeróbias. Sendo que esse último grupo (anaeróbias) pode ser subdividido em anaeróbias estritas (sobrevivem na ausência de oxigênio) e aeróbias facultativas (são indiferentes a presença ou não do oxigênio). Reprodução: assexuada, realizada por um processo chamado cissiparidade ou divisão binária, o qual consiste na divisão de uma célula em duas novas células perfeitamente iguais. 11 Mecanismos de imunidade as bactérias: Bactérias extracelulares: as infecções causadas por essas bactérias são as mais frequentes. Nesses casos os mecanismos de defesa estão relacionados principalmente com as barreiras naturais do hospedeiro, a resposta imune inata e a produção de anticorpos. A importância das barreiras naturais no combate às infecções bacterianas extracelulares é bem reconhecida. A integridade da pele e das mucosas impede a aderência e a penetração de bactérias; o movimento mucociliar elimina bactérias do trato respiratório; o pH ácido do estômago destrói bactérias que penetram pelo trato digestivo alto; e na saliva e secreções prostáticas existem substancias com atividade antimicrobiana. A participação da imunidade inata ocorre através das células fagocitárias, da ativação do sistema complemento pela via alternativa e da produção de quimiocinas e citocinas. Adicionalmente a proteína C reativa (PCR), proteína de fase aguda produzida principalmente por células hepáticas nas infecções bacterianas, exerce ação variada contra as bactérias. Ao ligar-se aos fosfolipídios de membrana de algumas bactérias (por exemplo, pneumococos) a PCR atua como opsonina, facilitando a fagocitose por neutrófilos. A PCR tem também a capacidade de ativar o sistema complemento e também estimula a síntese de TNF-alfa, a qual induz a síntese de NO e consequentemente a destruição de vários microrganismos. O complemento exerce seu papel de defesa pela ativação do complexo de ataque a membrana (C5-C9) e facilitando a opsonização através do componente C3b, que se liga à bactéria e interage em uma segunda etapa com um receptor especifico existente nas células fagocíticas. 12 Todas as células da imunidade inata participam da defesa contra bactérias, embora seja enfatizado principalmente o papel de neutrófilos e monócitos/macrófagos pela capacidade fagocítica dessas células. Os neutrófilos e macrófagos tem participação importante na defesa contra esses agentes desde que as bactérias sejam susceptíveis a substâncias produzidas por essas células, a exemplo do NO e do peróxido de hidrogênio. Enquanto que, os neutrófilos têm vida curta tanto no sangue como nos tecidos, os macrófagos têm sobrevida prolongada. Os neutrófilos só são encontrados nos tecidos inflamados, enquanto os macrófagos concentram-se tanto em tecidos inflamados como em tecido sadio. Durante a reação inflamatória os neutrófilos produzem secreção purulenta, enquanto os macrófagos formam o granuloma. Os neutrófilos defendem principalmente contra bactérias extracelulares, enquanto os macrófagos são fundamentais para a eliminação dos agentes intracelulares que albergam. A imunidade adaptativa, principalmente mediante os anticorpos, desempenha importante papel na defesa contra as bactérias extracelulares. Os anticorpos podem exercer suas ações de três maneiras: opsonização, ativando o sistema complemento e promovendo a neutralização de bactérias ou de seus produtos. Como as bactérias extracelulares são susceptíveis a destruição quando fagocitadas, elas desenvolvem, como mecanismo de escape, substâncias que possuem atividade antifagócitica. Anticorpos dirigidos contra essas substancias não só impedem sua ação, mas facilitam a fagocitose, desde que neutrófilos e macrófagos possuam receptor para a porção FC da imunoglobulina. Os anticorpos também são coadjuvantes na destruição de bactérias por complemento, ativando esse sistema pela via clássica. Por meio do mecanismo de neutralização, os anticorpos, principalmente IgA, podem ligar-se a bactérias e, com isso, impedir que as mesmas se fixem nas mucosas, como no trato intestinal e no trato respiratório. Os anticorpos em muitas ocasiões ligam-se a toxinas produzidas por bactérias, como as toxinas tetânica e diftérica, neutralizando a ação desses produtos. Bactérias intracelulares: a resposta imunológica natural a essas bactérias consiste principalmente em fagócitos e células NK. Os fagócitos, ingerem e tentam destruir esses microrganismos, mas as bactérias patogênicas intracelulares são resistentes a degradação dentro dos fagócitos. Essas bactérias ativam as células NK pela expressão de indução de ligantes ativadores da célula NK ou pela estimulação de células dendríticas e macrófagos para a produção de IL-12 (potente citocina ativadora da célula NK). As células NK produzem IFN-gama, o qual, por sua vez, ativa os macrófagos e promove a destruição das bactérias fagocitadas. A característica principal dessas bactérias é a capacidade de sobreviver dentro dos macrófagos. 13 A penetração no macrófago constitui também um mecanismo de escape do parasita e, embora paradoxal, é também útil para o hospedeiro, desde que a ausência de penetração celular da bactéria poderia induzir uma forte resposta inflamatória e um excessivo dano para o hospedeiro. Dentro dos macrófagos, essas bactérias podem estimular tanto as células TCD4+ através da expressão de antígeno associado ao MHC classe II, como também células TCD8+ através da expressão de antígenos associados a moléculas do MHC classe I. A ativação de células TCD4+ leva a secreção de IFN-gama, que ativa os macrófagos levando à produção aumentada de óxido nítrico (NO) e destruição da bactéria. As células TCD8+ participam do mecanismo de defesa através da citotoxicidade, destruindo os macrófagos infectados. Mecanismos de lesão das bactérias: Bactérias extracelulares: Primeiramente há uma indução de inflamação, que resulta em destruição do tecidono local da infecção. Em segundo lugar, muitas dessas bactérias produzem toxinas, as quais possuem efeitos patológicos diversos, tais toxinas podem ser endotoxinas (componentes das paredes celulares bacterianas) ou exotoxinas (ativamente secretadas pelas bactérias). As principais consequências lesivas das respostas do hospedeiro às bactérias extracelulares são: inflamação e choque séptico. Essas reações inflamatórias são geralmente autolimitadas e controladas. O choque séptico é uma consequência patológica grave da infecção disseminada por bactérias gram-negativas e algumas bactérias gram-positivas. Há alguma evidencia de que a progressão do choque séptico é associada a resposta imunológica defeituosa, talvez relacionadas à depleção de células T, resultando em disseminação microbiana incontrolada. Bactérias intracelulares: A ativação do macrófago que ocorre em resposta a microrganismos intracelulares é também capaz de causar lesão tecidual. Essa lesão pode ser manifestada como reações de hipersensibilidade tardia a antígenos proteicos microbianos. Como as bactérias intracelulares evoluíram para resistir a morte dentro dos fagócitos, elas frequentemente persistem por longos períodos e causam estimulação antigênica crônica e ativação da célula T e do macrófago, o que pode resultar na formação de granulomas em torno do microrganismo. Mecanismos de evasão das bactérias: Bactérias extracelulares: a virulência dessas bactérias foi relacionada a vários mecanismos que resistem a imunidade natural, incluindo mecanismos antifagocíticos e inibição do sistema complemento ou inativação de produtos do complemento. 14 O principal mecanismo usado pelas bactérias para escaparem da imunidade humoral é a variação genética dos antígenos de superfície. Bactérias intracelulares: diversas dessas bactérias desenvolveram várias estratégias para resistir a eliminação pelos fagócitos. Estas estratégias incluem: inibir a fusão de fagolisossomos ou escapar para o citosol, assim, se ocultando dos mecanismos microbicidas tais como espécies reativas de oxigênio. Mecanismos de evasão imunológica Exemplos Bactérias extracelulares Variação antigênica Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Salmonella typhirium Inibição da ativação do complemento Muitas bactérias Resistência a fagocitose Pneumococo Remoção de intermediários de oxigênio reativo Estafilococos catalase-positivos Bactérias intracelulares Inibição da formação de fagolisossomos Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila Inativação de espécies de oxigênio e nitrogênio reativos Mycobacterium leprae (glicolipídeo fenólico) Ruptura da membrana dos fagossomos, escape para dentro do citoplasma Listeria monicytogenes (proteína hemolisina) Vírus: agentes infectantes de células vivas, causadores de doenças em animais e plantas. Não apresentam metabolismo próprio e só apresentam propriedades de células vivas no interior de outros seres vivos (parasitas obrigatórios). Fora das células se cristalizam, ficam impedidos de se reproduzirem e podem permanecer assim por muito tempo. Tem como composição básica uma molécula de ácido nucléico (DNA ou RNA) e uma capsula de natureza proteica (capsídeo). Morfologia: Podemos distinguir pelo menos três tipos morfológicos diferentes de vírus: 1) Vírus poliédricos: dotados de simetria cúbica (ex.: vírus da poliomielite) 2) Vírus tubulares: simetria helicoidal (ex.: vírus da gripe) 3) Vírus complexos: ex.: vírus da varíola. Infecção e replicação do vírus: No processo de infecção de uma célula por vírus, é somente o ácido nucléico que penetra e ali se multiplica. As etapas da infecção e replicação do vírus são resumidamente: 1) Aproximação do vírus de uma célula; 2) Fixação do vírus na membrana celular; 3) Injeção do material genético; 15 4) Comando metabólico da célula infectada pelo material genético; 5) Formação de novos vírus; 6) Rompimento da célula pelos novos vírus formados Esse processo descrito é denominado “ciclo lítico”, por determinar a lise (destruição) da célula. Mecanismos de imunidade aos vírus: Os principais mecanismos de imunidade natural contra os vírus são: inibição da infecção pelos IFNs tipo I e a morte das células infectadas mediadas por células NK. As células NK destroem células infectadas por vários vírus, o que constitui um importante mecanismo de imunidade contra vírus no início do curso da infecção, antes que as respostas imunológicas adquiridas tenham se desenvolvido. As células NK também reconhecem células infectadas nas quais o vírus bloqueou a expressão de MHC classe I. A imunidade adquirida contra infecções virais é mediada por anticorpos, os quais, bloqueiam a ligação do vírus e a entrada nas células do hospedeiro, e por CTLs, os quais eliminam a infecção destruindo as células infectadas. Os anticorpos são produzidos e são eficazes contra vírus apenas durante o estágio extracelular da vida desses microrganismos. Os vírus podem ser extracelulares no início do curso da infecção (antes de entrarem nas células hospedeiras) ou quando são liberados de células infectadas. 16 Os anticorpos funcionam principalmente como anticorpos neutralizantes, para evitar a ligação do vírus e a entrada nas células do hospedeiro. Estes anticorpos se ligam ao envelope viral ou a antígenos do capsídeo. Na fase inicial das infecções virais, o controle dessas infecções é feito pelos interferons tipo I (IFN alfa-beta e IFN-gama), pelos macrófagos e pelas células NK. Os interferons tipo I são produzidos por células infectadas por vírus e, ao interagir com uma célula não infectada, tem a propriedade de protege-la contra a infecção, além de colaborar com a resposta imune adaptativa. O interferon alfa-beta também atua contra as infecções virais mediante a ativação dos macrófagos com destruição dos vírus e também das células NK (células citotóxicas naturais), as quais, pela liberação de granzina e perfurina, destroem as células infectadas. Adicionalmente, a IL-12 possui participação importante na fase inicial, sendo produzida por macrófagos e outras células apresentadoras de antígenos, estimulando as células NK a exercer citotoxicidade e a produzir mais IFN-gama, que por sua vez aumenta o potencial microbicida dos macrófagos. A imunidade adaptativa contra os antígenos virais ocorre com ativação de células TCD8+ que vão exercer citotoxicidade pelo reconhecimento de antígenos virais via MHC classe I nas células alvo, e consequentemente liberação de granzima e de perfurinas com lise das células infectadas e também dos vírus. Durante a resposta imune adaptativa há também a ativação das células TCD4+, que vão colaborar com as células B na produção de anticorpos. A despeito de os vírus serem agentes intracelulares, os anticorpos têm papel importante no combate às infecções virais, desde que, por ocasião da propagação da infecção viral, após multiplicarem-se em células infectadas, os vírus rompem essas células, ficando livres até a penetração em outra célula. Nessa fase extracelular os anticorpos podem ligar-se aos vírus e, por meio do mecanismo de neutralização, impedir que eles penetrem uma célula não infectada. Alternativamente, anticorpos podem ser adjuvantes no mecanismo de citotoxicidade celular dependente de anticorpos, ao se ligar as células infectadas, permitindo a ação das células NK. Mecanismos de lesão do vírus: Em algumas infecções virais, especialmente por vírus não citopáticos, os CTLs podem ser responsáveis pela lesão tecidual. Mecanismos de evasão dos vírus: Os vírus podem alterar seus antígenos e não serem mais alvosdas respostas imunológicas. Os principais mecanismos de variação antigênica são mutações pontuais e redistribuição dos genomas de RNA (nos vírus de RNA). Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos proteicos citosólicos associados ao MHC classe I. Alguns vírus produzem moléculas que inibem a imunidade natural e adquirida. 17 Algumas infecções virais crônicas são associadas a falha das respostas de CTL, o que permite a persistência viral. Vírus podem infectar e destruir ou inativar células imunocompetentes. Mecanismos de evasão imunológica Exemplos Variação antigênica Gripe, rinovírus, HIV Inibição do processo antigênico Bloqueio do transportador TAP Remoção de moléculas classe I do reticulo endoplasmático Herpes simples Citomegalovírus Produção de homólogos dos receptores a citocinas Citomegalovírus (quimiocina) Produção de citocina imunossupressora Vírus Epstein-Barr (IL-10) Infecção de células imunocompetentes HIV Protozoários: seres unicelulares presentes em abundância na água e no solo úmido. Possuem a forma viva (vegetativa ou trofozoíta) e a forma resistente (cistos). Morfologia: apresentam diversas formas- ovais, esféricas ou alongadas Nutrição: heterotróficos (não sintetizam o próprio alimento) ou autotróficos (sintetizam o próprio alimento). Locomoção: cílios, flagelos ou pseudópodes. Respiração: aeróbica e anaeróbica. Reprodução: sexuada (conjugação) e assexuada (cissipariedade). Mecanismos de imunidade aos protozoários: Vários componentes da resposta imune inata participam do mecanismo de defesa contra os protozoários, mas, esses microrganismos escapam dessa defesa. A principal resposta imunológica natural aos protozoários é a fagocitose, mas, muitos desses parasitas são resistentes à morte fagocítica e podem mesmo se replicar dentro dos macrófagos. Alguns protozoários podem expressar moléculas de superfície que são reconhecidas por TLRs e fagócitos ativados. O principal mecanismo de defesa contra protozoários que sobrevivem dentro dos macrófagos é a imunidade mediada por células, particularmente a ativação do macrófago por citocinas derivadas das células Th1. A resposta adaptativa contra os protozoários ocorre após a apresentação de antígenos por macrófagos e células dendríticas, via MHC classe II para as células T. Como outras células podem ser infectadas, e os macrófagos e células dendríticas também expressam moléculas de MHC classe I, nas infecções por protozoários há também ativação das células TCD8+. 18 Helmintos: seres metazoários, formados por muitas células, de diversos tamanhos e formas que pertencem a dois ramos- platelmintos (forma achatada) e nematelmintos (vermes cilindroides). Mecanismo de imunidade a helmintos: Os mecanismos de resposta imune nas infecções helmínticas são múltiplos devido ao tamanho e a diversidade metabólica dos parasitas, que são antigenicamente complexos. Um problema adicional é que os parasitas podem sobreviver por muitos anos no hospedeiro, como resultado de mecanismos de escape. Embora o complemento e outros fatores da resposta imune natural possam contribuir para a defesa contra a infecção por helmintos, a resposta imune especifica com a produção de anticorpos e citocinas são importantes. As células TCD4+ ou TCD8+ do tipo 2 são produtoras de citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13 que, entre outras funções, induzem a produção de IgE pelas células B e ativação de eosinófilos, mastócitos e basófilos, respectivamente, componentes fundamentais na defesa contra helmintos. Anticorpos da classe IgE ligam-se aos basófilos circulantes ou mastócitos teciduais, induzindo a liberação de histamina e outros mediadores da reação de hipersensibilidade imediata, que leva a destruição de helmintos. A IL-4 estimula a produção de IgE e, juntamente com a IL-13, a de mastócitos, resultando em aumento da secreção de mediadores da inflamação, secreção de muco e aumento da contratilidade da musculatura intestinal, facilitando a expulsão dos vermes adultos. Fagócitos atacam os parasitas helmínticos e secretam substancias microbicidas para destruir organismos que são muito grandes para serem fagocitados. Muitos helmintos possuem tegumento duro que os torna resistentes aos mecanismos citocidas dos neutrófilos e macrófagos. Alguns helmintos podem também ativar a via alternativa do complemento. A defesa contra muitas infecções por helmintos é mediada pela ativação de células Th2, a qual, resulta na produção de anticorpos IgE e na ativação de eosinófilos. Mecanismos de evasão dos protozoários e helmintos: Os parasitas escapam da imunidade protetora reduzindo a sua imunogenicidade e inibindo as respostas imunológicas do hospedeiro. Os parasitas modificam os seus antígenos de superfície durante o seu ciclo de vida em hospedeiros vertebrados. Duas formas de variação antigênica estão bem definidas. A primeira é uma alteração especifica para estágio na expressão antigênica, de tal forma que os estágios teciduais maduros dos parasitas produzem antígenos diferentes dos produzidos pelos estágios infecciosos. O segundo exemplo de variação antigênica em parasitas é a variação contínua nos principais antígenos de superfície. 19 Os parasitas tornam-se resistentes aos mecanismos imunológicos efetores durante sua residência nos hospedeiros vertebrados. Protozoários podem se esconder do sistema imunológico, vivendo dentro das células do hospedeiro ou desenvolvendo cistos que são resistentes aos efetores imunológicos. Alguns helmintos residem nos lumens intestinais e são protegidos dos mecanismos imunológicos efetores mediados por células. Os parasitas inibem as respostas imunológicas do hospedeiro por múltiplos mecanismos. Anticorpos: proteínas circulantes produzidas nos vertebrados em resposta a exposição a estruturas estranhas conhecidas como antígenos. Podem existir em duas formas: anticorpos conectados à membrana na superfície dos linfócitos B que funcionam como receptores para antígeno; e anticorpos secretados que residem na circulação, tecidos e locais mucosos e conectam antígenos, neutralizam toxinas e evitam a entrada e disseminação de patógenos. Os linfócitos B são as únicas células que sintetizam moléculas de anticorpos. Inicialmente, expressam uma forma integrante da membrana da molécula de anticorpo na superfície celular, onde ela funciona como receptor a antígeno da célula B. após a exposição ao antígeno, a maior parte da resposta inicial dos anticorpos ocorre nos tecidos linfoides. As moléculas de anticorpos podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base nas diferenças na estrutura das regiões C das cadeias pesadas. As classes das moléculas de anticorpos ou isótipos, são: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM; Isótipos de anticorpos Função IgA Imunidade mucosa IgD Receptor a antígeno de célula B naive IgE Defesa contra parasitas helmínticos, hipersensibilidade imediata IgG Opsonização, ativação do complemento, citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpo, imunidade neonatal, inibição por feedback das células B IgM Receptor a antígeno de células B naive, ativação do complemento Antígenos: substancias que geraram ou foram reconhecidas por anticorpos, ou, qualquer substancia que pode ser especificamente conectada por um anticorpo ou por um receptor de antígenos da célula T. Todos os antígenos são reconhecidos por linfócitos específicos ou por anticorpos, apenas alguns antígenos são capazes de ativar linfócitos. As moléculas que estimulam as respostas imunológicas são chamadas de imunógenos. MHC: proteínas especializadas que temfunção de apresentar antígenos associados a células para serem reconhecidos pelas células T. 20 Há dois tipos principais de produtos dos genes do MHC, chamados de moléculas classe I e moléculas classe II, que testam tipos diferentes de antígenos protéicos, antígenos citosólicos e extracelulares que tenham sido endocitados em vesículas respectivamente. As moléculas de classe I apresentam peptídeos aos linfócitos citolíticos CD8+ (CTLs), enquanto que, as moléculas de classe II apresentam os peptídeos as células T auxiliares CD4+. *Dica de relação TCD/MHC: TCD4+/MHC II 4X2=8 TCD8+/MHC I 8X1-8 Doenças autoimunes: doenças que causam uma reação contra antígenos próprios. Podem resultar de lesão tecidual causada por células T ou anticorpos que reagem contra antígenos próprios. Para ser considerada doença autoimune é necessário que apresente pelo menos três requisitos: presença de reação autoimune, evidencia de que essa reação não é secundária aos danos teciduais e a ausência de outra causa bem definida para a doença. As doenças autoimunes ainda podem ser: órgão-específica (resposta imune direcionada contra um único órgão ou tecido), generalizada ou sistêmica (as reações imunes são contra antígenos disseminados). Autoimunidade resulta da perda da auto-tolerância. Tolerância imunológica: condição em que o indivíduo é incapaz de desenvolver uma resposta imune a um antígeno especifico. Auto-tolerância: falta de responsividade aos antígenos do próprio indivíduo, e é responsável pela nossa capacidade de viver em harmonia com nossas células e tecidos. Tolerância central: refere-se à destruição de clones de linfócitos T e B auto reativos durante a maturação nos órgãos linfoides centrais (seleção negativa). Linfócitos T com receptores para antígenos próprios sofrem apoptose no interior do timo durante o processo de maturação. Acredita-se que uma proteína chamada AIRE (regulador autoimune) estimule a expressão de muitos antígenos próprios periféricos no interior do timo, sendo, fundamental para a deleção de células T. As células T em desenvolvimento que expressam receptores de alta afinidade por esses antígenos são selecionadas negativamente, ou deletadas, portanto, o repertorio de células T periférica não possui ou é deficiente de células auto reativas. Tolerância periférica: célula T auto reativas que escapam da seleção negativa podem causar lesão tecidual a não ser que sejam deletadas ou silenciadas nos tecidos periféricos. Os mecanismos que silenciam essas células T potencialmente auto reativas são: - Anergias: inativação prolongada ou irreversível de linfócito, induzida pelo encontro com antígenos sob certas circunstancias. 21 A ativação de célula T requer dois sinais: reconhecimento do antígeno em associação a molécula de MHC próprio na superfície das APCs e um conjunto de sinais co-estimuladores, fornecidos pelas APCs. Para dar início ao segundo sinal, determinadas moléculas associadas as células T, precisam se acoplar a seus ligantes nas APCs. Se o antígeno for apresentado por célula que não possui co- estimuladores, um sinal negativo é liberado e a célula se torna anérgica. Uma vez que os linfócitos se tornem anérgicos, eles não podem mais ser ativados. - Supressão por células T regulatórias: essas células podem se desenvolver no timo, como resultado do reconhecimento de antígenos próprios, ou podem ser desenvolvidas na periferia. Células T regulatórias mais bem definidas são as células CD4+ que expressam constitutivamente CD25, cadeia alfa do receptor de IL-2. Os mecanismos pelos quais essas células regulatórias suprimem as reações imunes não estão inteiramente definidos. - Deleção clonal por morte induzida por ativação: células TCD4+ que reconhecem antígeno próprio podem receber sinais que promovem sua morte por apoptose. - Sequestro de antígenos: antígenos ocultos do sistema imune, porque os tecidos onde eles se encontram não se comunicam com o sangue ou a linfa. Se os antígenos desses tecidos forem liberados, o resultado pode ser uma resposta imune que leva a inflamação prolongada e lesão tecidual. Exemplos de doenças autoimunes: Artrite reumatoide: doença inflamatória crônica que afeta principalmente articulações, mas pode comprometer tecidos extra articulares. Esclerose múltipla: doença desmielinizante caracterizada por episódios distintos de deficiência neurológica, separados no tempo, atribuíveis a lesões na substância branca. Patogênese: as lesões são causadas por uma resposta imune celular que é inapropriadamente dirigida contra os componentes da bainha de mielina. A possibilidade de desenvolvimento dessa doença é influenciada pela genética e por fatores ambientais. Evidências indicam que a doença é iniciada pelas células TCD4, juntamente com Th1, que reagem contra antígenos da própria mielina e secretam citocinas, que ativam os macrófagos. A desmielinização é causada por esses macrófagos ativados e seus produtos lesivos. O infiltrado nas placas e nas regiões circundantes do cérebro consiste em células T e macrófagos. 22 Hipersensibilidade: pode ser de quatro tipos- imediata (tipo I), mediada por anticorpos (tipo II), mediada por imunocomplexos (tipo III) e mediada por células (tipo IV). 1) Tipo 1 (imediata): reação imune que se desenvolve rapidamente, ocorrendo minutos após o acoplamento de um antígeno com um anticorpo ligado a mastócitos de indivíduos previamente sensibilizados ao antígeno. Pode ocorrer como um transtorno sistêmico ou como uma reação local. Muitas das reações locais têm duas fases bem definidas: resposta inicial (imediata) caracterizada por vasodilatação, extravasamento vascular; e reação de fase tardia caracterizada por infiltração dos tecidos por eosinófilos, neutrófilos, basófilos, monócitos e células TCD4+, bem como destruição tecidual. Ex.: alergias 2) Tipo II (mediada por anticorpos): mediada por anticorpos direcionados contra antígenos presentes nas superfícies celulares ou na matriz celular. Apresenta três mecanismos de lesão: opsonização e fagocitose, inflamação mediada por receptor de Fc e complemento, disfunção celular mediada por anticorpos. Ex.: diabetes resistente a insulina. 3) Tipo III (mediada por imunocomplexos): complexo antígeno/anticorpo causa lesão aos tecidos principalmente por provocarem inflamação no local de deposição. A reação tem início quando antígenos se combinam com anticorpos na circulação, sendo depositados, ou quando os complexos são formados em regiões extracelulares onde o antígeno pode ter sido depositado previamente. Pode ser generalizada (imunocomplexos formados na circulação e depositado em vários órgãos) ou localizadas (em alguns órgãos particulares). Ex.: Lúpus Eritematoso Sistêmico. 4) Tipo IV (mediada por células): iniciada pelos linfócitos T ativados por antígenos. Compreende as reações de hipersensibilidade tardia mediada por células TCD4+ e citotoxicidade celular direta mediada por célula TCD8+. Principal padrão de resposta imune contra bactérias intracelulares, vírus, fungos, protozoários e parasitas. Ex.: Esclerose múltipla. Infecção oportunista: doença que se aproveita da fraqueza do sistema imunológico. Ex.: pneumonia, tuberculose disseminada.
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