antigenos e MHC 2017

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Antígenos
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	ANTÍGENO é toda a estrutura molecular, que interage com um anticorpo.
	Toda molécula pode ser um antígeno pois o que é próprio de um organismo pode não ser próprio de outro.
		
ANTÍGENOS: Antibody generators
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 A ligação Ag-Ac é uma das interações mais específicas da biologia.
 A ligação Ag-Ac é complementar em carga e forma.
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ANTÍGENOS E IMUNOGENICIDADE
Imunogenicidade: Capacidade que uma substância tem de induzir e reagir com os produtos de uma resposta imunológica - imunógeno.
Antigenicidade: Capacidade que uma substância tem de se ligar a um dos componentes do sistema imune – antígeno.
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	NEM TODO ANTÍGENO É CAPAZ DE ESTIMULAR UMA RESPOSTA IMUNE
	PORTANTO, NEM TODO ANTÍGENO TEM IMUNOGENICIDADE
	ESTIMULAÇÃO
NATUREZA DO MATERIAL
(proteínas, lipídeos, carboidratos, etc)
PROPRIEDADE DO MATERIAL
(estrutura, cargas, tamanho, etc)
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Haptenos: antigênicos, mas não imunogênicos
 Sao substâncias de baixo peso molecular e simplicidade química que falham na indução da R.I
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 DETERMINANTE ANTIGÊNICO
OU EPÍTOPO
 
É a porção exata do Ag que é reconhecida pelos Ac e TcR (receptor de células T).
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 IMUNOGENICIDADE
 
Estranheza
Alto peso molecular
Complexidade química
Capacidade de ser degradado
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 ESTRANHEZA
 Ag autólogos: mesmo indivíduo.
 Ag singênicos: indiv. genet. idênticos.
 Ag alogênicos: indiv. s geneticamente.
Ag xenogênicos: indiv. espécies s
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ALTO PESO MOLECULAR
Tamanho da molécula
< 1.000 Da: Não imunogênicas
 1.000 e 6.000 Da: pode ser imunogênica
> 6.000 Da: são imunogênicas mais facilmente fagocitada
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COMPLEXIDADE QUÍMICA
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CAPACIDADE DE SER DEGRADADO
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OUTROS REQUISITOS PARA IMUNOGENICIDADE
Composição genética
Dose do antígeno
Via de inoculação
	
Polissacarídeos
Antígenos ABO
Lipídios
Raramento imunogênicos 
Ácidos nucléicos
Pouco imunogênicos
Proteínas
Altamente imunogênicos
	
CLASSES DE ANTÍGENOS
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Adjuvantes
 Substância que aumenta a resposta imune contra um imunógeno;
 Utilizado em vacinações ;
 Prolonga a persistência do Ag;
 Aumenta a quantidade de sinais co-estimulatórios;
 Aumenta a inflamação local;
 Ex. Alumen (sulfato de potássio e alumínio)- Precipita o Ag.
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 ANTÍGENOS
TIMO-INDEPENDENTES
 São aqueles que induzem RI eficiente sem que as células respondedoras necessitem do auxílio do Th (Linfócitos T auxiliares).
Ex: lipopolissacarídeos de bact Gran-(pneumococco)
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 SUPERANTIGENOS
 São moléculas capazes de ativar LT independentemente do processamento e da apresentação do Ag. Se ligam ao TCR e MHCII simultaneamente, ativando e expandindo os LT.
Ex: superantigenos retrovirais, enterotoxina estafilococica B (sindrome do choque tóxico)
 SUPERANTIGENOS
 Determinantes antigênicos
 Como alguns antígenos são macromoléculas muito grandes, os anticorpos não precisam reconhecer todo o antígeno, porém sim uma porção do mesmo.
 Existem 3 condições de determinantes antigênicos:
- Determinante conformativo: Reconhecimento depende da conformação do antígeno.
- Determinante linear: O reconhecimento depende da seqüência do antígeno.
- Determinante neoantigênico: O reconhecimento depende de uma modificação proteolítica do antígeno.
 Determinantes antigênicos
Alguns fatores são extremamente preponderantes para o reconhecimento antigênico. Esses fatores são:
 Especificidade: capacidade de se ligar a um antígeno específico.
 Diversidade: É o repertório de anticorpos do nosso organismo ( mais de 10 milhões de combinações da porção variável de anticorpos para combater uma grande variável de antígenos).
 Valência: É a quantidade de antígenos com que o anticorpo se liga.
 Avidez: É a afinidade que o anticorpo tem pelo antígeno. Quanto maior for a exposição (contínua) maior é a força de ligação, pois o anticorpo vai se moldando aos poucos ao antígeno.
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
RESTRIÇÃO AO MHC E PAPEL DO TIMO 
I. COMPARAÇÃO ENTRE BCR E TCR: 
Células B e células T reconhecem diferentes substâncias como antígenos,
E reconhecem de uma forma diferente. 
A célula B usa a imunoglobulina ligada à superfície da célula como um receptor e a especificidade deste receptor é a mesma da imunoglobulina que ela é capaz de secretar após a ativação. 
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
RESTRIÇÃO AO MHC E PAPEL DO TIMO 
I. COMPARAÇÃO ENTRE BCR E TCR:
 
Células B reconhecem os seguintes antígenos na forma solúvel: 
1) proteínas (ambos determinantes conformacionais e determinantes expostos pela desnaturação ou proteólise);
2) ácidos nucléicos; 
3) polissacarídeos; 
4) alguns lipídios; 
5) pequenos agentes químicos (haptenos). 
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
RESTRIÇÃO AO MHC E PAPEL DO TIMO 
I. COMPARAÇÃO ENTRE BCR E TCR:
A maioria dos antígenos de células T são proteínas, e estas precisam ser fragmentadas e reconhecidas em associação com produtos do MHC/CPH expressos na superfície de células nucleadas, não em forma solúvel. 
MHC/CPH
O complexo principal de histocompatibilidade (CPH) ou MHC (do inglês major histocompatibility complex) é uma grande região genômica ou família de genes encontrada na maioria dos vertebrados. 
É a região mais densa de genes do genoma dos mamíferos e possui importante papel no sistema imune, auto-imunidade e no sucesso reprodutivo.
MHC/CPH
As proteínas codificadas pelo MHC são expressas na superfície das células de todos animais com mandíbula, e apresenta tanto antígenos próprios (fragmentos de peptídeos da própria célula) e antígenos externos (fragmentos de microorganismos invasores) para que o Linfócito T tenha a capacidade de destruir ou co-ordenar a morte de patógenos, células infectadas ou com função prejudicada.
MHC/CPH
A função do complexo principal de histocompatibilidade é codificar várias proteínas receptoras trans-membranas, que atuam no reconhecimento e na apresentação de constituintes dos agentes estranhos, os antígenos. Esse grupo genético nos seres humanos receberam a denominação de Antígenos Leucocitários Humanos (HLA).
MHC/CPH
Os antígenos de classe I e II são proteínas expressas nas células e tecidos, enquanto os produtos dos genes de classe III são proteínas encontradas no soro ou outros fluidos do corpo. 
Os antígenos de classe III não participam da rejeição de transplantes. 
As moléculas do MHC das classes I e II são proteínas da membrana que contêm, na sua porção amino terminal uma fenda onde se liga a peptídeos.
MHC/CPH
O complexo principal de histocompatibilidade (MHC/CPH) é responsável por apresentar antígenos associados a células para serem reconhecidos pelos linfócitos T que podem ser bactérias, fungos, protozoários, células próprias infectadas por vírus e células não próprias com MHC/CPH incompatível (caso de transplantes ou transfusões de sangue).
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
RESTRIÇÃO AO MHC/CPH E PAPEL DO TIMO 
I. COMPARAÇÃO ENTRE BCR E TCR
Células T estão agrupadas funcionalmente de acordo com a classe de moléculas de MHC/CPH que se associa com os fragmentos peptídicos da proteína: 
células T auxiliares reconhecem apenas aqueles peptídios associados com moléculas de MHC/CPH classe II, 
células T citotóxicas reconhecem apenas aqueles peptídios associados com moléculas de MHC/CPH classe I.
CLASSES DE LINFÓCITOS
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
RESTRIÇÃO AO MHC/CPH E PAPEL DO TIMO 
Classe I: É responsável por reconhecer antígenos intracelulares e apresentá-los aos linfócitos T citotóxicos (CD8+). O mesmo é expresso em todas as células nucleadas.
OBS: Antígenos intracelulares são produzidos por vírus (dependem do nosso DNA).
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
RESTRIÇÃO AO MHC/CPH E PAPEL DO TIMO 
Classe II: É responsável por reconhecer antígenos extracelulares e apresentá-los aos linfócitos T auxiliares (CD4+). O mesmo é expresso somente em alguns leucócitos.
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
RESTRIÇÃO AO MHC/CPH E PAPEL DO TIMO 
II. PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO
Processamento e apresentação do antígeno são processos que ocorrem no interior da célula e que resultam na fragmentação de proteínas (proteólise), associação dos fragmentos com moléculas do MHC, e expressão das moléculas “peptidio-MHC” na superfície onde elas poderão ser reconhecidas pelo receptor de célula T na célula T. 
Entretanto, a etapa que leva à associação de fragmentos de proteína com moléculas de MHC diferem no MHC classe I e classe II. 
Moléculas de MHC classe I apresentam produtos de degradação derivados de proteínas intracelulares (endógenas) no citosol. 
Moléculas de MHC classe II apresentam fragmentos derivados de proteínas extracelulares (exógenas) que estão localizadas em um compartimento intracelular.
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
RESTRIÇÃO AO MHC/CPH E PAPEL DO TIMO 
II. PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO
1. Processamento e apresentação do antígeno em células expressando MHC classe I.
Todas as células nucleadas expressam MHC classe I. 
Proteínas são fragmentadas no citosol por proteossomos (um complexo de proteínas com atividade proteolítica) ou por outras proteases. 
Os fragmentos são então transportados através da membrana do retículo endoplasmático por proteínas de transporte. 
OBS: As proteínas de transporte e alguns componentes do proteossomo tem seus genes no complexo MHC. 
A síntese e organização das cadeias pesada e beta2 microglobulina ocorre no retículo endoplasmático. 
No interior do retículo endoplasmático, a cadeia pesada do MHC classe I, a beta2microglobulina e o peptídio formam um complexo estável que é transportado à superfície da célula.
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
RESTRIÇÃO AO MHC/CPH E PAPEL DO TIMO 
II. PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO
Enquanto todas as células nucleadas expressam MHC classe I, apenas um limitado grupo de células expressam MHC classe II, que inclui as células apresentadoras de antígenos (APC). 
As principais APCs são macrófagos, células dendríticas (células de Langerhans), e células B, e a expressão de moléculas de MHC classe II é tanto constitutiva como induzível, especialmente pelo interferon-gama no caso dos macrófagos.
Proteínas exógenas incorporadas por endocitose são fragmentadas por proteases em um endossomo. 
As cadeias alfa e beta do MHC classe II, junto com uma cadeia invariante, são sintetizadas, montadas no retículo endoplasmático e transportadas através do aparelho de Golgi e trans-Golgi para chegar no endossomo, onde a cadeia invariante é digerida, e os fragmentos de peptídios da proteína exógena são capazes de se associar com moléculas de MHC classe II, que finalmente são transportadas para a superfície da célula.
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
RESTRIÇÃO AO MHC/CPH E PAPEL DO TIMO 
II. PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO
3. Outras informações sobre o processamento e apresentação de antígenos:
A) Uma maneira de entender o desenvolvimento de duas vias diferentes é que cada uma delas finalmente estimula a população de células T que é mais eficiente na eliminação do antígeno.
Vírus se replicam no interior de células nucleadas no citosol e produzem antígenos endógenos que podem se associar com MHC classe I. Ao matar essas células infectadas, células T citolíticas ajudam a controlar a propagação do vírus.
Bactéria reside e se replica principalmente no ambiente extracelular. Ao ser incorporada e fragmentada no interior de células como antígenos exógenos que podem se associar com moléculas de MHC classe II, células auxiliares Th2 podem ser ativadas para ajudar células B a produzirem anticorpos contra bactéria, o que limita o crescimento desses organismos.
Algumas bactérias crescem intracelularmente no interior de vesículas de células como macrófagos. Células T Th1 inflamatórias ajudam a ativar macrófagos para matar a bactéria intracelular.
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
RESTRIÇÃO AO MHC/CPH E PAPEL DO TIMO 
III. RESTRIÇÃO DO MHC AO PRÓPRIO:
Para que a célula T reconheça e responda a uma proteína antigênica estranha, ela deve reconhecer o MHC na célula apresentadora como sendo MHC próprio.
 
Isso é chamado restrição do MHC ao próprio. 
Células T auxiliares reconhecem antígeno no contexto de MHC classe II próprio. 
Células T citolíticas reconhecem antígeno no contexto de MHC classe I próprio. 
O processo pelo qual células T se tornam restritas ao reconhecimento de moléculas de MHC próprias ocorre no timo.
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
RESTRIÇÃO AO MHC/CPH E PAPEL DO TIMO 
IV. CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS
Os três tipos principais de células apresentadoras de antígenos: 
são células dendríticas, macrófagos e células B, embora outras células, que expressem moléculas de MHC classe II, (e.g., células epiteliais do timo) possam agir como células apresentadoras de antígenos em alguns casos.
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
RESTRIÇÃO AO MHC/CPH E PAPEL DO TIMO 
IV. CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS
Células dendríticas, que são encontradas na pele e outros tecidos, os antígenos são transportados para a célula por pinocitose e levando para os linfonodos e baço. 
Nos linfonodos e baço elas são encontrados predominantementemente nas áreas de células T. Células dendríticas são as células apresentadoras de antígenos mais eficientes e podem apresentar antígenos a células não iniciadas (virgens). 
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
RESTRIÇÃO AO MHC/CPH E PAPEL DO TIMO 
IV. CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS:
Além disso, elas podem apresentar antígenos internalizados em associação com moléculas de MHC classe I ou classe II (apresentação cruzada), embora a via predominante para antígenos internalizados é a via de classe II. 
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
RESTRIÇÃO AO MHC/CPH E PAPEL DO TIMO 
IV. CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS
O segundo tipo de célula apresentadora de antígeno é o macrófago. 
Essas células ingerem antígenos por fagocitose ou pinocitose. 
Macrófagos não são tão eficientes na apresentação de antígenos a células T não iniciadas mas eles são muito bons na ativação de células T de memória. 
O terceiro tipo de célula apresentadora de antígeno é a célula B. Essas células se ligam ao antígeno via sua Ig de superfície e fagocitam antígenos por pinocitose. 
Assim como macrófagos essas célula não são tão eficientes como as células dendríticas na apresentação de antígeno a células T não iniciadas. Linfócitos B são muito eficientes na apresentação de antígeno a células T de memória, especialmente quando a concentração de antígeno é baixa devido às Ig de superfície nas células B se ligarem a antígenos com alta afinidade.
PROPRIEDADES DAS MOLÉCULAS E GENES DO MHC
CARACTERÍSTICAS DA LIGAÇÃO DOS PEPTÍDEOS ÀS MOLÉCULAS DO MHC