Farmacologia dos Antipsicóticos

Prévia do material em texto

Antipsicóticos
	São fármacos usados no tratamento de esquizofrenia e surtos psicóticos, sintomas motores de Huntington, transtorno bipolar, mania e depressão, ansiedade grave, náusea e vômito (antieméticos), tiques motores e soluços intratáveis e emergências comportamentais (delírio tóxico).
Transtorno psicótico – esquizofrenia:
	Os pacientes esquizofrênicos são muito heterogêneos, podendo apresentar mais um ou outro sintomas. Os sintomas são didaticamente separados em três “frentes”.
	Os sintomas positivos estão relacionados a uma exacerbação dos comportamentos. São eles: alucinações, principalmente auditivas; delírio, que podem ter caráter de perseguição; pensamento desorganizado, que se reflete na fala e o paciente não consegue distinguir o que é e o que não é relevante e distúrbios motores, que seria a catatonia ou a agitação.
	Os outros sintomas são os prejuízos cognitivos (que incluem perda de atenção, de memória e problemas de linguagem) e os sintomas negativos (anedonia, isolamento social e vários sintomas emocionais). Esses sintomas, no geral, não são bem tratados pela maioria dos fármacos, ao contrário dos sintomas positivos.
	A esquizofrenia tem baixa incidência (1%) e está relacionada a fatores genéticos e ambientais (uso de droga de abusos, exposição a vírus, parasitas, entre outros) e precisa-se da soma dos dois para a manifestação da doença. A incidência é maior em jovens e em homens. Quando ocorre em pacientes mais velhos, no geral, a doença é, desde o início, mais severa e de mais difícil tratamento. 
Bases neuroanatômicas:
	Sabe-se que há, nessa doença, uma neurodegeneração progressiva, o que ajuda na piora dos sintomas ao longo do tempo. As principais anomalias anatômicas observáveis são atrofia, principalmente, da massa cinzenta e o aumento dos volumes ventriculares (VL e 3V). Já as alterações morfológicas/histológicas envolvem uma alteração na organização das camadas corticais.
	Uma característica dessa doença é a polarização dos sintomas. Em geral, no início, o paciente apresenta sintomas positivos que são substituídos, com o tempo, por sintomas negativos. Isso certifica que há uma progressão da doença e a neurodegeneração pode ser a causa para isso. Ao passar do tempo ocorre um agravamento da doença e uma diminuição na eficácia dos fármacos.
Hipótese monoaminérgica:
	A grande atrofia cortical que acontece sugere alterações específicas em algumas vias transmissoras. A principal teoria é que a dopamina é um dos principais componentes da esquizofrenia. Foi observado que esse neurotransmissor tem efeitos pró-psicóticos. Por exemplo, a anfetamina aumenta a liberação de catecolaminas e pode causar episódio agudo de esquizofrenia, os antiparkinsonianos que facilitam a liberação, produção ou agem nos receptores da dopamina também podem causar alucinação e delírio e alguns receptores seletivos de dopamina do tipo D2 causam estereotipia motora e crises agudas de esquizofrenia. Todos esses efeitos ocorrem em pessoas saudáveis, mas, em esquizofrênicos é ainda mais grave. Existem teorias, também, de que esses fatores podem servir como gatilho para a doença. 
	Nos esquizofrênicos observa-se um aumento na síntese de dopamina no estriado (relacionado ao controle motor) e uma liberação de dopamina muito maior que o normal no caso de administração de anfetamina. Além disso, existe o uso empírico de fármacos antagonistas de dopamina para tratar essa doença.
	Os receptores para dopamina estão separados em D1 e D2 e estão em diferentes concentrações nos diferentes locais do corpo. Uma alteração muito visível é a alteração endócrina, e é somente relacionado a D2, pois não há D1 no hipotálamo ou na hipófise. 
Vias alteradas:
	A via mesolímbica começa com a produção de dopamina na área tegmentar ventral, que vai para a amígdala, hipocampo e núcleo accumbens. Há, portanto, uma grande alteração no controle emocional nos esquizofrênicos por hiperativação dos receptores D2 (sintomas positivos).
	A via mesocortical “leva” a dopamina produzida na ATV até o córtex pré frontal, há uma hipoativação dos receptores D1 (sintomas negativos).
	A via nigroestriatal é pouco afetada, mas parte da substância negra e vai até o estriado (controle motor). E a via túbero-infundibular, que também é pouco afetada, parte do arqueado até a hipófise, sendo que a liberação de dopamina nessa região inibe a liberação de prolactina (receptor D2).
Terapia farmacológica da esquizofrenia:
	Todos os antipsicóticos são antagonistas de receptor D2, com maior ou menor seletividade, e só são efetivos quando há o bloqueio de mais de 80% desses receptores, o que faz com que, muitas vezes, a dose a ser usada tenha que ser muito alta, aumentando também a incidência de efeitos indesejados.
	Pacientes esquizofrênicos, no geral, fazem uso de antipsicóticos, ansiolíticos, antidepressivos, estabilizadores do humor e anticonvulsivantes (polifarmácia), o que é negativo tanto pela combinação das doenças quanto dos fármacos que podem interagir entre si. É um tratamento crônico, pois a doença não tem cura, mas os efeitos indesejados são muito amplos, o que diminui a adesão do fármaco pelos pacientes. 
	A eficácia dos fármacos parece estar relacionada com o bloqueio de receptores D2 na via mesolímbica, melhorando principalmente os sintomas positivos e pouco os negativos e cognitivos. Os efeitos podem começar a surgir apenas após semanas. Quanto maior a demora para o início do tratamento, mas difícil ele será. 
	Cerca de 30% dos pacientes são refratários, o que pode estar relacionado à uma variação genética. 
Antipsicóticos de primeira geração:
	São antagonistas preferenciais D2, mas podem piorar os sintomas negativos por também antagonizarem D1. Por bloquear receptores D2 na via nigroestriatal, eles causam efeito motores extrapiramidais, ou seja, causam parkinsonismo secundário. 
	Esses fármacos são antagonistas, também, para receptores D1, H1, alfa1 e 5HT2A, o que colabora com a amplitude dos efeitos indesejados.
	Principais exemplos: clorpromazina, haloperidol, levomepromazina.
Antipsicóticos de segunda geração:
	No geral, esses fármacos também bloqueiam receptores D2, mas bloqueiam em maior proporção os 5HT2A, e observando a eficácia desse tratamento, infere-se que não apenas a dopamina está envolvida na esquizofrenia. 
	Têm menos efeitos indesejados motores, têm maior eficácia em pacientes refratários e podem controlar dos sintomas negativos ou, pelo menos, não piorá-los, por serem menos seletivos para receptor D1. 
	Principais exemplos: clozapina, quetiapina, olanzapina, aripiprazol, risperidona. 
Perfil indesejado:
	Esses fármacos são extremamente limitantes e severos. Possuem efeitos extrapiramidais e endócrinos devido que são inseparáveis do efeito terapêutico e alguns outros. 
	O efeito extrapiramidal é observável em 90% dos usuários do fármaco e acontece devido ao bloqueio dos receptores D2 na via nigroestriatal. Para controlar esse efeito, as ações a serem tomadas podem ser diminuição da dose ou administração de um antagonista muscarínico (anticolinérgico). Existem 5 principais consequências extrapiramidais:
	O parkinsonismo secundário ou farmacológico (1), que produz os mesmos efeitos, como tremor de extremidade, rigidez muscular, perda de expressões faciais, entre outros. A acatisia (2) que é uma agitação motora que pode estar relacionada a uma catatonia. A distonia aguda (3), que são espasmos musculares, geralmente na laringe, o que pode resultar em dificuldade ou tiques na fala e, em situações mais graves, esses espasmos podem ser tão graves a ponto de parecer uma convulsão. Discinesia aguda ou tardia (3), que costuma acontecer com o uso crônico dos antipsicóticos típicos, inclui movimentos voluntários principalmente na musculatura orofacial e bucolingual devido a hipersensibilização dopaminérgica. É irreversível e piora após a retirada do medicamento. Por fim, a síndrome neuroléptica maligna (5), que pode ser fatal e tem causa idiopática, relacionada ao uso crônico ou doses muito altas dos fármacos.Causa instabilidade do SN autônomo, com alteração cardiovascular, do TGI, entre outros, rigidez muscular, febre e pode culminar em falência renal e cardiovascular e, se não controlado, morte. 
	Os efeitos endócrinos ou metabólicos em geral estão associados a aumento de peso, indução de diabetes e hiperlipidemia, aumento da prolactina (especialmente nos fármacos típicos), o que pode causar ginecomastia, galactorreia e redução de libido. 
	Os efeitos anticolinérgicos ocorrem devido ao bloqueio dos receptores muscarínicos, impedindo ações do SNA parassimpático, produzindo sedação (maior em fármacos que bloqueiam H1), visão desfocada por dilatação da pupila, indução de glaucoma, aumento de foto sensibilidade, constipação, retenção urinária e boca seca (xerostomia).
	Os efeitos cardiovasculares ocorrem principalmente por bloqueio de receptores adrenérgicos alfa1, produzindo redução na pressão arterial, síncope, hipotensão ortostática, taquicardia, alterações no eletrocardiograma e maior chance de infarto agudo.
	Além disso, podem ocorrer alterações sanguíneas, disfunção hepática, redução do limiar de convulsão e psicose rebote na retirada do fármaco de maneira abrupta.
Estabilizadores de humor
	São fármacos que impedem crises maníacas e viradas de humor, principalmente em pacientes com depressão bipolar ou bipolares. Seus representantes são anticonvulsivantes (carbamazepina, valproato e lamotrigina), antidepressivos (fluoxetina em associação com antipsicóticos), antipsicóticos (risperidona, olanzapina, aripiprazol e quetiapina) e, principalmente o lítio.
	O lítio é o mais antigo fármaco com ação de estabilizador de humor, mas seu uso é empírico, ou seja, ainda não se sabe exatamente seu mecanismo de ação e como ele melhora esse estado. O que se supõe é que sua ação reduz mecanismos de transdução de sinal, ou seja, ele vai reduzir efeitos de uma hiperativação neuronal que poderia induzir uma crise maníaca. Os mecanismos propostos seriam de que: ele pode manter a proteína G no seu estado inativo trimérico; menor produção de cAMP; menor liberação de noradrenalina e dopamina e redução na ação da fosfolipase C. 
	Os efeitos negativos do lítio é que ele pode causar lesão renal e hipotireoidismo e sua janela terapêutica é muito estreita, sendo que altas concentrações são tóxicas.