SARA, SEPSE e CHOQUE SÉPTICO

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COMPREENDER: SARA/SDRA, SIRS, SEPSE e CHOQUE SÉPTICO
DISCUTIR SOBRE A SITUAÇÃO DO PROFISSIONAL DIANTE DA PERDA INESPERADA DE UM PACIENTE E COMO ELE DEVE SEGUIR/LIDAR/SUPERAR
SÍNDROME DA ANGÚSTIA RESPIRATÓRIA
 AGUDA (SARA)
I) CONSIDERAÇÕES GERAIS:
Também chamada de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA);
Consiste em um tipo de insuficiência respiratória aguda, secundaria a um edema pulmonar inflamatório, provocado por um grande aumento da permeabilidade da membrana alveolo-capilar pulmonar, o que leva ao encharcamento (edema intersticial rico em proteínas) e desenvolvimento de shunt intrapulmonar.
Suas principais características clinicas são: hipoxemia, caracteristicamente refratária a alta fração inspirada de oxigênio (FiO2), infiltrado pulmonarbilateral no raio X de tórax
Alta mortalidade – 30-40%;
O fator desencadeante é uma alteração da permeabilidade da membrana alvéolo-capilar extravasamento de líquido para o interstício edema dos alvéolos inativação do surfactante peso nos pulmões formação de atelectasias;
Considera-se a existência de um shunt pulmonar gerando grave hipoxemia, além de distúrbios entre ventilação alveolar e a perfusão sanguínea capilar (V/Q);
Os critérios de Berlim de 2012 reconfiguraram o diagnóstico da SARA: 
II) EPIDEMIOLOGIA:
A incidência nos pacientes internados em nossas terapias intensivas, intubados e ventilados mecanicamente foi de 1,8%.
Os fatores de risco tendem a se tornar mais presentes com o avançado da idade;
Diante disso, presuma-se que com o envelhecimento populacional a incidência da SARA aumente;
A SARA não é uma doença, mas sim o resultado de múltiplas manifestações patológicas sistêmicas;
Sabe-se que a SARA é mais prevalente em UTIs, sendo responsável por altos índices de mortalidade (variação de 30 a 60%, dependendo do estudo);
As mortes precoces são causadas por doenças predisponentes à SARA;
Enquanto, as mortes tardias se relacionam com as consequências da SARA; 
A coexistência de mais um fator de risco AUMENTA muito a probabilidade e a gravidade de ocorrência da SARA.
Os fatores de risco são divididos em:
- Pulmonar ou direto: pneumonia (de todas as causas), aspiração de conteúdo gástrico, trauma torácico, lesão inalatória e quase afogamento; também a pressão alta, lesão de alto volume eventualmente produzido pela ventilação mecânica. 
- Extrapulmonar (ou indireto): mais frequentes são choque, sepse extrapulmonar, trauma grave, lesão cerebral aguda (traumatismo craniano, hemorragia subaracnoide, insulto isquêmico cerebral), transfusões (TRALI: lesão pulmonar aguda relacionada transfusão), pancreatite aguda, e outros.
Ha um consenso geral de que hoje em dia pneumonia e choque são os fatores de risco mais frequentes para o desenvolvimento da SDRA. Outras doenças, que também podem agir como fatores de risco, como o alcoolismo crônico, geralmente coexistem; e, claro, há outros fatores menos evidentes, como características genéticas, que codificam uma resposta inflamatória mais intensa. 
III) FISIOPATOLOGIA:
A fisiopatologia abarca uma alteração da permeabilidade entre a membrana alveolar e o capilar;
Essa alteração causa edema alveolar, que associado à DEFICIÊNCIA do sistema linfático, não consegue drenar totalmente;
Por conseguinte, tem-se edema de pulmão e aumento do peso pulmonar;
O líquido intra-alveolar extravasa para o interstício, ativando MACRÓFAGOS LOCAIS liberam quimiotaxinas atração de neutrófilos adesão às membranas das células endoteliais dos capilares liberação de mais mediadores inflamatórios aumento maior da permeabilidade capilar mais edema intersticial acúmulo de hemácias, proteínas e neutrófilos nesse edema;
A liberação de citocinas pró-inflamatórias cursa com lesão endotelial;
Não esqueça que há ativação da cascata de coagulação trombos microvasculares;
Ok, gente, mas e aí, o que esse edema pulmonar faz? Simples, o edema pulmonar pode ser total ou parcial. Dependendo de sua classificação, tem-se alterações distintas. Assim, trabalhamos com duas letras importantes:
I) Q: perfusão sanguínea capilar
II) V: ventilação alveolar
Com a formação do edema, a relação V/Q é comprometida, já que muitas áreas do pulmão não estão funcionais. Com isso, tem-se a formação de shunts pulmonares, por conta da instabilidade dos alvéolos e de outras estruturas respiratórias, condição que compromete a ventilação e a perfusão;
Não esqueça que essa INSTABILIDADE ALVEOLAR está intimamente relacionada ao aumento do peso dos pulmões;
Além disso, não esqueça que há LESÃO de pneumócito tipo II, responsável por produzir surfactante;
Logo, se há lesão de pneumócito tipo II, temos uma menor produção de surfactante, circunstância que AUMENTA ainda mais a instabilidade alveolar;
HIPÓXICA ALVEOLAR E HIPERTENSÃO PULMONAR.
A lesão pulmonar endotelial alargamento nos espaços intercelulares do endotélio pulmonar com consequente aumento da permeabilidade e, em seguida, intersticial edema alveolar. 
O dano afeta a integridade da barreira epitelial, facilitando o trânsito de liquido rico em proteínas e macromoléculas para o espaço alveolar, onde precipitam e inativam o agente tensoativo (surfactante), formando as membranas hialinas visíveis em microscópio óptico. 
O mecanismo inicial ativa o NF-KB responsáveis pela transcrição de mais 100 de genes que codificam os mediadores inflamatórios TNF-α, IL-1β e IL-6.
Citocinas e quimiocinas ativam os neutrófilos circulantes, que são capturados pelo endotélio pela adesão a selectinas e integrinas; depois disso, eles transmigram para o interstício e, finalmente, para os espaços alveolares, onde eles secretam enzimas proteolíticas e radicais livres, aumentando a resposta inicial da inflamação.
A infiltração pulmonar por citocinas é controlada por uma rede complexa de quimiocinas alveolares segregadas (IL-8) por citocinas secretadas por células imunológicas estimuladas pelos danos coexistentes sistêmicos (lipopolissacarideos [LPS]; TNF, IL-1, IL-6; fator ativador de plaquetas [PAF], eicosanoides, em sepse ou traumas nao pulmonares) e por seções do epitélio do pulmão que desenvolvem a apoptose no começo da doença. Estes compostos aparecem no fluido de lavado broncoalveolar (LBA) de pacientes com SDRA, junto com os autoanticorpos que estimulam a produção.
O epitélio pulmonar é constituído por 90% das células simples do Tipo 1, que são muito vulneráveis a lesões, e o resto são células do tipo II cuboides, mais resistentes à lesão, e exibindo muitas funções, como diferenciar as células do tipo I, produzir surfactante e intervir no transporte de íons.
A quebra de integridade da barreira alvéolo-capilar altera o íon e o transporte de fluidos, perpetuando o edema; o surfactante não é mais sintetizado e os seus restos são inativados por proteínas do plasma, potenciando a tendência para o colapso alveolar e facilitando a translocação bacteriana, o que pode produzir o choque séptico em pacientes com pneumonia. Finalmente, se o dano foi suficientemente grave, a reparação é lenta ou interrompida, o que pode levar à ativação de mecanismos pró-fibróticos agudos. 
Depois de quatro a sete dias de duração da fase exsudativa, os mecanismos de resolução são ativados. O edema resolve por meio de transporte de sódio ativo e saída de água por canais transcelulares. As proteínas solúveis são removidas por difusão, e as insolúveis, que constituem as membranas hialinas, são eliminadas por meio de endocitose e transcitose por células alveolares, com posterior fagocitose por macrófagos. Esse é um processo especialmente relevante, dado que os restos de proteína podem constituir uma armação para o crescimento do tecido fibrótico
IV) LESÃO INDUZIDA POR VENTILAÇÃO MECÂNICA:
Bom, o acometimento pulmonar é DIFUSO e HETEROGÊNEO;
Há um predomínio de comprometimento nas áreas chamadas gravidade-dependentes;
Essas áreas se localizam inferior e posterior no pulmão;
O parênquima pulmonar apresenta áreas aeradas, hiperdistensão alveolar;
Essas alterações comprometem a ventilação mecânica,que pode gerar lesões. COMO ASSIM?
Olha, pense comigo: como há mais acometimento nas porções posteriores e inferiores dos pulmões, temos uma MENOR capacidade de receber ar (V) nessa região. Logo, se você fornecer ar (ventilação mecânica) para esse pulmão, ele não conseguirá usar a parte comprometida (póstero-inferior) para ventilar. Com isso, ele emprega mais demasiadamente a porção SUPERIOR E ANTERIOR (o que pode causar uma GRANDE distensão dos alvéolos nessa região);
Em suma, o valor das trocas gasosas é muito menor;
O ideal é: usar volume de O2 de baixo volume corrente, para impedir uma hiperdistensão, por conta da menor pressão nos alvéolos.
V) DIAGNÓSTICO
Uma constelação de achados em 12 pacientes que sofreram um início súbito de taquipneia, hipoxemia, perda de complacência pulmonar, cianose refratária à oxigenoterapia e infiltração alveolar difusa ao raio X de tórax. O exame patológico de sete desses pacientes encontrou atelectasia, congestão vascular com hemorragia, membranas hialinas e edema pulmonar.
O exame patológico talvez seja o padrão-ouro para o diagnóstico de LPA/SDRA, com a lesão principal consistindo em um dano alveolar difuso (DAD).
Opacidades pulmonares bastante heterogêneas quando mais bem avaliadas pela tomografia computadorizada de tórax. 
VI) TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA SARA:
O uso de corticoesteroides não é consensual, visto que seus resultados são conflitantes;
NO inalatório teve melhora no começo, mas não melhorou os índices de mortalidade;
Surfactantes exógenos não apresentaram melhora;
O bloqueio neuromuscular tem apresentado bons resultados;
O uso de fármacos se restringe ao TRATAMENTO DA DOENÇA DE BASE e SUPORTE CLÍNICO.
VII) TRATAMENTO VENTILATÓRIO:
O uso de ventilação mecânica com baixo volume corrente é ideal, evitando a lesão mediada por ventilação mecânica;
No Hospital de Clínicas da FMUSP, emprega-se em torno de 4 a 6 ml/kg;
Aplicação de pressão positiva no final da expiração (PEEP) – impedir o colabamento das estruturas pulmonares (homogeneização da ventilação);
O valor da PEEP ainda é controverso, já que depende da gravidade do paciente;
A ventilação mecânica em pacientes na posição prona parece ter melhores resultados fisiológicos;
Mas, por que a posição prona facilita? Simples, nessa posição, temos uma redistribuição do edema gravidade-dependente, o qual vai da região dorsal para a ventral. A perfusão (Q) no caso, não se distribui igual ao edema. Assim, temos uma melhor relação entre a ventilação (V) e a perfusão (Q).
SÍNDROME DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA
SISTÊMICA (SIRS)
I) CONSIDERAÇÕES GERAIS:
É uma síndrome inflamatória sistêmica, causada por uma infecção ou outras etiologias (pancreatite, isquemia, queimaduras, cirurgias, traumas, transfusões sanguíneas, anafilaxia ou distúrbios autoimunes).
II) FISIOPATOLOGIA
As bases fisiopatológicas da resposta inflamatória sistêmica apresentam, uma clara similaridade, independentemente de sua origem, o que facilita o diagnóstico sindrômico, dificultando diagnóstico específico. O impacto mecânico ocasionado pelo trauma determina a lesão primária, enquanto fatores endógenos e exógenos determinam as complicações pós-traumáticas. Desconforto respiratório com hipóxia, instabilidade cardiovascular, acidose metabólica, injúria por isquemia-reperfusão, tecidos desvitalizados, catéteres contaminados, intervenções cirúrgicas, hemorragia, hipotermia e transfusões maciças são exemplos de causas que agravam a injúria primária. Lesão cerebral severa é o tipo de trauma com a maior incidência para o desenvolvimento de SIRS. Células gliais, astrócitos e neurônios são potentes indutores de mediadores pró e antiinflamatórios, levando a resposta inflamatória local e sistêmica. Além disso, ocorre quebra da barreira hematoencefálica por fenômenos inflamatórios, levando a uma passagem bidirecional dos mediadores produzidos por ambos os compartimentos. Lesão torácica com tórax flácido, contusão pulmonar ou lacerações são freqüentemente complicadas por inflamação local e sistêmica. Lesões intra-abdominais são causas freqüentes de choque hemorrágico, podendo levar a síndrome compartimental abdominal com complicações sistêmicas.
Lesão de partes moles, sobretudo em extremidades, são freqüentemente complicadas por déficits de perfusão, com alto risco de lesão por mecanismo de isquemia-reperfusão, assim como infecções secundárias. Pode ocorrer necrose tissular extensa, com evolução para rabdomiólise e insuficiência renal aguda. Fraturas de quadril e ossos longos são causas comuns de hemorragia maciça e contribuem para exacerbação da resposta inflamatória. Durante a fase pós-isquêmica, hipoxantina é degradada em xantina e, finalmente, em ácido úrico (pela xantina-oxidase), gerando ânions superóxido. Estes, posteriormente, são reduzidos em peróxido de hidrogênio e íons hidroxil, pela superóxido-dismutase. Tais radicais livres do oxigênio provocam distúrbios na homeostasia do cálcio intracelular e induzem peroxidação lipídica, desintegração da membrana e dano no seu DNA, induzindo morte por apoptose e necrose de células endoteliais, parenquimatosas e do sistema imune.
Ocorre vasoconstrição nos vasos pulmonares, causando hipertensão pulmonar e diminuição do débito do ventrículo direito e conseqüente diminuição da oxigenação sangüínea. A medida que o processo inflamatório continua, o retorno venoso ao coração diminui ainda mais. O débito cardíaco cai e as arteríolas periféricas sofrem constrição grave numa tentativa de manter a pressão sangüínea. Esta vasoconstrição e a estase sangüínea diminuem a perfusão tissular levando a um metabolismo anaeróbico e acidose lática. Esta acidose local causa vasodilatação o que diminui ainda mais o retorno venoso. Os mediadores vão aumentar a permeabilidade capilar e perdem-se fluidos para o interstício levando a hipotensão. Esta perda de líquidos resulta em hipoproteinemia e hemoconcentração, aumentando à viscosidade sanguínea e exarcebando a estase sangüínea nos capilares periféricos. Os neutrófilos saem dos capilares e movimentam-se para os tecidos, liberando enzimas proteolíticas e espécies reativas de oxigênio. As plaquetas são atraídas e aderem-se ao endotélio danificado. Estas plaquetas e leucócitos ocluem a microvasculatura levando a uma diminuição do fluxo sangüíneo ainda maior. Estes mediadores aumentam as necessidades em oxigênio dos tecidos, mas a entrega de oxigênio aos tecidos está muito diminuída pelas alterações vasculares.
III) QUADRO CLÍNICO
Ocorre febre, taquicardia e taquipneia, com leucocitose, com desvio à esquerda ou leucopenia. As mucosas estão congestas, com tempo de preenchimento capilar aumentado. Podemos encontrar as extremidades quentes, taquipnéia, letargia, anorexia, vômitos ou diarréia, dor generalizada ou associada ao local da infecção. A medida que progride, podemos encontrar hipotermia, extremidades frias, mucosas pálidas ou cianóticas, pulso fraco, fraqueza muscular, tempo de preenchimento capilar aumentado ou ausência de enchimento. A pressão arterial cai e pode haver hipoglicemia. 
CRITÉRIOS DE DEFINIÇÃO:
Sua existência é definida pela presença de 2 ou mais dos achados: 
Temperatura > 38ºC ou < 36ºC;
FC > 90 bpm;
FR> 20 rpm;
PaCO2 < 32 mmHg;
Contagem de células brancas > 12000/microL ou < 4000/microL ou > 10% de bastões.
Podem existir sinais de falha orgânica sistêmica como azotemia, oligúria, hemorragia gastrintestinal, icterícia e elevação das enzimas hepáticas. A hiperglicemia é encontrada na fase inicial da SIRS, a hipoglicemia é um sinal tardio de um mau metabolismo e de avanço para o choque séptico, os eletrólitos podem ter grandes variações, enzimas hepáticas estão elevadas devido à situação de hipóxia, o perfil de coagulação é fundamental quando desconfiamos de uma CIVD, podemos encontrar estados de hipercoaguação ou hipocoagulação, assim que a CIVD se desenrolar podemos ter trombocitopenia, é freqüente de se encontrar acidose metabólica com compensação respiratória e aumento do ânion gap devido a produção de ácido lático.III) DIAGNÓSTICO
No exame de análises clínicas podemos encontrar leucocitose com desvio à esquerda ou leucopenia, hiperglicemia, aumento do lactato, diminuição da contagem das plaquetas e acidose metabólica.
IV)TRATAMENTO
Um fator determinante para o sucesso do tratamento é a restauração da entrega de oxigênio aos tecidos, essa entrega de oxigênio depende das trocas gasosas em nível pulmonar, concentração de hemoglobina e o débito cardíaco. Baseado nestes fatores, a oxigenioterapia é necessária sempre que um paciente não tenha uma via aérea segura ou a sua ventilação seja inadequada. Devemos então assegurar que o oxigênio chegue aos alvéolos onde ocorrem as trocas gasosas entre os alvéolos e capilares, que o oxigênio seja transportado de forma correta, que cheguem às células e tecidos e que ocorra trocas entre o sangue e as células. Os cristalóides ou colóides também podem ser utilizados. A concentração de hemoglobina deve ser mantida próximo de 7 mg/dL. Os antibióticos são uma parte importante do tratamento de pacientes em sepse, mas não reduzem o efeito dos mediadores inflamatórios liberados, nem conseguem bloquear as cascatas enzimáticas que se iniciaram. Eles devem ser administrados numa fase precoce do tratamento. Como não se sabe o organismo que iniciou o processo deve-se usar antibióticos de largo espectro. Os antibióticos utilizados devem ser bactericidas administrados por via intravenosa até termos os resultados das culturas e antibiograma. Se detectarmos qualquer problema de disfunção renal, não devemos usar aminoglicosídeo, podendo ser substituídos por uma quinolona. Os inótropos e vasopressores podem ser necessários se a estabilidade cardiovascular não for atingida apenas com a administração de fluidos
SEPSE
A sepse deve ser considerada como uma disfunção orgânica potencialmente fatal causada por uma resposta inadequada a uma infecção.
Ausente das novas definições é o termo "sepse grave" - uma mudança significativa de definições anteriores. A força-tarefa considerou este termo redundante, pois a sepse possui uma taxa de mortalidade de 10 por cento ou mais, tornando a condição já grave.
EPIDEMIOLOGIA
A sepse apresenta maior taxa de mortalidade ao redor do mundo do que câncer de próstata, câncer de mama e AIDS juntos. Pode-se notar aumento significativo de sepse, na última década, de 8% para 13%, ao se observar número maior de internações hospitalares decorrentes da sepse do que decorrentes do infarto agudo do miocárdio (IAM).
Nos Estados Unidos, algumas estimativas há 25 anos relatavam a ocorrência de 300 a 500 mil casos por ano, com uma letalidade entre 30% e 50%. A tendência tem sido de aumento da incidência com o tempo, passando de 164 mil casos (82,7/100.000 habitantes), em 1979, para 660 mil casos (240,4/100.000 habitantes) em 2000.
Dados do estudo Sepse Brasil, conduzido pela Associação de Medicina Intensiva Brasileira, corroboram os dados do estudo BASES. Este estudo foi bem mais abrangente, com 75 UTI em todo o Brasil, e também mostrou que 17% dos leitos de terapia intensiva são ocupados por pacientes com sepse grave.
Resultados preliminares de um grande estudo conduzido pelo Instituto Latino-Americano de Sepse (ILAS), em parceria com a Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB), avaliou a incidência em amostragem representativa das UTI do pais, cerca de 189 UTI distribuídas pelas regiões Centro-sul (CS): 78,2%, Nordeste (NE): 18,4%, Amazônica (AM): 6,0%, totalizando 2.643 leitos. Neste estudo foram incluídos 744 pacientes (CS: 76,1%, NE: 16,1%, AM: 7,8%), encontrando-se a prevalência de sepse grave/choque séptico de 28,1% e a mortalidade global de 54,5.
ETIOLOGIA
As bactérias frequentemente observadas em culturas de sangue e outras secreções obtidas de pacientes com sepse são as enterobacterias (E. coli, Klebsiella sp, Enterobacter sp, Proteus sp etc.), os estafilococos (principalmente o S. aureus) e a Pseudomonas aeruginosa.
Na população infantil, tem importância o Streptococcus agalactiae do grupo B e o pneumococo, no período neonatal; nos lactentes, o Haemophilus influenzae e a Neisseria meningitidis.
FATORES PREDISPONENTES
As doenças de base imunossupressivas como câncer, doenças imunológicas congênitas, síndrome de imunodeficiência adquirida (aids), doenças autoimunes como lúpus eritematoso sistêmico, doenças infecciosas causadas por fungos, como a paracoccidioidomicose, predispõem ao aparecimento de bacteremia e sepse pelos distúrbios que causam no sistema imune, quer sejam secundários à terapêutica, quer à própria moléstia.
Outras condições, como alcoolismo, diabetes melito, insuficiência renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica etc., predispõem à instalação de focos de infecção na pele, pulmões e a outros focos, levando à sepse.
Algumas situações graves, como choque hemorrágico, politraumatismo, grandes cirurgias e queimaduras extensas, também predispõem à invasão bacteriana e a sepse.
FISIOPATOLOGIA:
Lembrar que os principais patógenos causadores da sepse são:
I) Bacilos gram- (E. coli, Klebsiella spp. e Pseudomonas aeruginosa)
II) Cocos gram+ (Staphylococcus)
III) Fungos (Candida albicans) – 17% de sepse grave
A fisiopatologia começa com elementos estruturais externos dos patógenos causadores, os quais ativarão o sistema imune inato – que sinalizará às células PMN e linfócitos;
Há interação dos elementos dos patógenos com LTCD4 e receptores toll-likes, que compõem a microbiota natural;
Em suma, após a ativação da imunidade inata, tem-se diversas reações imunológicas;
A ativação das células imunes culmina em secreção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-alfa, IL-1, IL-2 e IL-6);
Essas citocinas promovem a migração de mais células de defesa (leucócitos e neutrófilos) e aumenta a ADESÃO endotelial;
Essa adesão é estimulada por aumento da expressão de fatores de adesão, bem como ativação de fatores de coagulação;
Forma-se, portanto, trombos locais (agregados de células e fibrina), condição que pode dificultar o fluxo sanguíneo normal compromete a distribuição de O2 pode causar isquemia;
A liberação de NO causa um aumento da permeabilidade vascular, gerando redução da RVP e vasodilatação propiciando o choque séptico;
Lembre que a IL-6 é capaz de alterar a síntese de enzimas hepáticas;
Nota-se que conversamos um pouco sobre a disfunção vascular na sepse, condição muito importante para a gravidade da patologia;
Lembra que conversamos sobre o padrão anti-inflamatório em alguns indivíduos? Então, na SIRS a resposta anti-inflamatória se relaciona com a liberação de IL-4 e IL-10. Assim, tem-se uma tentativa compensatória do sistema imune de reduzir a grande resposta inflamatória até então instaurada;
É comum, em muitos casos de sepse, que o sistema imune falha ao combater o patógeno. Assim, permite que o mesmo multiplique e sobrevive muito tempo;
A imunossupressão pode favorecer a sobrevivência do patógeno, ainda mais quando se fala em fases mais longas da sepse;
Alguns dados da literatura abarcam a capacidade da resposta inflamatória em induzir expressões gênicas distintas, as quais podem propiciar a fisiopatologia da sepse num estágio mais grave.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
Sinais e Sintomas Gerais: muito variável, dependendo do local de infecção e do patógeno, além das condições próprias do indivíduo. Febre ou leucocitose são sinais iniciais e inespecíficos;
Cardiovascular: taquicardia, hipotensão, contratilidade diminuída e vasodilatação;
Respiratória: taquipneia, queda de relação PO2/FiO2 (Frações inspiradas de oxigênio)e SARA;
Hematológica: trombocitopenia, aumento de TP/TTPa e aumento do D-dímero;
Neurológica: confusão, agitação, alteração de consciência, neuropatia, miopatia e edema cerebral;
Renal: oligúria e aumento da creatinina;
Hepática: aumento das transaminases e queda da albumina;
Metabólico e Endócrino: acidose, aumento do lactato, insuficiência adrenal relativa, hiper/hipoglicemia, hipofosfatemia;
MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS: durante o processo infeccioso, tem-se quebra da BHE,o que facilita a entrada de patógenos no cérebro. Tem-se inflamação cerebral, apoptose de neurônios, disfunção cerebral difusa, encefalopatia associada à sepse (SAE) 9 a 71%;
SISTEMA CARDIOVASCULAR: disfunção cardíaca com depressão da atividade cardíaca (infiltração de citocinas inflamatórias). Na sepse grave tem-se extremidades quentes, queda da RVP e aumento do DC. Baixa fração de ejeção;
SISTEMA RESPIRATÓRIO: taquipneia, hipoxemia, hiperventilação, shunt pulmonar, diminuição da complacência pulmonar, SARA, pneumonia;
SISTEMA ENDÓCRINO: na fase aguda da sepse grave, a adeno-hipófise pode se manter normal ou amplificar a sua ação, mas a síntese de hormônios anabólicos está reduzida. A secreção de cortisol está aumentada. A desintregração do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é comum na sepse grave, aspecto que causa DIMINUIÇÃO DA SENSIBILDIADE DOS VASOS AOS VASOPRESSORES e também deficiência da vasopressina. Pode-se ter insuficiência adrenal, cujas manifestações abrangem hipotensão refratária à reposição volêmica e que requer terapia vasopressora. Pode haver hiponatremia, hipercalemia, eosinofilia e hipoglicemia (TB, Meningocócico e AIDS podem causar);
Nos pacientes internados com sepse grave, em UTI, frequentemente ocorre redução da liberação dos hormônios hipofisários, que pode ser endógena, devido à ausência do input hipotalâmico, ou piorada pelo uso de algumas drogas, como dopamina e glicocorticoides. No eixo tireoidiano, ocorre redução da liberação pulsátil de TSH, supostamente pe.la redução da liberação do hormônio liberador da tireotropina (TRH), evidenciada perifericamente pelos baixos níveis de T3 e T4 e pelo aumento dos níveis de tri-iodotironina reversa (rT3). Além disso, um grande fator contribuinte é a diminuição da atividade da enzima desiodase tipo 1, que faz a conversão periférica de T4 em T3 (o hormônio tireoidiano biologicamente ativo). Essas alterações denominam a síndrome do eutireoideo e podem se tomar progressivamente mais graves de acordo com o estado clinico do paciente. A captação do T4 pelo fígado também está diminuída, sendo mais um fator contribuinte para a produção reduzida de T3 nesses pacientes;
Alterações Metabólicas: hiperglicemia, hiperlactatemia, hipocolesterolemia, aumento de triglicerídeos, aumento da glicogenólise e da neoglicogênese, aumento do catabolismo proteico e lipídico;
Disfunção Hepática: a diminuição da função hepática é vista mais posteriormente na evolução da sepse. Destaque à colestase (aumento de bilirrubina e enzimas canaliculares);
Distúrbios Hematológicos: pode haver leucocitose ou leucopenia; plaquetopenia, pode haver CIVD, coagulopatia subclínica (aumento de TP e TTPa), aumento da degradação da fibrina e aumento do D-dímero;
Insuficiência Renal: oligúria e aumento de compostos nitrogenados. Alterações dos níveis de creatinina e do débito urinário. Pode haver proteinúria. Sabe-se que a sepse desencadeia uma interação complexa de alterações hemodinâmicas, lesão celular e inflamação nas estruturas renais e não só causando uma modificação na perfusão glomerular. A IR relacionada à sepse é uma condição reversível;
Falência de Múltiplos Órgãos: a sepse é a principal causa de falência de múltiplos órgãos na UTI. Lembre-se que na fase aguda, o metabolismo está super ativado. Já na fase mais tardia, há uma depressão metabólica.
DIAGNÓSTICO
O uso atual de 2 ou mais critérios SIRS para identificar sepsis foi unanimemente considerado pela força-tarefa como inútil. Alterações na contagem de glóbulos brancos, temperatura e freqüência cardíaca refletem a inflamação, a resposta do hospedeiro ao "perigo" na forma de infecção ou outros insultos. Os critérios SIRS não indicam necessariamente uma resposta desregulada e que ameaça a vida. Os critérios de SIRS estão presentes em muitos pacientes hospitalizados, incluindo aqueles que nunca desenvolvem infecção e nunca incorrem em resultados adversos (validade discriminante pobre).
Para avaliação clínica, recomenda-se a utilização do SOFA – Sequential Organ Failure Assessment, cuja pontuação varia de 0 a 4.  São avaliados os seguintes sistemas: respiratório (PaO2/FiO2 – mmHg), coagulação (plaquetas x 103 µL), hepático (bilirrubinas mg/dL), cardiovascular (PAM – Pressão Arterial Média), neurológico (Escala de Glasgow), renal (creatinina mg/dL, débito urinário).
Pontuações ≥ 2 estão associadas com mortalidade acima de 10% em pacientes internados.
Pacientes com suspeita de sepse que se encontram fora do hospital, na admissão do Pronto-Atendimento ou mesmo internados num hospital geral podem ser identificados rapidamente através de uma pontuação ≥ 2 pelo escore qSOFA (Quick SOFA), que é composto por: frequência respiratória ≥ 22/min, alteração do nível de consciência e Pressão Arterial Sistólica ≤ 100 mmHg.
ILAS Pacientes com hiperlactatemia sem outra disfunção também seriam considerados como portadores de infecção sem disfunção visto que o lactato não está contemplado no escore SOFA. Ou seja, os novos critérios assumem que pacientes sem hipotensão e com hiperlactatemia não tem maior risco de morte.
PAM = PAS + (PAD x 2)
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Gasometria arterial: alcalose respiratória é um achado precoce na sepse devido a hiperventilação, evoluindo para acidose metabólica na medida que piora a disfunção microcirculatória. Junto com o quadro clínico e radiológico, a PaO2/FiO2 < 300 indica síndrome do desconforto respiratório agudo (na ausência de edema pulmonar cardiogênico).
Lactato (arterial ou venoso central): excelente indicador de gravidade e mortalidade, assim como sua queda indica um melhor prognóstico. Agora, a meta é normalizar os valores de lactato em 6 horas.
Excesso de bases (base excess) correlaciona-se bem com a presença e a gravidade do choque séptico e os valores seriados são úteis para a monitorização da reposição volêmica.
Saturação venosa central de oxigênio (SvcO2): é de grande importância corrigir valores abaixo de 70% (é uma das principais metas no tratamento da sepse). Todavia, mesmo com significativa hipoperfusão tecidual, pode apresentar valores próximos da normalidade (> 70%) por causa do desequilíbrio na microcirculação ou da disfunção no consumo de O2 associada à sepse.
Leucopenia: é mais frequente em infecções graves, imunossupressão, implicando em um pior prognóstico.
Redução do número de plaquetas, alargamento do TP e TTPA, aumento dos d-dímeros e queda nos níveis séricos de fibrinogênio: indicam CIVD.
Hiperglicemia: é achado comum nesses pacientes e usualmente reflete a ação de hormônios contrarreguladores, como epinefrina, cortisol e glucagon.
Culturas: a incidência de hemoculturas positivas em pacientes sépticos pode chegar a 60%.
Marcadores precoces de infecção: os dois mais disponíveis são a proteína C-reativa (proteína de fase aguda sintetizada pelo hepatócito e por macrófagos alveolares) e a procalcitonina. Ambas costumam elevar-se acima de duas vezes o limite superior da normalidade. De maneira geral, procalcitonina é mais sensível,mais específica, com melhor acurácia que a PCR.
Radiografia de tórax e eletrocardiograma: devem ser realizados em todos os pacientes.
Marcadores cardíacos: troponina e peptídeo natriurético cerebral (BNP) podem elevar-se no paciente séptico e devem ser interpretados com cautela. Paciente séptico com aumento de troponina tem pior prognóstico e o mecanismo do aumento do marcador de necrose não é a ruptura espontânea de uma placa aterosclerótica. O mesmo ocorre com o BNP.
Outros exames: dependem da suspeita clínica. Algumas condições exigem conduta invasiva e rápida, por exemplo, uma punção lombar na suspeita de meningite aguda, uma artrocentese na suspeita de pioartrite ou ainda a pesquisa de Plasmodium em sangue periférico na suspeita de malária, por exemplo.
Exames de imagem: podem ser úteis na identificação do local da infecção (identificação de coleções abdominais, colecistite, colangite, entre outras)
TRATAMENTO
Pacote de 3 horas
Para todos os pacientes em que a equipe médica optou por dar seguimento ao protocolo,o pacote de 3 horas deve ser executado.O mesmo é composto dos seguintes itens:
1. Coleta de exames laboratoriais para a pesquisa de disfunções orgânicas: gasometria e lactato arterial, hemograma completo, creatinina, bilirrubina e coagulograma.
2. Coleta de lactato arterial, que deve ser imediatamente encaminhado ao laboratório, afim de se evitar resultado falsos positivos. O objetivo é ter resultado deste exame em 30-60 minutos.
3. Coleta de duas hemoculturas de sítios distintos, conforme rotina específica do hospital, e culturas de todos os outros sítios pertinentes (aspirado traqueal, líquor, urocultura) antes da administração do antimicrobiano. Caso não seja possível a coleta destes exames antes da primeira dose, a administração de antimicrobianos não deverá ser postergada;
4. Prescrição e administração de antimicrobianos de amplo espectro, por via endovenosa, visando o foco suspeito, dentro da primeira hora da identificação da sepse. A utilização de antimicrobianos deve seguir a orientação do serviço de controle de infecção hospitalar da instituição, que deverá definir com o corpo clínico local as recomendações para o tratamento empírico conforme o foco de infecção identificado e a característica da infecção, comunitária ou associada a assistência a saúde.
5. Para pacientes hipotensos (PAS< 90mmHg, PAM < 65 mmHg ou redução em 40 mmHg da pressão habitual) ou com sinais de hipoperfusão, entre ele níveis de lactato acima de duas vezes o valor do NRI (hiperlactemia inicial), deve ser iniciada ressuscitação volêmica com infusão imediata de 30mL/Kg de cristaloide. 
Pacote de 6 horas
O pacote de 6 horas deve ser aplicado para pacientes que se apresentem com hipotensão, hiperlactatemia ou sinais clínicos de hipoperfusão tecidual, sendo composto pelos itens abaixo.
1. Uso de vasopressores para pacientes que permaneçam com pressão arterial média (PAM) abaixo de 65 (após a infusão de volume inicial), sendo a noradrenalina a droga de primeira escolha. Não se deve tolerar pressões abaixo de 65 mmHg por períodos superiores a 30-40 minutos. Por isso, embora tenha sido colocado dentro do pacote de 6 horas, o vasopressor deve ser iniciado mesmo dentro das 3 primeiras horas nos pacientes em que ele está indicado. Em casos de hipotensão ameaçadora a vida, pode-se iniciar o vasopressor mesmo antes da reposição volêmica. É fundamental garantir pressão de perfusão enquanto se continua a reposição volêmico. 
2. O uso de outros vasopressores pode ser necessário. Dentre os disponíveis, a recomendação é o uso de vasopressina, com intuito de desmame de noradrenalina, ou a adrenalina, preferível em pacientes que se apresentem com débito cardíaco reduzido.
3. A dobutamina pode ser utilizada quando exista evidência de baixo cardíaco ou sinais clínicos de hipoperfusão tecidual, como livedo, oligúria, tempo de enchimento capilar lentificado, baixa saturação venosa central ou lactato aumentado
4. Reavaliação da continuidade da ressuscitação volêmica, por meio de marcadores do estado volêmico ou de parâmetros perfusionais. As seguintes formas de reavaliação poderão ser consideradas: Mensuração de pressão venosa central Variação de pressão de pulso Variação de distensibilidade de veia cava Elevação passiva de membros inferiores Qualquer outra forma de avaliação de responsividade a fluídos (melhora da pressão arterial após infusão de fluidos, por exemplo) Mensuração de saturação venosa central Tempo de enchimento capilar Presença de livedo Sinais indiretos (por exemplo, melhora do nível de consciência ou presença de diurese).
5. Pacientes com sinais de hipoperfusão e com níveis de hemoglobina abaixo de 7 mg/dL devem receber transfusão o mais rapidamente possível.
Outras recomendações
Uso de corticoides
A utilização de coriticóides é recomendada somente para pacientes com choque séptico refratário, ou seja, naqueles em que não se consegue manter a pressão arterial alvo, a despeito da ressuscitação volêmica adequada e do uso de vasopressores.
A droga recomendada é a hidrocortisona na dose de 200 mg/dia em infusão continua ou 50 mg a cada 6 horas.
Ventilação mecânica
A intubação orotraqueal não deve ser postergada, em pacientes sépticos, com insuficiência respiratória aguda e evidências de hipoperfusão tecidual. Os pacientes que necessitarem de ventilação mecânica devem ser mantidos em estratégia de ventilação mecânica protetora, devido ao risco de desenvolvimento de síndrome do desconforto respiratório aguda (SDRA)
Controle de glicemia
Do ponto de vista prático, o protocolo de insulina regular humana diluída em soro fisiológico em infusão contínua deve ser ajustado de acordo com a glicemia capilar, visando manter os valores abaixo de 150-180 mg/dL. Uma metanálise recente sugeriu melhor prognóstico com glicemia < 146 mg/dL. Outra revisão recente (dezembro de 2012) sugere manter a glicemia < 180 mg/dL. É importante lembrar que, se a insulina for prescrita, é essencial que a glicemia capilar seja monitorizada a cada 1-2 horas para evitar hipoglicemia.
Outras medidas
• Profilaxia de úlcera de estresse:
Antagonista H2: ranitidina 50 mg IV de 8/8 horas.
Bloqueador da bomba de prótons: omeprazol (40 mg IV 1 x dia ou de 12/12 horas) é uma alternativa, embora seja muito mais caro.
• Profilaxia de trombose venosa profunda:
Heparina de baixo peso molecular, SC, 1 x/dia (ou heparina comum) é indicada se não houver contraindicação (p. ex., sangramento, plaquetopenia ou coagulopatia).
Meias compressivas ou dispositivos de compressão intermitente podem ser associados à heparina.
CHOQUE SÉPTICO
Choque séptico é definido como subgrupo da sepse, que se apresenta com alterações circulatórias, celulares e metabólicas profundas. Está associado com maior risco de mortalidade, se comparado apenas à sepse.
Os pacientes em choque séptico podem ser clinicamente identificados pela necessidade de drogas vasopressoras para manutenção da PAM ≥ 65 mmHg e lactato sérico ≥ 2,0 mmol/L (> 18 mg/dL), na ausência de hipovolemia. Essa associação está relacionada com taxa de mortalidade hospitalar > 40%.
FISIOPATOLOGIA
É o representante mais frequente do grupo de choque distributivo.
No choque séptico, a hipoperfusão tecidual é resultado de anormalidades microvasculares (má distribuição, microoclusões e shunting de fluxo tecidual) e de um bloqueio metabólico que impedem as células de usar adequadamente oxigênio e outros nutrientes. Associa-se a esses fenômenos a venodilatação e o extravasamento de fluidos do leito microvascular, levando a hipovolemia e a queda das pressões de enchimento ventriculares.
A incapacidade dos tecidos em utilizar adequadamente o oxigênio, o que caracteriza a sepse, tem fisiopatologia multifatorial. Os shunts microvasculares desviam sangue rico em oxigênio direto para as vênulas, impedindo a troca capilar normal. Citocinas inflamatórias, como IL-1 e TNF-alfa, por sua vez, promovem, por exemplo, geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, que levam a disfunção de cascatas metabólicas, entre elas, as mitocondriais, impedindo seu funcionamento normal. Alterações no trânsito protéico normal decorrente de citocinas inflamatórias (uma situação conhecida como estresse de retículo) provocam modificação em funcionamento de canais iônicos, que, em última análise, interferem com o consumo metabólico celular normal.
Por fim, taxas teciduais aumentadas de apoptose, induzida por citocinas e por micropartículas derivadas de plaquetas ativadas, podem interferir também no consumo global de oxigênio e mesmo na perfusão adequada por lesão vascular. Uma visão mais abrangente desse processo todo pode ser aquela do desequilíbrio entre vias inflamatórias (SIRS) e processos antiinflamatórios de compensação (CARS – compensatory anti-inflammatory response syndrome, ou síndrome da resposta anti-inflamatória de compensação). A primeira é desencadeada pela agressão microbiológica; a segunda, procurando modular a inflamação. Nesse processo, excessos de ambas as vias acabam por propagar a lesão tecidual.FASES
A progressão pode culminar em dano a órgão irreversível ou morte.
Pré-choque: É caracterizado por rápida compensação da diminuição da perfusão tecidual pelos diversos mecanismos homeostáticos. Como exemplo, mecanismos compensatórios durante o pré-choque podem permitir que um adulto saudável esteja assintomático apesar da redução de 10% do volume sanguíneo efetivo total. Taquicardia, vasoconstrição periférica e uma modesta redução ou aumento na pressão arterial pode ser o único sinal clínico do choque.
Choque: Aqui, os mecanismos compensatórios encontram-se suprimidos e os sinais e sintomas da disfunção de órgãos surgem, como taquicardia, dispneia, agitação, diaforese, acidose metabólica, oligúria e pele fria. Os sinais e sintomas da disfunção orgânica tipicamente correspondem a uma alteração fisiológica significante, como a redução de 15 a 20% do volume sanguíneo efetivo no choque hipovolêmico ou ativação de inúmeros mediadores da síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) no choque distributivo.
Disfunção de órgão-alvo: progressiva disfunção de órgão-alvo conduz a dano orgânico irreversível e morte do paciente. Durante esse estágio, a produção de urina pode diminuir acentuadamente, culminando em anúria e insuficiência renal aguda. Pode haver acidose, diminuição da frequência cardíaca e alterações no processo de metabolismo celular, além de agitação, obnubilação e coma.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico do choque é eminentemente clínico, baseado em uma boa anamnese e exame físico. Para diagnóstico, avaliam-se sinais e sintomas de inadequação da perfusão tecidual. hipotensão arterial pode estar presente, porém, não é fundamental no diagnóstico de choque. Em razão disso, deve ser dada atenção especial aos sinais de hipoperfusão tecidual (alteração do estado mental, alterações cardíacas como taquicardia e, principalmente, alterações renais, como oligúria em pacientes sem insuficiência renal prévia.
Outros parâmetros não invasivos para avaliação do choque são frequência cardíaca e oximetria de pulso. A taquicardia ocorre como resposta fisiológica à diminuição do volume sistólico, porém níveis acima de 130 bpm podem interferir com o enchimento diastólico. Eventualmente, bradicardia pode ser a causa do estado de choque, por isso, frequências cardíacas inapropriadamente baixas frente à hipotensão devem ser corrigidas. A oximetria de pulso pode mostrar hipoxemia, embora, em casos de vasoconstrição intensa, o dispositivo possa perder o sinal.
 
TRATAMENTO
A sistematização do atendimento inicial é fundamental. Dá-se prioridade sempre ao “ABCD”: A (airway) corresponde ao acesso às vias aéreas de modo a mantê-las pérvias e proteger contra obstrução; B (breathing) corresponde à adequada ventilação e oxigenação; e C (circulation) corresponde à manutenção da circulação e deve-se sempre dar atenção às causas responsáveis pela instabilidade hemodinâmica, de modo a procurar o tratamento definitivo do problema.
REFERENCIAS
Emergências clínicas : abordagem prática. 10ª edição. 2015
CLÍNICA MÉDICA. VOL 2
The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) - JAMA (Journal of the American Medical Association). 2016;315(8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287
MPLEMENTAÇÃO DE PROTOCOLO GERENCIADO DE SEPSE PROTOCOLO CLÍNICO. NSTITUTO LATINO AMERICANO DE SEPSE.2017