Resumo Inflamação Robbins

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INFLAMAÇÃO
- Resposta de defesa que auxilia na remoção de infecções e outros estímulos nocivos, bem como células e tecidos necróticos resultantes da lesão e inicia o reparo
- Mobiliza os eventos que cicatrizam e reparam os sítios de lesão
- Sem inflamação as infecções continuariam sem controle e não haveria cicatrização. A inflamação é chamada imunidade inata
A reação inflamatória e o processo de reparo podem causar danos por causa dos componentes da reação. A patologia pode dominar caso a reação inflamatória for:
- Muito forte: na infecção acentuada
- Prolongada: quando o agente resiste à erradicação
- Inapropriada: doenças autoimunes, quando ataca antígenos próprios, ou nos distúrbios alérgicos, contra antígenos ambientais inofensivos)
As moléculas e células de defesa ficam circulando no sangue até serem levadas ao local da infecção ou lesão tecidual, dentre elas estão:
- Proteínas plasmáticas, leucócitos do sangue, células das paredes vasculares e células da MEC do tecido conjuntivo circundante
- Sinais cardinais = manifestação externa da inflamação: calor, dor, rubor e tumor
- Etapas da resposta inflamatória (5 Rs):
1. Reconhecimento do agente lesivo
2. Recrutamento dos leucócitos
3. Remoção do agente
4. Regulação (controle) da resposta
5. Resolução (reparo)
AGUDA 
- Início rápido, curta duração (minutos ou dias)
- Exsudação e acúmulo de proteínas plasmáticas e leucócitos (+ neutrófilos), pois os leva para o local da lesão para remover os invasores, digerindo-os, e livrando-se de tecidos necróticos
- Alterações vasculares: vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular (para que proteínas plasmáticas deixem a circulação)
- Eventos celulares: recrutamento e ativação celular dos leucócitos: neutrófilos, principais
ESTÍMULOS PARA A INFLAMAÇÃO AGUDA
- Infecções (vírus, bactérias, fungos e parasitas)
- Trauma (corte e penetração) e agentes químicos e físicos (lesão térmica, radiação)
- Necrose tecidual (qualquer, como isquemia) e lesão química ou física
- Corpos estranhos (farpas, suturas, poeira)
- Reações imunológicas (hipersensibilidade) contra substâncias ambientais ou contra os próprios tecidos: “doença inflamatória imunomediada” - como esses estímulos não podem ser eliminados tendem a gerar inflamação crônica
ALTERAÇÕES VASCULARES
Alterações do fluxo e calibre vasculares
- Alterações vasculares acontecem rapidamente após a lesão, mas a velocidade depende da natureza e gravidade do estímulo
- Após vasoconstrição transitória (segundos) ocorre vasodilatação das arteríolas aumento do fluxo e abertura dos leitos capilares, causando ERITEMA e CALOR 
- Com a microcirculação + permeável o líquido rico em proteínas extravasa para os tecidos extravasculares, essa perda de líquido deixa hemácias + concentradas aumentando a viscosidade do sangue e diminuindo o fluxo: presença de pequenos vasos dilatados repletos de hemácias e fluxo lento, processo chamado ESTASE, a partir daí os leucócitos (+ neutrófilos) acumulam-se ao longo da superfície do vaso, processo chamado marginação.
AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR
- Na fase inicial, a vasodilatação e o aumento do fluxo elevam a pressão hidrostática intravascular e há extravasamento de líquido a tecidos (transudato), em seguida, aumento da permeabilidade vascular permite a saída de exsudato para o tecido intersticial, modificando o gradiente osmótico, resultando em efluxo de água e íons para os tecidos = EDEMA 
OBS.: exsudatos são típicos de inflamação, e transudatos de processos não inflamatórios
Fatores que contribuem para o aumento:
- Contração da célula endotelial rapidamente após a ligação dos mediadores químicos (histamina, bradicinina) aos receptores específicos (resposta transitória imediata).
Obs.: retração + lenta e prolongada das células endoteliais resulta de alterações do citoesqueleto induzida por citocinas
- Lesão endotelial: extravasamento vascular imediato causado por necrose e desprendimento endotelial, ele começa após a lesão e persiste até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados (resposta contínua imediata).
- Lesão endotelial mediada por acúmulo de leucócitos ao longo da parede vascular, pois os leucócitos liberam muitos mediadores tóxicos que causam lesão ou desprendimento endotelial
- Trancitose aumentada de proteínas via canais formados pela fusão de vesícular intracelulares
- Extravasamento de novos vasos sanguíneos: as novas células endoteliais expressam um aumento de receptores para mediadores vasoativos e alguns dos fatores que induzem a angiogênese induzem diretamente o aumento da permeabilidade vascular através da tracitose.
Ex.: Na queimadura o extravasamento decorre da contração endotelial mediada quimicamente, da lesão endotelial direta e mediada por leucócito.
RESPOSTAS DOS VASOS LINFÁTICOS
- Na inflamação, o fluxo da linfa aumenta e auxilia a drenagem do fluido do edema
- Na linfa podem caminhar leucócitos, restos celulares e até o agente lesivo
- Linfadenite reativa: linfonodos inflamados e aumentados devido à hiperplasia dos folículos linfoides e aumento do nº de linfócitos e fagócitos
- Linfangite: estrias vermelhas vizinhas a uma ferida na pele é sinal de infecção na ferida
RECRUTAMENTO DOS LEUCÓCITOS
Para a função normal dos leucócitos na defesa, é necessário assegurar que o recrutamento e ativação ocorram apenas quando necessário
Marginação e rolagem
- Marginação é o acúmulo de leucócitos na periferia dos vasos e a rolagem é que eles vão rolando na superfície endotelial com adesões fracas e transitória envolvidas na rolagem, mediadas pelas selectinas
- Portanto, a ligação dos leucócitos é restrita ao endotélio, nos locais da infecção ou da lesão onde os mediadores são produzidos
ADESÃO E TRANSMIGRAÇÃO
- Firme adesão dos leucócitos às superfícies endoteliais mediada pelas integrinas: quando os leucócitos aderentes encontram as quimiocinas, as células são ativadas e suas integrinas sofrem mudanças, agrupam-se e convertem-se a estado de alta afinidade estimulada por citocinas resultando em adesão estável dos leucócitos às células endoteliais nos locais da inflamação. Os leucócitos migram pela parede do vaso, orientados pelas quimiocinas, as quais estimulam a movimentação dos leucócitos (diapedese) em direção aos seus gradientes químicos e, após a passagem, secretam colagenases que degradam a membrana basal dos vasos, atravessando-a
Obs.: PECAM-1 ou CD31, molécula de aderência plaquetária empressa nos leucócitos e células endoteliis, medeia os eventos de ligação necessários para que eles atravessem
QUIMIOTAXIA
- É a migração dos leucócitos, após o extravasamento, em direção ao local da lesão ou infecção, ao longo de um gradiente químico
Mediadores que atuam como fatores quimiotáticos:
- São produzidos em resposta a lesões e infecções e durante as lesões imunológicas. A infiltração de leucócitos resulta da ação das combinações dos mediadores
1. Produtos bacterianos 
2. Citocinas (+ quimiocinas)
3. Componentes do sistema complemento (+ C5a)
4. Produtos da via lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidônico
- As moléculas quimiotáticas ligam-se a receptores transmembrana acoplados à proteína G-7 na superfície celular, resultando em eventos de transdução de sinal mediados pela proteína-G, alguns dos quais elevam o Cálcio citosólico, o que causa o preparo dos elementos contráteis do citoesqueleto para o movimento
- Os leucócitos movem-se através de pseudópodes 
- O tipo de leucócito emigrante varia com o tempo da resposta inflamatória e com o tipo de estímulo
* Na maioria, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24h, sendo substituídos por monócitos em 24 a 48h
* Neutrófilos: mais numerosos no sangue, respondem + rápido às quimiocinas e aderem + firmemente às moléculas de adesão que são rapidamente induzidas nas células endoteliais, como a P-selectina e E-selectina. Além disso, após a entrada nos tecidos, são de vida breve: morrem por apoptose e desaparecem dentro de 24 a 48h, enquanto os monócitossobrevivem mais tempo
* Certas infecções (pseudômonas)= neutrófilos por vários dias
* Infecções virais= linfócitos
* Reações de hipersensibilidade= granulócitos eosinofílicos
FIGURA. Tipos de infiltrado leucocitário nas reações inflamatórias. 
A. reação inflamatória do miocárdio após necrose isquêmica (infarto) B. Infiltrado celular (mononuclear) tardio
ATIVAÇÃO DOS LEUCÓCITOS
- Os estímulos para ativação incluem os micróbios, produtos das células necróticas e vários mediadores, pois os leucócitos possuem na superfície diferentes classes de receptores que percebem sua presença
* Receptores semelhantes a Toll, que reconhecem endotoxina e outros produtos bacterianos e virais
* Receptores transmembrana acoplados a proteínas G-7, que reconhecem peptídeos bacterianos
A ativação resulta na ampliação de muitas funções:
- Fagocitose de partículas, etapa inicial na eliminação de substâncias nocivas
- Produção de substâncias que destroem os micróbios fagocitados e removem tecidos mortos: enzimas lisossômicas, ER do oxigênio e do nitrogênio
- Produção de mediadores que amplificam a reação inflamatória, incluindo citoinas e metabólitos do ácido araquidônico
FAGOCITOSE
- Consiste em 3 etapas inter-relacionadas:
1. Reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocítico
2. Engolfamento com formação do vacúolo fagocítico
3. Destruição e degradação do material ingerido
- Os leucócitos se ligam e ingerem a maioria dos microorganismos e células mortas através de receptores de superfície específicos, os quais reconhecem os componentes dos micróbios e células mortas ou reconhecem as proteínas do hospedeiros, chamadas opsoninas, que os reveste e os torna alvos para a fagocitose 
- As principais opsoninas são os anticorpos da classe IgG que se ligam às superfícies do antígeno; produtos de degradação da proteína C3, e as colectinas que ligam-se a açúcares da parede celular dos microorganismos. Elas estão presentes no sangue, prontas para revestir os micróbios, ou são produzidas em resposta aos micróbios.
- A ligação de partículas opsonizadas desencadeia o engolfamento, onde os pseudópodes se estendem ao redor do objeto formando um vacúolo fagocítico, o qual tem sua membrana fundida com a membrana de um grânulo lisossômico, liberando o conteúdo dentro do fagolisossomo
DESTRUIÇÃO E DEGRADAÇÃO
DOS MICROORGANISMOS
- A finalização da fagocitose de microrganismos é a destruição e degradação das partículas ingeridas
- Etapas-chave: produção de substâncias microbicidas (+ importantes = ERO e enzimas lisossômicas) dentro dos lisossomos e a fusão dos lisossomos com os fagossomos, expondo, seletivamente, as partículas ingeridas aos mecanismos destruidores dos leucócitos.
- A fagocitose estimula um surto oxidativo caracterizado por aumento de:
Consumo de oxigênio
Glicogenólise
Oxidação da glicose
Produção de ERO
- Os microrganismos mortos são degradados pela ação de hidrolases lisossômicas: principal = elastase
- Além das ERO e enzimas, outros componente dos grânulos dos leucócitos são capazes de destruir patógenos infecciosos: lisozima, proteína básica principal e defensinas
LESÃO TECIDUAL INDUZIDA POR LEUCÓCITOS
Em algumas infecções difíceis de erradicar (tuberculose e doenças virais), a resposta do hospedeiro contribui mais para a patologia do que o próprio microrganismo
Como tentativa normal de remoção de tecidos lesados e mortos, a inflamação pode se propagar e exacerbar os danos do infarto e afetar reperfusão
Quando a reposta inflamatória é impropriamente dirigida contra os tecidos do hospedeiro (doenças autoimunes ou reação excessiva contra substâncias não tóxicas) como as doenças alérgicas que induzem asma
- Em todas as situações os mecanismos pelos quais os leucócitos lesam os tecidos normais são os mesmos: uma vez ativados eles não distinguem entre o agente ofensivo e o hospedeiro, podendo liberar produtos tóxicos nos fagolisossomos e espaço extracelular
- Substâncias + importantes: enzimas lisossômicas e ER do oxigênio e do nitrogênio
DEFEITOS DA FUNÇÃO LEUCOCITÁRIA
- Genéticos ou adquiridos, aumentam a suscetibilidade às infecções. Causas + comuns:
Supressão da medula óssea por tumores e quimioterapia ou radiação (diminuem o nº de leucócitos)
Doenças metabólicas como diabetes (causam funções anormais do leucócitos)
Defeitos na adesão leucocitária: deficiência de adesão e migração através do endotélio e fagocitose e geração de surto oxidativo ineficientes
Defeitos na atividade microbicida
Defeitos na formação do fagolisossomo
Defesas defeituosas do hospedeiro: mutações nas vias de sinalização do receptor semelhante a Toll
RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
RESOLUÇÃO
Quando a lesão é limitada ou breve, quando há pouca destruição tecidual e quando o tecido é capaz de substituir qualquer célula lesada irreversivelmente, o normal é a restauração.
Envolve neutralização, decomposição ou degradação enzimática dos mediadores químicos, normalização da permeabilidade vascular, cessa a emigração de leucócitos com subsequente morte por apoptose dos neutrófilos extravasados. 
Os leucócitos produzem mediadores que inibem a inflamação, limitando a reação.
A atuação da drenagem linfática e ingestão dos restos necróticos por macrófagos resultam em depuração do líquido de edema, das células inflamatórias e os detritos do local
PROGRESSÃO PARA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Se o agente nocivo não for removido. 
Dependendo da extensão da lesão inicial e da sua continuidade e da capacidade de regeneração dos tecidos afetados, depois da inflamação crônica pode haver restauração da estrutura e função normais ou resultar em cicatrização.
CICATRIZAÇÃO OU FIBROSE
Ocorre após destruição tecidual substancial ou quando a inflamação atinge tecidos que não regeneram.
Extensos exsudatos fibrinosos podem não ser completamente absorvidos e ficarem organizados pelo crescimento do tecido conjuntivo para dentro do exsudato, resultando em fibrose
Os abcessos se formam em coleções de infiltrados neutrofílicos ou em certas infecções bacterianas ou fúngicas, e devido à destruição tecidual, o resultado usual da formação do abcesso é a cicatrização.
MORFOLOGIA
INFLAMAÇÃO SEROSA
- Extravasamento de fluido aquosa pobre em proteína originado do soro sanguíneo ou das secreções de células mesoteliais
- Ex de líquido seroso: bolha cutânea de queimadura ou infecção viral
* Líquido em cavidade serosa = efusão
INFLAMAÇÃO FIBRINOSA
- Consequência de lesões + graves, resultando maior permeabilidade vascular que permite grandes moléculas como fibrinogênio atravessarem a barreira endotelial
- Fibrina extravascular acumulada = aspecto de rede eosinofílica e filamentos ou como coágulo amorfo
- Exsudato fibrinoso é característico de inflamação no revestimento de cavidades corporais, como meninges, pericárdio e pleura
* RESOLUÇÃO: exsudatos degradados por fibrinólise e os restos são removidos pelos macrófagos, restaurando a estrutura tecidual
* ORGANIZAÇÃO: se a fibrina não for toda removida, haverá crescimento de fibroblastos e vasos sanguíneos que leva à cicatrização
INFLAMAÇÃO SUPURATIVA (PURULENTA)
- Presença de muito exsudato purulento (pus) que consiste em: neutrófilos, células necróticas e líquido de edema
- Abscessos = coleções de pus causadas por organismos purulentos dentro do tecido ou infecções secundárias dos focos necróticos. Possuem região central de células necróticas, tendo camada de neutrófilos preservada ao seu redor e circundada por vasos dilatados e fibroblastos em proliferação, indicando início do reparo. Com o tempo, ele pode cessar e ser substituído por tecido conjuntivo
CRÔNICA
- Insidiosa, longa duração (dias a anos)
-Influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação vascular associada e fibrose (cicatrização)
ÚLCERA
- Escavação da superfície de um órgão ou tecido, produzida por necrose e desprendimento do tecido inflamatório necrótico 
- Ocorreapenas quando existe tecido necrótico e inflamação na ou próxima à superfície
- É encontra mais comumente:
1. Na necrose inflamatória da mucosa da boca, estômago, intestinos ou trato genitourinário
2. No tecido necrótico e inflamação subcutânea dos membros inferiores em idosos com distúrbios circulatórios que predispõem à necrose extensa
- Úlcera péptica do estômago ou duodeno: coexiste inflamações aguda e crônica
* Estágio agudo: infiltração polimorfonuclear intensa e dilatação vascular nas margens do defeito
* Estágio crônico: as margens e a base da úlcera desenvolvem cicatrização, com acúmulo de linfócitos, macrófagos e plasmócitos.
MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO
- Podem ser produzidos localmente pelas células, no sítio de inflamação, ou estar circulando no plasma (sintetizados pelo fígado) como precursores inativos, ativados no local da inflamação. 
- Os mediadores derivados de células são sequestrados nos grânulos intracelulares e secretados rapidamente sob ativação celular (p. ex., a histamina nos mastócitos) ou sintetizados em resposta a um estímulo (p.ex., prostaglandinas e citocinas).
* Os mediadores derivados da proteína do plasma (proteínas do complemento, cininas) sofrem clivagem proteolítica para adquirir suas atividades biológicas.
- A maioria dos mediadores induz seus efeitos através da ligação a receptores específicos, atuando em um ou alguns alvos. Alguns tem atividades tóxicas e/ou enzimáticas diretas (ERO e proteases lisossômicas)
- Podem estimular a liberação de moléculas efetoras secundárias pelas células-alvo
- Suas ações são bem reguladas: uma vez ativados e liberados, se decompõem rapidamente ou são inativados por enzimas, são removidos ou completamente inibidos
MEDIADORES DERIVADOS DE CÉLULAS
No local da inflamação, macrófagos, mastócitos, células endoteliais e leucócitos, recrutados, produzem diferentes mediadores
Aminas vasoativas
- Histamina e serotonina: armazenadas nos mastócitos, um dos primeiros a serem liberados nas reações inflamatórias agudas
HISTAMINA
- Produzida por mastócitos adjacentes aos vasos, basófilos e plaquetas circulantes. É liberada em resposta a: 
1. Lesão física (trauma/calor) 2. Reações imunes envolvendo ligação de IgE a receptores Fc 3. Fragmentos do complemento, C3a e C5a (anafilatoxinas) 4. Proteínas de liberação da histamina derivadas dos leucócitos 5. Neuropeptídeos (subst.. P, p.ex.) 6. Citocinas (IL-1 e IL-8)
- Causa vasodilatação e é o principal mediador da fase imediata de aumento da permeabilidade vascular
- Logo após sua liberação, é inativada pela histaminase
SEROTONINA
- Encontrada primeiro nos grânulos dos corpos densos das plaquetas e liberada durante a agregação plaquetárias
- Tem efeitos semelhantes à histamina
Metabólitos do ácido araquidônico (AA)
- Prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas
- Podem mediar cada etapa da inflamação
- Síntese aumentada nos locais da resposta e os agentes que inibem sua síntese também diminuem a inflamação
- Vistos como hormônios de curto alcance que atuam no sítio de geração e são decompostos espontaneamente ou destruídos enzimaticamente
- Leucócitos, mastócitos, células endoteliais e plaquetas são suas principais fontes de metabólitos
- Mediadores do AA = eicosanoides
FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA
- Capaz de agregar plaquetas e causar desgranulação
- Gerado a partir dos fosfolípios das membranas de neutrófilos, monócitos, basófilos, células endoteliais e plaquetas, pela ação da fosfolipase A2
- Atua sobre as células-alvo através de receptor acoplado a proteína G
- Estimula as plaquetas, causa vasoconstrição e broncoconstrição
- É mais potente que a histamina em induzir vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular
- Pode causar a maioria das reações inflamatórias: aumento da adesão dos leucócitos, quimiotaxia, desgranulação leucocitária e surto oxidativo
- Estimula a síntese de outros mediadores, particularmente os eicosanoides 
CITOCINAS
- Polipeptídeos mediadores da inflamação e respostas imunes
- Envolvidas nas reações inflamatórias imunes inatas a estímulos nocivos e nas respostas imunes adaptativas (específicas) a micróbios
- Algumas estimulam precursores na medula óssea a produzirem mais leucócitos, substituindo os que foram consumidos durante a inflamação e respostas imunes
- Sâo interleucinas pois podem mediar as comunicações entre leucócitos
- Principais: TNF, IL-1 e quimiocinas
- Mais importantes na inflamação crônica = interferon-y (IFN-y) e IL-12
QUIMIOCINAS
- Quimioatraentes para linfócitos
- Produzidas em resposta a estímulos inflamatórios, recrutam leucócitos: neutrófilos, eosinófilos ou linfócitos para o local da inflamação
- Ativam os leucócitos aumentando a afinidade das integrinas aos seus ligantes
- Medeiam suas atividades através de ligação a receptores acoplados à proteína G
ERO
- Sintetizados através da via NADPH-oxidase (oxidase dos fagócitos)
- Liberados dos neutrófilos e macrófagos ativados por bactérias, citocinas e estímulos inflamatórios
- Quando produzidas nos lisossomos, atuam destruindo os micróbios fagocitados e células necróticas
- Em níveis baixos, aumentam a expressão das moléculas de adesão, citocinas e quimiocinas, amplificando a cascata de mediadores inflamatórios
- Em níveis altos, são responsáveis pela lesão tecidual
1. Lesão endotelial com trombose e aumento da permeabilidade vascular
2. Ativação das proteases com aumento da degradação da MEC
3. Lesão direta de outros tipos celulares (tumorais, hemácias, parenquimatosas)
- Mecanismos protetores antioxidantes (ex, catalase) presentes nos tecidos e no sangue minimizam a toxicidade dos metabólitos do oxigênio
NO
- Gás radical livre, solúvel, curta duração
- No SNC regula a liberação de neurotransmissores e o fluxo sanguíneo
- Desempenha muitos papeis na inflamação:
1. Relaxamento do músculo liso vascular (vasodilatação)
2. Antagonismo dos estágios da ativação plaquetária (adesão, agregação e desgranulação)
3. Redução do recrutamento de leucócitos
4. Agente microbicida em macrófagos ativados
ENZIMAS LISOSSÔMICAS DOS LEUCÓCITOS
- Proteases ácidas: pH ácido ideal são ativas nos fagolisossomos
- Proteases neutras: elastase, colagenase e catepsina são ativas na MEC e causam lesão por degradarem elastina, colágeno e membrana basal
- Seus efeitos lesivos são controlados por antiproteases. A deficiência desses inibidores pode aumentar a ação das proteases leucocitárias, resultando em destruição tecidual nos locais de acúmulo de leucócitos
NEUROPEPTÍDEOS
- Transmitem sinais dolorosos, regulam o tônus do vaso e modulam a permeabilidade vascular, iniciando respostas inflamatórias
MEDIADORES DERIVADOS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
COMPLEMENTO
- Abrigam agentes nocivos para fagocitose e destruição e atuam na resposta inflamatória aumentando a permeabilidade vascular e quimiotaxia dos leucócitos
- Os componentes do complemento (C1 a C9) iniciam uma cascata enzimática e é fundamental a ativação do C3, que é clivado através das vias: clássica, alternativa e das lectinas
- Os fatores do complemento produzidos ao longo da via influenciam na inflamação aguda:
* Efeitos vasculares: C3a e C5a aumentam a permeabilidade vascular e causam vasodilatação, induzindo os mastócitos a liberar histamina. 
* Ativação, adesão e quimiotaxia dos leucócitos
* Fagocitose
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
- Caracteriza-se por ocorre simultaneamente:
Infiltração de células mononucleares
- Macrófagos, linfócitos e plasmócitos
Destruição tecidual
- Induzida pelos produtos das células inflamatórias
Reparo
- Envolvendo proliferação de novos vasos (angiogênese) e fibrose
INFLAMAÇÃO CRÔNICA ORIGINA-SE DE:
Infecções persistentes por microorganismos difíceis de erradicar
- Tendem também a originar resposta imune mediada por linfócito T (hipersensibilidade tardia)
- A maioria das infecções virais causa reações inflamatórias crônicas dominadas por linfócitos e macrófagos
Doençasinflamatórias imunomediadas (distúrbio de hipersensibilidade)
- Podem desenvolver-se contra os próprios tecidos, resultando nas doenças autoimunes: os autoantígenos iniciam uma reação imune autoperpetuadora que resulta em lesão e inflamação tecidual crônicas
- Possuem morfologia mista: aguda e crônica, com episódios repetidos de inflamação
- Como os antígenos desencadeadores não podem ser eliminados, tendem a ser crônicas e intratáveis
Exposição prolongada a agentes tóxicos
- Exógenos não degradáveis como a sílica, e endógenos como os lipídios plasmáticos elevados que contribuem para aterosclerose
CÉLULAS E MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
MACRÓFAGOS
- Células dominantes na inf. crônica
- Atuam como filtros para materiais particulados, micróbios e células senescentes, e alertam os componentes do sistema imune adaptativo (linfócitos T e B) para estímulos nocivos
- Monócitos circulantes duram +- 1 dia, sob influência das moléculas de adesão e quimiotaxia, migram para o local da lesão dentro de 24 a 48h após o início da inflamação aguda, quando alcançam o tecido extravascular transformam-se em macrófagos de meia-vida + longa e maior capacidade de fagocitose, além de poder ser ativados resultando em: aumento do tamanho e do conteúdo de enzimas lisossômicas, metabolismo mais ativo e maior capacidade de destruir organismos ingeridos
- Quando ativados, os macrófagos secretam produtos ativos que, se não forem cessados, causa lesão tecidual e fibrose. Esses produtos incluem: proteases, ERO, NO, citocinas (IL-1 e TFN)
- No local de inflamação crônica persiste o acúmulo de macrófagos os quais podem proliferar
- Liberação constante de quimiocinas derivadas de linfócitos e outras citocinas recrutam macrófagos para ou imobilizados nos locais da inflamação. O IFN pode induzir a fusão deles em células gigantes, multinucleadas
LINFÓCITOS
- Migram por meio de moléculas de adesão e quimiocinas que recrutam outros leucócitos
Interagem com macrófagos
Os macrófagos apresentam os antígenos às células T, expressam moléculas de membrana (coestimuladoras) e produzem citocinas que ativam os linfócitos T que, por sua vez, produzem citocinas, uma delas o IFN-y, que é ativador de macrófagos que promove mais apresentação dos antígenos e mais secreção de citocinas. O resultado é um ciclo que mantém a inflamação crônica.
PLASMÓCITOS
- Desenvolvem-se a partir dos linfócitos B ativados
- Produzem anticorpos dirigidos contra antígenos persistentes no local inflamatório ou contra componentes teciduais alterados
EOSINÓFILOS
- Encontrados em torno das infecções parasitárias ou como parte de reações imunes mediadas pela IgE, associadas às alergias
- Seus grânulos possuem uma proteína tóxica para parasitas, que também causa necrose epitelial
MASTÓCITOS
- Distribuídos nos tecidos conjuntivos e atuam nas inflamações aguda e crônica
- Possuem IgE para certos antígenos ambientais, e quando os antígenos são encontrados os mastócitos são induzidos a liberarem histaminas e metabólitos do AA que originam alterações vasculares na inf. aguda
- Produzem citocinas
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
- Acúmulo de macrófagos ativados que assumem aparência epitelioide
- É importante seu reconhecimento porque são encontradas em poucas doenças e que apresentam ameaça à vida:
Respostas persistentes às células T: ativação crônica dos macrófagos
Tuberculose: protótipo de doença granulomatosa causada por infecção
- É um mecanismo útil de defesa pois “encerra” o agente ofensor, mas nem sempre elimina o agente, o qual é frequentemente resistente à destruição ou degradação
MORFOLOGIA DO GRANULOMA
- Células com citoplasma granular róseo e limites indistintos
- Circundado por um colar de linfócitos que secretam citocinas 
- + antigos: orla de fibroblastos e tecido conjuntivo
- Encontram-se células gigantes multinucleadas (grande massa de citoplasma que derivam da fusão de 20 ou mais macrófagos)
- Associados a microrganismos infecciosos: hipóxia + lesão por radical livre = zona central de necrose caseosa (perda total dos detalhes)
- Cura acompanhada de fibrose
REAÇÃO DA FASE AGUDA OU SÍNDROME DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA
FEBRE
- Produzida em resposta a pirogênios que estimulam a síntese de prostaglandina (estimulam leucócitoscitocinasaumentam níveis de ciclo-oxigenasesque convertem AA em prostaglandina) que, no hipotálamo, estimulam a produção de neurotransmissores para reajustar a temperatura em nível mais alto. 
- A aspirina reduz a febre inibindo a ciclo-oxigenase, bloqueando a síntese de PG.
NÍVEIS PLASMÁTICOS ELEVADOS DE PROTEÍNAS DA FASE AGUDA
- Principais: PCR, Fibrinogênio e proteína amiloide A sérica (SAA)
- PCR e SAA ligam-se às paredes celulares microbianas promovendo sua eliminação
- Níveis aumentados de PCR = marcador para risco aumentado de IAM ou AVC
LEUCOCITOSE
- Especialmente induzida por infecções bacterianas
- Ocorre devido à liberação acelerada de células do pool de reserva pós-mitótico da medula óssea (causada por citocinas) e é associada a elevação do número de neutrófilos mais imaturos no sangue (neutrofilia)
* Infecções virais são associadas linfocitose
OUTRAS MANIFESTAÇÕES DA RESPOSTA DA FASE AGUDA INCLUEM:
- Aumento da FC e PA
- Redução da sudorese (redirecionamento do fluxo do leitos vasculares cutâneos para os mais profundos para diminuir a perda de calor através da pele)
- Tremores, calafrio (percepção de frio, porque o hipotálamo ajusta a temperatura), anorexia, sonolência e mal-estar (ação das citocinas nas células cerebrais)
- Caquexia: desgaste, resulta da supressão do apetite e mobilização dos estoques de gordura pelo TNF
INFECÇÕES BACTERIANAS GRAVES (SEPSE)
- Muito agente invasor no sangue ou interstício grande produção de citocinas alteração da resposta do hospedeiro
- Choque séptico = coagulação intravascular disseminada (CID), hipoglicemia e choque hipotensivo