Inflamação crônica - RESUMO ROBBINS

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Inflamação crônica 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA é aquela inflamação que pode durar semanas, meses ou anos. 
Nela, a inflamação ativa, destruição tecidual e reparo por fibrose ocorrem simultaneamente. 
Conjuntos de alterações que acontecem: 
 Infiltração de células mononucleares (macrófagos, linfócitos e plasmócitos). 
 Destruição tecidual (induzida pelos produtos das células inflamatórias). 
 Reparo (angiogênese e fibrose). 
A inflamação aguda pode progredir para uma inflamação crônica e isso pode acontecer 
quando a resposta aguda não pode ser resolvida, quando o agente lesivo persiste ou até 
quando ocorre alguma interferência com o processo normal de cura. 
A inflamação crônica origina-se nos seguintes contextos: 
 Infecções persistentes por microrganismos difíceis de erradicar 
 Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade). > reação 
contra os próprios tecidos. 
 Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos (agentes endógenos e 
exógenos). 
Formas leves de inflamação crônica ≫ doença de Alzheimer, a aterosclerose, a síndrome 
metabólica associada ao diabetes tipo 2. 
CÉLULAS EDIADORAS DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
Macrófagos 
 Células dominantes da inflamação crônica. 
 São células teciduais derivadas dos monócitos 
 Os macrófagos estão dispersos em vários tecidos e em cada canto ele tem um nome: 
fígado = kupffer, baço e linfonodo = histiócitos sinusais, SNC = microgliais, pulmões 
= macrófagos alveolares. 
 As células de macrófagos desses vários locais constituem o sistema de fagócitos 
mononucleares ou sistema reticulo endotelial. 
 Atuam como filtros para materiais particulados, micróbios, células senescentes e 
células que eliminam micróbios nas respostas imunes humoral e celular. 
 Monócitos se originam de precursores da medula óssea e ai, sob ação das 
quimiocinas, eles migram para o local da lesão (24-48h após inicio inflamação 
aguda). Eles se transformam em macrófagos maiores, de meia-vida mais longa e 
capacidade maior de fagocitose. 
 Macrófagos são ativados por diversos estímulos, mas os principais são a via de 
ativação clássica e a alternativa. 
Ativação clássica: é induzida por produtos microbianos como endotoxinas, pelos sinais 
derivados da célula T, principalmente a citocina IFN-g, e por substâncias estranhas que 
incluem cristais e material particulado. Os macrófagos classicamente ativados produzem 
enzimas lisossômicas, NO e ERO, todas aumentando sua habilidade em destruir organismos 
fagocitados e secretando citocinas que estimulam a inflamação. Esses macrófagos são muito 
importantes na defesa do hospedeiro contra micróbios ingeridos e em muitas reações 
inflamatórias crônicas 
Ativação alternativa: é induzida por citocinas diferentes do IFN-g, como IL-4 e IL-13, 
produzidas pelos linfócitos T e outras células, incluindo mastócitos e eosinófilos. Os 
macrófagos alternativamente ativados não são ativamente microbicidas; ao contrário, seu 
principal papel é no reparo tecidual. Eles secretam fatores de crescimento que promovem a 
angiogênese, ativam fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno. Em resposta à maioria 
dos estímulos lesivos, os macrófagos são inicialmente ativados pela via clássica, destinados a 
destruir os agentes agressores, e isso é seguido pela ativação alternativa, que inicia o reparo 
do tecido. No entanto, essa sequência precisa não é bem documentada na maioria das reações 
inflamatórias. 
Papéis dos macrófagos: 
 Ingerem e eliminam micróbios e tecidos mortos 
 Iniciam processo de reparação tecidual e estão envolvidos na formação da cicatriz e na 
fibrose. 
 Secretam mediadores da inflamação (citocinas, por exemplo) ≫ importante para 
propagar a reação inflamatória. 
 Expõem antígenos aos linfócitos T e respondem aos sinais das células T 
Depois que o estímulo inicial é eliminado e a reação inflamatória cessa, os macrófagos 
morrem ou tomam o caminho dos linfáticos. Entretanto, em áreas de inflamação crônica, 
persiste o acúmulo de macrófagos devido ao recrutamento contínuo a partir da circulação 
sanguínea e proliferação local. O IFN-g pode também induzir a fusão de macrófagos em 
grandes e multinucleadas células gigantes. 
 
Linfócitos 
 São mobilizados sob a manifestação de qualquer estímulo imune específico ou até 
inflamação não mediada imunologicamente. 
 Principais orientadores da inflamação 
 A ativação de linfócitos B e T é parte da resposta imune adaptativa em infecções e 
doenças imunológicas 
 Os linfócitos T e B migram para os locais inflamatórios usando alguns dos mesmos 
pares de moléculas de adesão e quimiocinas que recrutam outros leucócitos. 
 Os linfócitos B podem se desenvolver em plasmócitos, que secretam anticorpos. 
 Os linfócitos TCD4 são ativados para secretar citocinas, promovendo a inflamação e 
influenciando a natureza da reação inflamatória. 
 Subgrupos TCD4+: 
 As células TH1 produzem a citocina IFN-g, que ativa macrófagos na via 
clássica. 
 As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam e ativam eosinófilos 
e são responsáveis pela via alternativa de ativação de macrófagos. 
 As células TH17 secretam IL-17 e outras citocinas que induzem a secreção de 
quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos e monócitos para a 
reação. 
TH1 e TH17 estão envolvidos na defesa contra muitos tipos de bactérias e vírus e nas 
doenças autoimunes. As células TH2 participam na defesa contra parasitas helmintos e na 
inflamação alérgica. 
Os linfócitos e os macrófagos interagem de forma bidirecional: os macrófagos apresentam 
antígenos às células T, expressam moléculas da membrana e produzem citocinas, que 
estimulam as respostas das células T. Os linfócitos T ativados produzem citocinas, que 
recrutam e ativam macrófagos e depois promovem mais apresentação do antígeno e mais 
secreção de citocinas. Um abastece o outro‼ 
O acúmulo de linfócitos, de células apresentadoras de antígenos e plasmócitos pode assumir 
as características morfológicas de órgãos linfoides com aparência de linfonodos = 
organogênese linfoide = artrite reumatoide e tireoide autoimune. 
 
Eosinófilos 
 São encontrados nos locais inflamatórios em torno de infecções parasitaria ou como 
parte das reações imunes mediadas por IgE. 
 Recrutamento dirigido por moléculas de adesão derivadas de leucócitos e células 
epiteliais. 
 Grânulos dos eosinófilos apresentam uma proteína catiônica altamente carregada, que 
é tóxica para parasitas e também causa necrose epitelial. 
 
 
Mastócitos 
 células sentinelas amplamente distribuídas nos tecidos conjuntivos por todo o corpo, 
que podem participar das respostas inflamatórias agudas e crônicas 
 em indivíduos propensos a reações alérgicas, os mastócitos estão armados com o 
anticorpo IgE especifico para certos antígenos ambientais. 
 Quando esses antígenos são encontrados, os mastócitos são induzidos a liberar 
histamina e metabolitos do AA que sustentam as alterações vasculares iniciais da 
inflamação aguda. 
 Os mastócitos produzem também citocinas, como TNF e quimiocinas, e podem 
exercer um papel benéfico em algumas infecções. 
≫ Embora a presença de neutrófilos seja a marca clássica da inflamação aguda, muitas 
formas de inflamação crônica podem continuar a mostrar extensos infiltrados neutrofílicos, 
como resultado da persistência das bactérias e células necróticas ou dos mediadores 
produzidos pelos macrófagos. Tais lesões inflamatórias, algumas vezes, são chamadas de 
“aguda em crônica” — por exemplo, em inflamações de ossos (osteomielite). 
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA 
≫ padrão distintivo de inflamação crônica, que é caracterizado por agregrados de 
macrófagos ativados com linfócitos esparsos. 
≫ Os macrófagos ativados nos granulomas apresentam citoplasma granular róseo com 
limites celulares indistinguíveis e são chamados células epitelioides. Um colar de linfócitos 
envolve os agregadosde macrófagos epitelioides. Os granulomas mais antigos podem 
apresentar uma borda de fibroblastos e tecido conjuntivo. Frequentemente, mas não 
invariavelmente, células gigantes multinucleadas são encontradas nos granulomas; estas são 
chamadas células gigantes de Langhan 
≫ Granulomas associados a certos organismos 
infecciosos (classicamente Mycobacterium 
tuberculosis) muitas vezes contêm uma zona 
central de necrose, cuja aparência é granular e 
de aspecto caseoso e, por essa razão, é 
denominada necrose caseosa. 
≫ Microscopicamente, este material necrótico 
aparece como detritos granulares amorfos, 
eosinofílicos e desestruturados, com perda de 
detalhes celulares. Os granulomas associados à 
doença de Crohn, à sarcoidose e às reações de 
corpo estranho tendem a não apresentar 
centros necróticos e são considerados não caseosos. A cicatrização dos granulomas é 
acompanhada por fibrose, que pode ser extensa. 
≫ os granulomas podem se formar de três modos: 
 Nas respostas persistentes de células T a certos microrganismos, nos quais as citocinas 
derivadas de célula T são responsáveis pela ativação crônica do macrófago. Ex: 
tuberculose. 
 Doenças inflamatórias imunomediadas, principalmente na doença de Crohn. 
 Sarcoidose 
 Em resposta a corpos estranhos relativamente inertes (p. ex., sutura ou farpa), 
formando os conhecidos granulomas de corpos estranhos. 
Granuloma de corpo estranho = São encontrados 
na resposta a corpos estranhos relativamente 
inertes, na ausência de resposta imunomediada 
por células T. Formam-se em torno de materiais 
como o talco (associado ao uso abusivo de 
drogas intravenosas), suturas ou outras fibras que 
são grandes o suficiente para impossibilitar a 
fagocitose por um macrófago, mas não são 
imunogênicos. As células epitelioides e as 
células gigantes são direcionadas para a 
superfície do corpo estranho. O material estranho 
geralmente pode ser identificado no centro do 
granuloma, particularmente se observado sob luz 
polarizada, podendo aparecer refringente. 
 
Granuloma imune = São causados por 
vários agentes capazes de induzir resposta 
imune mediada por células T persistentes. 
Este tipo de resposta imune provoca a 
formação de granulomas geralmente quando 
o agente incitador não pode ser facilmente 
eliminado, como um microrganismo 
persistente ou um antígeno próprio. Em tais 
respostas, os macrófagos ativam as células 
T a produzir citocinas, como a IL-2, que 
ativa outras células T perpetuando a 
resposta, e IFN-γ, que ativa os macrófago. 
 
 
 
 
Efetivamente, a formação de um granuloma “encerra” o agente ofensor e, portanto, é um 
mecanismo útil de defesa. Entretanto, a formação do granuloma nem sempre leva à 
eliminação do agente causal, o qual frequentemente é resistente a destruição ou degradação 
e, em algumas doenças, como a tuberculose, a inflamação granulomatosa, com fibrose 
subsequente, pode ser a principal causa da disfunção do órgão. 
 
 
 
 
EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO 
Febre 
A febre é produzida em resposta a substâncias chamadas pirogênios, que atuam estimulando 
a síntese de prostaglandina nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo. Os 
produtos bacterianos, como o lipopolissacarídio (LPS; chamado pirogênio exógeno) estimula 
os leucócitos a liberarem citocinas como IL-1 e TNF (chamados pirogênios endógenos) que 
aumentam os níveis de cicloxigenases que convertem o AA em prostaglandinas. No 
hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente PGE2, estimulam a produção de 
neurotransmissores, os quais funcionam para reajustar a temperatura em nível mais alto. 
 
 
Níveis plasmáticos elevados de proteínas da fase aguda 
 proteína C reativa (CRP) 
 fibrinogênio 
 proteína amiloide A sérica (SAA) 
A síntese dessas moléculas pelo hepatócito é estimulada por citocinas, especialmente IL-6. 
Muitas proteínas da fase aguda, como CRP e SAA, se ligam às paredes celulares microbianas 
e podem atuar como opsoninas e fixar o complemento, promovendo, então, a eliminação dos 
micróbios. O fibrinogênio se liga às hemácias e induz a formação de pilhas (rouleaux) que 
sedimentam mais rapidamente na força da gravidade do que hemácias individuais. Essa é a 
base da medida da velocidade de sedimentação de hemácias (VSH) como um teste simples 
para a resposta inflamatória sistêmica, causada por qualquer número de estímulos, incluindo 
LPS. Os níveis séricos elevados de CRP são usados agora como marcador para risco 
aumentado de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, em pacientes com doença 
vascular aterosclerótica 
Leucocitose 
A contagem de leucócitos costuma subir para 15.000-20.000 células/ml, mas às vezes pode 
alcançar níveis extraordinariamente altos como 40.000-100.000 células/ml. Essas elevações 
extremas são chamadas de reações leucemoides porque são semelhantes às contagens de 
leucócitos obtidas na leucemia. 
 A leucocitose ocorre inicialmente devido à liberação acelerada de células do pool de reserva 
pós-mitótico da medula óssea (causada por citocinas, incluindo TNF e IL-1) e está associada 
a uma elevação do número de neutrófilos mais imaturos no sangue (“desvio para a 
esquerda”). Uma infecção prolongada também estimula a produção de fatores estimuladores 
de colônia (CSFs), levando a aumento da saída de leucócitos da medula óssea, para 
compensar a perda dessas células na reação inflamatória. 
A maioria das infecções bacterianas induz a um aumento da contagem de neutrófilos 
chamado de neutrofilia. 
Infecções virais, como mononucleose infecciosa, caxumba e sarampo, estão associadas ao 
aumento do número de linfócitos (linfocitose). 
 Asma brônquica, febre do feno e infestações parasitárias envolvem aumento do número 
absoluto de eosinófilos, criando uma eosinofilia. 
Certas infecções (febre tifoide e infecções causadas por alguns vírus, riquétsias e certos 
protozoários) estão paradoxalmente associadas a um número reduzido de leucócitos 
circulantes (leucopenia), provavelmente devido ao sequestro de linfócitos nos linfonodos, 
induzido por citocinas. 
 
Outras manifestações da resposta da fase aguda incluem aumento da frequência cardíaca e 
da pressão arterial; redução da sudorese, principalmente devida ao redirecionamento do 
fluxo sanguíneo para os leitos vasculares cutâneos profundos, a fim de diminuir a perda de 
calor através da pele; tremores, calafrios (percepção de frio porque o hipotálamo ajusta a 
temperatura), anorexia, sonolência e mal-estar, provavelmente devido às ações das citocinas 
nas células cerebrais. 
Em infecções bacterianas graves (sepse), a grande quantidade de produtos bacterianos no 
sangue ou no tecido extravascular estimula a produção de enorme quantidade de várias 
citocinas, notavelmente TNF, IL-12 e IL-1. Altos níveis de TNF causam coagulação 
intravascular disseminada (CID) e distúrbios metabólicos, incluindo acidose e choque 
hipotensivo. Essa tríade clínica é descrita como choque séptico.