Farmacodinâmica e ligação Farmaco Receptor

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Farmacodinâmica e ligação Farmaco-Receptor
As diferentes porções que compõem a estrutura de uma proteína geralmente apresentam afinidades distintas pela água, e essa característica possui um efeito adicional sobre a forma da proteína. Uma vez concluído todo esse processo de torção e dobramento, cada proteína assume uma forma peculiar que determina a sua função, a sua localização no corpo, a sua relação com as membranas celulares e as interações de ligação com fármacos e outras moléculas.
O sítio de ligação refere-se ao local onde o fármaco liga-se ao receptor. Cada sítio de ligação de fármacos possui características químicas singulares, que são determinadas pelas propriedades específicas dos aminoácidos que compõem o sítio de ligação. A estrutura tridimensional, a forma e a reatividade do sítio, bem como a estrutura inerente, a forma e a reatividade do fármaco, determinam a orientação do fármaco em relação ao receptor e estabelecem a intensidade de ligação entre essas moléculas. A ligação fármaco–receptor resulta de múltiplas interações químicas entre as duas moléculas, algumas das quais são bastante fracas (como as forças de van der Waals), enquanto outras são extremamente fortes (como a ligação covalente). A soma total dessas interações proporciona a especificidade da interação fármaco–receptor global. A favorabilidade de uma interação fármaco–receptor é designada como afinidade do fármaco pelo seu sítio de ligação no receptor.
A ligação fármaco–receptor raramente é produzida por um único tipo de interação; na verdade, é uma combinação dessas interações de ligação que proporciona ao fármaco e a seu receptor as forças necessárias para formar um complexo fármaco–receptor estável.
Em geral, a maioria das interações fármaco–receptor é constituída por múltiplas forças fracas: uma interação fármaco–receptor típica pode consistir em 10 ou mais interações de van der Waals e em algumas ligações de hidrogênio; as interações iônicas e a ligação covalente são muito menos comuns. A soma total dessas forças cria uma forte interação (alta afinidade) entre esse fármaco e seu receptor. Apesar de serem relativamente raras, as interações covalentes entre um fármaco e seu receptor representam um caso especial. Com freqüência, a formação de uma ligação covalente é essencialmente irreversível, e nesses casos o fármaco e o receptor formam um complexo inativo. Para readquirir a sua atividade, a célula precisa sintetizar uma nova molécula de receptor para substituir a proteína inativada; por outro lado, a molécula do fármaco que também faz parte do complexo inativo não está disponível para inibir outras moléculas do receptor. Os fármacos que modificam seus receptores-alvo (frequentemente enzimas) através desse mecanismo são algumas vezes denominados substratos suicidas.
De que maneira a ligação do fármaco produz uma alteração bioquímica e/ou fisiológica no organismo? No caso dos receptores com atividade enzimática, o sítio de ligação do fármaco é freqüentemente o sítio ativo onde uma transformação enzimática é catalisada. Por conseguinte, a atividade catalítica da enzima é inibida por fármacos que impedem a ligação do substrato ao sítio ou que o modificam de modo covalente. Nos casos em que o sítio de ligação não é o sítio ativo da enzima, os fármacos podem produzir uma mudança ao impedir a ligação de ligantes endógenos às bolsas de ligação de seus receptores. Entretanto, em numerosas interações fármaco–receptor, a ligação de um fármaco a seu receptor resulta em uma mudança na conformação do receptor. A alteração da forma do receptor pode afetar sua função, aumentando, inclusive, a afinidade do fármaco pelo receptor. Essa interação é freqüentemente designada como adaptação induzida
Assim como a estrutura do receptor determina a sua localização em relação à membrana plasmática, a estrutura de um fármaco afeta a sua capacidade de ter acesso ao receptor. Por exemplo, os fármacos que são altamente hidrossolúveis têm, com freqüência, menos capacidade de atravessar a membrana plasmática e ligar-se a moléculas-alvo situadas no citoplasma. Em contrapartida, certos fármacos hidrofílicos que são capazes de atravessar canais transmembrana ou de utilizar outros mecanismos de transporte podem ter rápido acesso a receptores citoplasmáticos. Os fármacos que são altamente lipofílicos, como muitos hormônios esteróides, são capazes de atravessar o ambiente lipídico hidrofóbico da membrana plasmática sem canais ou transportadores especiais, tendo consequentemente acesso a alvos intracelulares.
Em geral, quanto mais restrita a distribuição celular do receptor-alvo de determinado fármaco, maior a probabilidade de o fármaco ser seletivo. Em geral, quanto maior a diferença nos mecanismos de acoplamento receptor–efetor entre os vários tipos de células que expressam determinado alvo molecular para um fármaco, mais seletivo tende a ser o fármaco.
FARMACO-RECEPTOR
-AFINIDADE
-SELETIVIDADE
-INATIVAÇÃO
Como Kd é uma constante, é possível deduzir algumas propriedades importantes relativas à interação fármaco–receptor a partir dessa equação. Em primeiro lugar, à medida que aumenta a concentração de ligante, a concentração de receptores ligados também aumenta. Em segundo lugar, e de uma forma não tão evidente, à medida que a concentração de receptores livres aumenta (como pode ocorrer, por exemplo, em caso de doença ou com exposição repetida a determinado fármaco),
a concentração de receptores ligados também aumenta.Por conseguinte, pode ocorrer um aumento no efeito de um fármaco em conseqüência de um aumento na concentração do ligante ou do receptor.
A farmacodinâmica de um fármaco pode ser quantificada pela relação entre a dose (concentração) do fármaco e a resposta
do organismo (do paciente) a este fármaco. Intuitivamente, o esperado é que a relação de dose–resposta esteja estreitamente
relacionada com a relação de ligação fármaco–receptor, e verificamos que isso realmente ocorre para muitas combinações
de fármaco–receptor. Por conseguinte, nesse estágio de nossa discussão, convém partir do princípio de que a resposta a um
fármaco é proporcional à concentração de receptores que estão ligados (ocupados) pelo fármaco. Existem dois tipos principais de relações dose–resposta - graduada e quantal. A diferença entre os dois métodos é que as relações de dose–resposta graduadas descrevem o efeito de várias doses de um fármaco sobre o indivíduo, enquanto as relações quantais mostram o efeito de várias doses de um fármaco sobre uma população de indivíduos.
Dois parâmetros importantes — potência e eficácia — podem ser deduzidos a partir da curva de dose–resposta graduada. A
potência (EC50) de um fármaco refere-se à concentração em que o fármaco produz 50% de sua resposta máxima. A eficácia
(Emáx.) refere-se à resposta máxima produzida pelo fármaco. De acordo com a pressuposição anterior, a eficácia pode ser
considerada como o estado em que a sinalização mediada pelo receptor torna-se máxima, de modo que qualquer quantidade
adicional do fármaco não irá produzir nenhuma resposta adicional. Esse estado é habitualmente alcançado quando todos os receptores estão ocupados pelo fármaco. Entretanto, alguns fármacos são capazes de produzir uma resposta máxima quando
menos de 100% de seus receptores estão ocupados; os receptores remanescentes podem ser denominados receptores de
reserva.
A relação de dose–resposta quantal representa graficamente a fração da população que responde a determinada dose de
um fármaco como função da dose deste fármaco. As relações de dose–resposta quantais descrevem as concentrações de um
fármaco que produzem determinado efeito numa população.Devido a diferenças nas respostas biológicas entre indivíduos, os efeitos de um fármaco são observados ao longo de uma faixa de doses. As respostas são definidas em termos de presentes ou ausentes (isto é, quantais, e não graduadas). Parâmetros finais, como “sono/sem sono” ou “estar vivo dentro de 12 meses/não estar vivo dentro de 12meses” são exemplos de respostas quantais; em contrapartida, as relações de dose–resposta
graduadas são geradas utilizando respostas de grandeza escalar, como mudança na pressão arterial ou na frequência cardíaca. O objetivo é generalizar um resultado para uma população, mais do que examinar o efeito graduado de diferentes doses do fármaco sobre um indivíduo. Os tipos de respostas que podem ser examinados com a relação de dose–resposta quantal incluem a efetividade (efeito terapêutico), a toxicidade (efeito adverso) e a letalidade (efeito letal). As doses que produzem
essas respostas em 50% de uma população são conhecidas como dose efetiva mediana (ED50), dose tóxica mediana
(TD50) e dose letal mediana (LD50), respectivamente.
A janela terapêutica é a faixa de doses (concentrações) de um fármaco que produz uma resposta terapêutica, sem efeitos
adversos inaceitáveis (toxicidade), numa população de pacientes.Para fármacos que possuem uma pequena janela terapêutica,
é preciso efetuar uma estreita monitorização dos níveis plasmáticos do fármaco para manter uma dose efetiva, sem
ultrapassar o nível passível de provocar toxicidade. A janela terapêutica pode ser quantificada pelo índice terapêutico (IT) (algumas vezes denominado relação terapêutica), que costuma ser definida como: IT = TD/ED, onde TD50 é a dose do fármaco que produz uma resposta tóxica em 50% da população, e ED50 é a dose do fármaco terapeuticamente efetiva em 50% da população. O IT fornece um único número que quantifica a margem de segurança relativa de um fármaco numa população. Um alto valor de IT representa uma janela terapêutica grande (ou “larga”) (por exemplo, uma diferença de mil vezes entre as doses terapêuticas e tóxicas), enquanto um IT pequeno indica uma janela terapêutica pequena (ou “estreita”) (por exemplo, uma diferença de duas vezes entre as doses terapêuticas e tóxicas).
IT alto = mais seguro
IT baixo = mais perigoso