Citoesqueleto

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Esther Botelho – Medicina 2012.1
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Citoesqueleto
Complexa rede citoplasmática de microtúbulos, microfilamentos de actina e filamentos intermediários, situada predominantemente próxima à membrana celular e envolvida em aspectos de forma, contração e movimentos celulares.
FUNÇÕES
Modificar e manter as formas das células
Responsável pelos movimentos celulares como contração, formação de pseudópodos, etc.
Deslocamento de ribossomos, organelas, vesículas, etc...
PRINCIPAIS ELEMENTOS
Microtúbulos
Filamentos de actina e miosina (ou filamentos finos ou microfilamentos)
Filamentos intermediários (estes são estáveis, para sustentação)
Proteínas motoras (com gasto de ATP)
Dineínas e cinesinas permitem os deslocamentos intracelulares de organelas e vesículas em associação com microtúbulos e miosina
MICROTÚBULOS
Encontrados no citoplasma e nos prolongamentos celulares como cílios e flagelos
Morfologia:
Comprimento variável, mas em geral de 24-25 nm de diâmetro;
Estruturas longas, retas, rígidas, de aspecto tubular, que agem como vias intracelulares. (GARTNER)
Podem ser observados braços ou pontes unindo dois ou mais microtúbulos.
As subunidades dos microtúbulos são heterodímeros formados por moléculas de α e β tubulina.
Cada microtúbulo é formado por 13 cadeias (protofilamentos) organizadas em espiral;
A polimerização de tubulina depende da concentração de Ca2+ no citossol e da participação das MAPs (proteínas associadas aos microtúbulos).
MAPs: as proteínas associadas aos microtúbulos são ptn motoras que auxiliam o deslocamento das organelas e vesículas dentro da célula. (GARTNER). Existem o MAP-1, MAP-2 e a TAU, com papel em células neuronais. Em células não neuronais, é comum encontrarmos a MAP-4.
	Pessoas com Alzheimer tem uma desorganização no transporte neural com deficiência na TAU o que contribui para o estabelecimento da doença.
Funções:
Participam da movimentação de cílios e flagelos
Transporte intracelular de partículas, vesívulas e organelas.
Estabelecem compartimentos intracelulares;
Deslocamento de cromossomos na divisão celular
Manutenção e estabelecimento da forma celular;
Estabilidade variável:
Estável: cílios
Instável: fuso mitótico/meiótico (só se formam durante a divisão celular)
São polimerizadas possuindo uma extremidade mais e uma extremidade menos.
Extremidade +: crescimento rápido
Extremidade -: deve ser estabilizada para não sofrer despolimerização (em excesso) e encurtar o microtúbulo
A extremidade menos é estabilizada ao ser incluída dentro do centrossomo (região próxima ao núcleo que contêm os centríolos).
O movimento dos microtúbulos se dá em ambas as direções, tanto da extremidade + para a extremidade – quanto o inverso;
As duas principais famílias de ptn motoras são as dineínas e as cinesinas/quinesinas.
Dineína: + -	(organiza a extremidade menos)
Cinesina: - + 	(organiza a extremidade mais)
	A interrupção do processo de polimerização da tubulina por drogas antimitóticas tais como a colchicina bloqueia o evento mitótico pois seliga às moléculas de tubulina impedindo a formação do protofilamentos. Os alcaloides antimitóticos são usados nos estudos de biologia celular.
Colchicina interrompe a mitose na metáfase, prepara cariótipos, útil na quimioterapia do câncer. O complexo colchicina-tubulina à extremidade mais e a despolimerização na extremidade menos continua, provocando perda de estabilidade já que a tubulina perdida não é reposta.
Vimblastina, Vincristina e Taxol são usados para dificultar a proliferação de células tumorais.
Taxol (paquilitaxel) acelera a formação de microtúbulos e os estabiliza, o que atrapalha o movimento dos cromossomos na mitose. Age de forma oposta à colchicina em relação à formação de MT, mas obtêm resultados semelhantes.
Vimblastina atua despolimerizando os MT e formando, em seguida, complexos para-cristalinos com a tubulina.
Protofilamentos dímeros de α e β tubulina ( [MAPs] + [Ca2+] ) MT (13 cadeias) Axonema
Centrossomo: é a região próxima ao núcleo e ao complexo de Golgi. De aspecto fibrilar, o centrossomo é considerado o centro organizador de microtúbulos (MTOCs) onde ocorre a polimerização de tubulina. No centrossomo se incluem os centríolos, os corpúsculos basais dos cílios e flagelos e os centrômeros dos cromossomos.
Classificação:
Citoplasmáticos: presentes em células em intérfase;
Mitóticos: correspondente às fibras do fuso mitótico.
Ciliares: localizados nos eixos dos cílios
Centriolares: pertencentes aos corpúsculos basais e aos centríolos.
Os centríolos são ainda a base morfológica de várias organelas citoplasmáticas complexas como os corpúsculos basais, centríolos, cílios e flagelos (presentes apenas nos sptz).
Basal corpúsculo basal
Apical axonema
Problemas com dinéina cílios não se movem
	Centríolos
Pequenas estruturas cilíndricas compostas por nove trincas de microtúbulos
Interfase 1 par de centríolos
Fase S suplicação dos centríolos 2 pares
Em células que não estão se dividindo, os pares de centríolos estão localizados próximos ao núcleo e ao complexo de Golgi.
Centríolos (par) material granuloso ao redor do centríolo = citocentro ou centrossomo
	Axonema (padrão 9 + 2)
	Em cílios e flagelos, os MTs formam o axonema, uma estrutura formada por 9 díades (unidas por dineína e nexina) em torno de 2 monômeros centrais separados.
	Corpúsculos Basais
	Estruturas idênticas aos do centríolo (9 + 0) e são curtos. Migram do centrossomo para a periferia (membrana). Onde há um corpúsculo basal, há formação de cílios. É um MTOC pois orienta a formação dos cílios.
	Síndrome dos cílios imóveis:
Leva à infertilidade masculina (por imobilidade dos flagelos dos sptz)
Infecções crônicas das vias respiratórias como sinusite
Discinesia ciliar primária
Síndrome de Kartagener:
Causada por doença autossômica recessiva rara, que apresenta uma tríade composta por:
Pansinusite crônica
Bronquiectasia
Situs inversus
Dextrocardia
Também recebe o nome de discinesia ciliar primária
Anormalidades da estrutura ciliar por perda ou modificação da estrutura da dineína.
*A síndrome de Kartagener é uma variante da síndrome de cílios imóveis.
MICROFILAMENTOS/FILAMENTOS DE ACTINA
Os filamentos finos são filamentos de actina que interagem com a miosina para realizar movimentos intracelulares ou celulares (GARTNER).
Contração = ação conjunta da actina e da miosina
Podem se organizar de diversas formas:
Músculo estriado: estrutura paracristalina associados a filamentos grossos de miosina
Córtex celular: rede citoplasmática, formando uma camada delgada próxima à superfície interna da membrana plasmática. Esse córtex participa de ações de endocitose, exocitose e migração das células
Associados a organelas, vesículas e grânulos citoplasmáticos: interagem com a miosina e transportam diversas moléculas e estruturas
Cinta durante o final da divisão celular: sua contribuição resulta na divisão das células mitóticas em 2 células filhas.
Os filamentos de actina são estáveis em células musculares. Em células não musculares, se dissociam e se reorganizam com facilidade.
Formados por duas cadeias de monômeros de actina G que se polimerizam formando duas cadeias enroladas de Actina F (estrutura quaternária);
Também são polarizadas com uma extremidade mais de crescimento rápido e uma extremidade menos de crescimento lento;
50 % da actina celular está em sua forma monomérica (Actina G) presa a pequenas proteínas (Ex: profilina e timosina);
As proteínas de capeamento regulam o tamanho desejado dos microfilamentos ligando-se à extremidade mais e cessando o seu alongamento.
O processo de encurtamento dos filamentos é regulado em presença de ATP, ADP e Ca2+ pelas proteínas de capeamento, como a geisolina, que impedem a polimerização dos filamentos.
OBS: o polifosfoinositídio (fosfolipídio da membrana celular) tem efeito contrário: impede a ação da geisolina.
	Drogas que afetam a estrutura dos microfilamentosde actina:
Citocalasinas: impedem a polimerização, bloqueando a entrada de actina na extremidade mais.
Faloidinas: impedem a despolimerização, bloqueando a saída de actina da extremidade menos.
A polimerização dos filamentos de actina é influenciada por pequenas variações no teor de Ca2+ e AMP cíclico (cAMP)
Os filamentos de acina podem estar associados a diversas proteínas como a miosina, α actina, espectrina, fimbrina, filamina, gelsolina e talina. Essas ptns se ligam à actina para realizarem funções celulares essenciais.
Os feixes de actina podem se associar de forma a criarem feixes contráteis, redes semelhantes à géis ou feixes paralelos.
Feixes contráteis: formam sulcos de clivagem (anéis contráteis) durante a divisão mitótica. Também são responsáveis por atividades celulares como endocitose, exocitose, movimentação celular e projeção de filopódios.
Redes semelhantes a géis: base estrutural para grande parte do córtex celular. Rigidez dada por filamina, garantindo maior viscosidade. O gel se liquefaz pela ação da gelsolina que, na presença de ATP e maior concentração de Ca2+ cinde os filamentos de actina.
Feixes paralelos: organizados por filamentos de actina associadas a ptn fimbrina e vilina, formando o eixe central de microespigões e de microvilosidades, respectivamente.
Proteínas ligantes de actina:
	α-actina
	Forma feixes contráteis
	Fimbrina
	Forma feixes paralelos
	Filamina
	Ligação transversal de filamentos de actina em malha gelatinosa
	Miosina II
	Contração por deslizamento de filamentos de actina
	Miosina V
	Movimentação de vesículas e organelas ao longo dos filamentos de actina
	Espectrina α e β
	Forma malha de sustentação da membrana plasmática das hemácias
	Gelsolina
	Cinde e forma um capuz de filamentos de actina
	Timosina
	Liga-se a subunidades de actina G mantendo-as na forma monomérica
Participam de movimentos ameboides e da constituição dos microvilos.
Os filamentos grossos de miosina são formados por dois longos polipeptídeos enrolados que assumem a forma de um bastão longo com duas cabeças globulares em uma das extremidades;
As cabeças dos filamentos de miosina tem atividade ATPásica, com um sítio de ligação reversível com a actina.
Outras interações entre actina e miosina (em células não musculares);
Células mioepiteliais: presente em glândulas salivares, sudoríparas e mamárias;
Células mióides: presentes nos túbulos seminíferos;
Células endoteliais: presentes nos vasos sanguíneos;
Todos promovem contração;
Outras atividades celulares;
Citocinese: formam um anel contrátil na face interior da membrana plasmática das células em mitose, promovendo o estrangulamento do citoplasma e a separação das duas células.
Movimentos morfogenéticos: um exemplo é a origem endodérmica do pâncreas a partir do epitélio.
Microvilos: presentes nas células dos túbulos contorcidos renais, nas células absortivas do epitélio intestinal. Aumentam a superfície de absorção.
FILAMENTOS INTERMEDIÁRIOS
NÃO participam da contração ou de movimentos ameboides
Função exclusivamente estrutural (de sustentação) e ancoram o núcleo em seu lugar; Também fornecem uma conexão adaptável entre a membrana celular e o citoesqueleto.
Não são formados por monômeros precursores. São estáveis permanecendo por longo tempo no citoplasma;
São abundantes em células que sofrem atritos (ex: epiderme), axônios e células musculares;
O citoesqueleto, em especial os filamentos intermediários, reage a forças geradas na matriz extracelular e, ao forçar modulações da forma e da localização dos constituintes celulares, protegem a integridade estrutural e funcional da célula contra tensões e trações externas.
Tipos predominantes de filamentos intermediários:
	Queratina (30 variações)
Tipo I (ácido)
Tipo II (neutro/básico)
Tonofilamentos
	
Células epiteliais (também em estruturas extracelulares)
Pelos e unhas
Células epiteliais pavimentosas estratificadas queratinizadas
	- sustenta conjuntos de células e dá força tênsil ao citoesqueleto;
- auxilia a formação de desmossomos e hemidesmossomos.
	Desmina
	Células musculares
(nos filamentos intermediários do tecido muscular liso e nas linhas Z dos músculos estriados esqueléticos e cardíacos)
	Liga miofibrilas de músculo estriado (em torno dos discos Z); une-se a densidades citoplasmáticas do musculo liso.
	Vimentina (Tipo III)
*pode se copolimerizar com desmina e com proteína fibrilar ácida da glia
	Células embrionárias
Células mesenquimais
Fibroblastos
Leucócitos
Células endoteliais
	Envolve o envoltório nuclear, está associada ao aspecto citoplasmático do complexo do poro nuclear.
	Proteina ácida fibrilar da Glia (GFAP)
	Astrócitos
Células de Schwann
oligodendróglia
	Sustenta a estrutura da célula da glia.
*Periferina = presente em neurônios do SNP que co-polimeriza com uma proteína do tipo IV.
	Neurofilamentos
NF – B
(baixo peso molecular)
NF – M
(peso molecular médio)
NF – A
(alto peso molecular)
	Neurônios
α-intenexina neurônios do SNC
	Forma o citoesqueleto de axônios e dendritos, auxilia na formação do estado de gel do citoplasma, ligação transversal responsável por grande força tênsil.
	Lâminas do núcleo
A, B e C
	Revestimento do envoltório nuclear de todas as células
	Controle e montagem do envoltório nuclear; organização da cromatina perinuclear;
Há ptn que ligam os filamentos intermediários formando uma malha tridimensional que facilita a formação do citoesqueleto. Os 4 principais são:
Filagrina: une os filamentos de queratina em feixes;
Sinamina e plectina: unem a desmina e a vimentina, respectivamente, em malas tridimensionais intracelulares;
Plaquinhas: auxiliam a manutenção de contatos entre os filamentos intermediários de queratina e os hemidesmossos das células epiteliais, assim como dos filamentos de actina com neurofilamentos dos neurônios sensoriais.
OBS: Há mais de 30 tipos de filamentos de queratina e são encontrados nas células epiteliais, particularmente na epiderme e seus derivados (pelos, unhas, etc...); Também se associam aos hemidesmossomos e desmossomos conferindo resistência mecânica.
	Como cada filamento tem sua própria origem, métodos imunocitoquímicos são empregados para estabelecer a origem de células tumorais desconhecidas. Essa informação é útil para orientar o diagnóstico e o tratamento.
DEPÓSITOS CITOPLASMÁTICOS
Depósitos transitórios, constituídos de reservas de nutrientes ou outras substancias.
	Gotículas de lipídios
	
	Tecido adiposo; córtex adrenal e em células hepáticas;
	Depósitos de hidratos de carbono
	
	Formam grânulos de glicogênio
	Depósitos de pigmento
	
	Melanina, caroteno (epiderme e retina)
	Lipofuscina é um pigmento pardo que aumenta nas células com a idade, de constituição química complexa e pouco conhecida. Seus grânulos são constituídos por substancias que não foram digeridas pelos lisossomos. Comum em células que não se renovam, como neurônios e células do músculo cardíaco.
CITOSSOL OU MATRIZ CITOPLASMÁTICA
A homogeneização rompe a malha microtrabecular que compreende:
Microfilamentos de actina
Microtúbulos
Subunidades proteicas do citoesqueleto
Miosina
Enzimas
Glicose
Aminoácido
Vitaminas
Proteínas motoras
“maquinaria” para síntese proteica (rRNA, mRNA, tRNA, enzimas e outros fatores)
PROTEÍNAS MOTORAS
Transporte de vesículas e organelas no meio intracelular;
Dineínas e cinesinas
Cada complexo e ptn é constituído por dois componentes:
Adaptadores: se prendem às várias partículas a serem transportadas e aos componentes motores;
Motores: se prendem aos adaptadores e aos microtúbulos ou filamentos de actina na outra extremidade;
Macete: é possível fazer uma analogia: trilhos seriam os microtúbulos; rodas seriam proteínas motoras; vagões seriam as proteínas adaptadoras.
Fluxo anterógrado: cinesina (fluxo normal) Ex: neurônio
Fluxo retrógrado: dineína (retorna à vesícula)
	*vírus da raiva seliga à dineína para alcançar o corpo celular do neurônio
	Epidermólise bolhosa simples:
 Mutação da queratina 5 e 14, do grupo tipo I e II dos filamentos intermediários. É hereditário e de traço autossômico dominante. Há a quebra da estrutura celular, o líquido do conjunto entra no epitélio e provoca a formação de bolhas, ao mínimo trauma (aperto, acidente, etc). Ela ocorre na camada basal do epitélio.
Hiperqueratose epidermolítica
 Mutação da queratina 1 e 10
Queratoderma epidermolítica plantopalmar
 Só acontece nas plantas dos pés e das mãos sendo provocado pela mutação dos genes da queratina 9.
Esclerose amiotrófica lateral
 Perda de neurônios motores, sem ainda uma justificativa para isso, com a paralisia celular e consequente morte. Não fala mais, não deglute, sendo impossível a vida. É caracterizado por um arranjo anormal das proteínas dos filamentos intermediários dos neurofilamentos.