Antiinflamatórios não esteroidais

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Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINES)
Proporcionam alívio somático da dor e do edema em afecções inflamatórias. Também são úteis no tratamento de dores pós-operatórias, odontológicas e menstruais, e para o alívio de cefaleias e enxaquecas.
Sua ação farmacológica primária reside na habilidade de inibir a enzima Ciclo-oxigenase (COX), inibindo, portanto, a produção de prostaglandinas e tromboxanos.
Há duas isoformas principais de COX – COX1 e COX2. Apesar da alta semelhança e de catalisarem a mesma reação, há importantes diferenças fisiológicas entre as duas.
COX1 é uma enzima constitutiva, expressa na maioria dos tecidos, mas principalmente em plaquetas, endotélio, estômago e rins. Desempenha papel de manutenção e homeostase dos tecidos, através da produção de prostaglandinas com diversas funções. (ex: proteção gástrica, agregação plaquetária, autoregulação do fluxo sanguíneo renal, trabalho de parto, etc.).
COX2 é uma enzima induzida principalmente nas células inflamatórias quando são lesadas, infeccionadas ou ativadas. Portanto, pode-se dizer que COX2 é responsável principalmente pela formação de mediadores inflamatórios.
A maioria dos AINES tradicionais inibe ambas as COX, ainda que em graus diferentes. Acredita-se, também, que seus efeitos desejáveis são em decorrência do bloqueio de COX2, e os efeitos colaterais são em decorrência do bloqueio da COX1.
Farmacocinética
Todos os AINES são ácidos orgânicos fracos (a exceção da nabumetona). A maior parte deles é bem absorvida e sua biodisponibilidade é pouco alterada pela ingestão junto a alimentos. 
Excretados principalmente via renal, mas também são excretados na bile e sofrem certa reabsorção via circulação êntero-hepática (fenômeno responsável pela irritação do trato gastrintestinal inferior).
Cerca de 98% circula ligado a proteínas plasmáticas, especialmente à albumina.
Pode ser encontrados no líquido sinovial após administração repetida.
Farmacodinâmica
A atividade principal (anti-inflamatória) é mediada, principalmente, pela inibição da enzima Ciclo-oxigenase (COX), reduzindo a síntese de prostaglandias. 
Vários AINES possuem mecanismos adicionais de ação, incluindo a inibição da quimiotaxia, infra-regulação da produção de IL-1, diminuição da produção de radicais livres e superóxido e a interferência e eventos celulares mediados pelo cálcio.
Efeitos terapêuticos
Efeitos anti-inflamatórios
Muitos mediadores coordenam as reações inflamatórias e alérgicas. Os AINES reduzem, principalmente, aqueles componentes da resposta inflamatória em que as prostaglandinas (principalmente derivadas de COX2) desempenham papel chave. Dentre os efeitos dos AINES sobre a resposta inflamatória, destacam-se:
Redução da vasodilatação, devido à redução da síntese de prostaglandinas vasodilatadoras;
Redução do edema, efeito indireto, pois a redução do diâmetro vascular dificulta a ação de mediadores da inflamação que aumentam a permeabilidade vascular;
Não há atividade efetiva de cura sobre a origem da doença. Também, não afetam a liberação de citocinas, diapedese, e liberação de enzimas lisossômicas e radicais livres de oxigênio – portanto, não reduzem a lesão tecidual causada pela inflamação.
Efeitos antipiréticos
A temperatura corporal normal é regulada por um centro no hipotálamo que controla o equilíbrio entre a perda e a produção de calor. Ocorre febre quando há um desequilíbrio deste “termostato” (causado pela ação de prostaglandinas, sintetizadas no endotélio vascular do hipotálamo, neste órgão), o que leva a elevação do ponto de ajuste da temperatura corporal. Uma vez ajustado o ponto de equilíbrio (por redução da síntese de prostaglandinas, com menos ação destas sobre o hipotálamo), os mecanismos que de fato regulam a temperatura corporal (ex: dilatação de vasos, sudorese, etc), regulados pelo hipotálamo, agora em pleno funcionamento, entram em ação. O principal estímulo para a síntese de prostaglandinas no endotélio vascular do hipotálamo é a IL-1.
Vale ressaltar que os AINES não reduzem a temperatura normal do organismo, no homem.
Efeito analgésico
São eficazes, principalmente, contra dores originadas da inflamação ou de lesão tecidual.
Os AINES, na periferia, reduzem a produção de prostaglandinas, que, se presentes, sensibilizam os nociceptores para mediadores da inflamação (ex: bradicinina, serotonina, histamina, etc). Portanto, são eficientes na redução da dor de quaisquer causas envolvem a produção de prostaglandinas. Em certos casos, são capazes de reduzir a necessidade de analgésicos opióides em até 1/3.
Outro efeito bloqueado pelos AINES é a facilitação da transmissão de dor de fibras aferentes nociceptivas no corno dorsal da medula espinhal.
Efeitos colaterais
O grande problema dos AINES com seus efeitos colaterais reside no fato de serem usados principalmente por uma população idosa, mais vulnerável, e, também, tendem a ser usados por longos períodos. Os colaterais mais pronunciados são distúrbios gastrintestinais, no fígado, rim, no baço, sangue e medula óssea.
Distúrbios gastrintestinais
São os efeitos colaterais dos AINES mais pronunciados. Por si só, os AINES causam irritação gástrica. Os colaterais são decorrentes da inibição da COX1 gástrica, que é responsável pela síntese de prostaglandinas que inibem a secreção gástrica de ácido, protegendo a mucosa.
Dentre os efeitos, estão desconforto gástrico, dispepsia, diarreia (às vezes, constipação), náuseas e vômitos. Em situações mais intensas, pode haver hemorragia e ulceração gástrica. 
Esse tipo de lesão independe da via de administração do AINE, porém, alguns fármacos (ex: aspirina) causam irritação gástrica adicional e podem piorar a lesão. Pode-se administrar, via oral, análogos a prostaglandinas para combater estes efeitos (ex: misoprostol).
OBS: Apesar da proteção gástrica ser feita por COX1, a COX2 é mais importante para o fechamento de uma úlcera já formada.
Reações cutâneas
Fenômeno idiossincrásico, que pode ser altamente moderado ou incrivelmente severo, podendo levar à morte. (ex: Sindrome de Stevens-Johnson, Necrólise epidérmica tóxica, etc).
Efeitos adversos renais
Efeito não pronunciado em indivíduos sadios. Isto envolve a redução da síntese de PGE2 e PGI2, principais prostanóides envolvidos na manutenção do fluxo sanguíneo renal.
O consumo crônico ou abusivo pode causar nefropatia analgésica, caracterizada por nefrite crônica e necrose da papila renal.
Efeitos adversos cardiovasculares
Há hipertensão, podendo ser causada por inibição da COX2 da mácula densa renal.
Outros efeitos adversos
Asma sensível à aspirina (exceto COX2 seletivos)
No SNC
Agranulocitose
Hepatopatias
Impedem agregação plaquetária (exceto COX2 seletivos)
A Inibição da COX, indiretamente, contribui para a produção de mais leucotrienos, contribuindo para broncoconstrição e maior quimiotaxia
Aspirina (Ácido acetilsalicílico - AAS)
Apesar de ser um AINE, seu uso clinico está mais voltado para a inibição da agregação plaquetária, dificultando a formação de coágulos. Isto é um efeito comum de todos os AINES, mas é mais pronunciado com a aspirina – o efeito duradouro é decorrente da sua capacidade de se ligar irreversivelmente às COX, e só poderá haver síntese de prostaglandinas se houver a síntese de novas COX. Entretanto, as plaquetas não são capazes de sintetizar COX. Ou seja, certa dose de aspirina pode inativar plaquetas pelo seu tempo de vida no organismo.
A aspirina tem certa seletividade para COX1.
È usada principalmente contra o câncer colorretal (e outros inibidores COX2), doença de Alzheimer e diarreia induzida por radiação.
Farmacocinética
Por ser um ácido fraco, tende a neutralizar-se no ambiente ácido do estômago, sendo bem absorvida pela mucosa. Entretanto, em virtude à maior área de absorção do íleo, a aspirina é mais absorvida no intestino delgado.
È hidrolisada rapidamente no plasma, produzindo um metabólito com atividade anti-inflamatória: o Salicilato.
Efeitos colaterais específicos
Salicilismo, causada por superdosagemde qualquer salicilato. Inclui tinido, vertigem, diminuição da audição, náusea e vômitos. Isto ocorrem em virtude do desequilíbrio ácido-básico e eletrolítico.
Síndrome de Reye, um distúrbio raro em crianças que se caracteriza por encefalopatia hepática.
Interações medicamentosas
A aspirina pode aumentar os efeitos da Varfarina, pois desloca esta de suas proteínas plasmáticas, e por afetar o mecanismo hemostático das plaquetas.
Interfere no funcionamento de alguns anti-hipertensivos e uricosúricos.
Pode causar retenção de uratos, e, portanto, não deve ser usada na gota.
Paracetamol (Acetaminofen)
È um analgésico-anti-pirético não narcótico. È uma anomalia dos AINES. È um fraco anti-inflamatório, e não compartilha dos efeitos gástricos e plaquetários dos demais AINES. Por outro lado, tem forte efeito analgésico e anti-pirético. Acredita-se que seus efeitos sejam em decorrência do bloqueio da COX3, no SNC (mecanismo compartilhado por dipirona e antipirona).
Efeitos colaterais específicos
Em doses terapêuticas, efeitos colaterais são poucos e raros, embora, às vezes, ocorram reações alérgicas na pele. 
A ingestão de grandes doses por longo período podem causar lesão renal.
Altas doses causam hepatotoxicidade potencialmente fatal. Isto ocorre por que as enzimas que catalisam as reações normais de conjugação do paracetamol ficam saturadas, obrigando este fármaco a ser metabolizado por oxidases de função mista. Produz um metabólito tóxico que pode ser inativado pela glutationa – mas, se a glutationa for saturada, este metabólito causa necrose do fígado e dos túbulos renais. Os sintomas incluem náusea e vômitos. Isto pode ser combatido por fármacos que induzem a produção de glutationa no fígado (ex: acetilcisteína, metionina, etc.)
Coxibes
Os coxibes são AINES seletivos para COX2. Surgiram com intuito de combater os efeitos colaterais mais comuns dos AINES, como lesão gástrica e renal. Por outro lado, notou-se que causavam sérios problemas cardiovasculares. Isto ocorre por que ao inibirem apenas COX2, reduzem a produção da prostaglandina antitrombótica (PGI2) que balanceia o efeito do TXA2, produzido pela COX1 constitutiva das plaquetas. Há, portanto, abundancia de TXA2, um mediador que estimula a agregação plaquetária e a vasoconstrição, induzindo a formação de coágulos. Também, parece que a COX2 é constitutiva nos rins, no cérebro, nos olhos, nos ossos, nas plaquetas, dentre outros órgãos, e o uso de coxibes tende a causar insuficiência renal e outros problemas.
Usos clínicos dos AINES
Antitrombótico Aspirina
Analgesia Aspirina, paracetamol, ibuprofeno (curta duração)
 Naproxeno, piroxicam (média duração)
 Cetorolaco
Anti-inflamatório Ibuprofeno, nanoproxeno, nimesulida
Anti-pirético paracetamol
	COX1 Seletivo
	Flurbiprofeno
	Também afeta a síntese de TNF e NO
	
Prefere COX1
	Ibuprofeno
Indometacina
Cetorolaco
Naproxeno
Suprofeno
	Analgésico oral
Inibe o bloqueio irreversível das plaquetas pela aspirina.
	
	
	Também inibe fosfolipases A e C, reduz migração de neutrófilos e a proliferação de LT e LB.
	
	
	Mais efeito analgésico
	
	
	
	
Não seletivo
	Diflunisal
Fenoprofeno
Cetoprofeno
Nabumetona
Oxaprozina
Fenilbutazona
Tenoxicam
Tiaprofeno
Tolmetina
Azapropazona
Carprofeno
	Metabólito reabsorvido pela circulação êntero-hepatica
Usado no controle da dor na cirúrgica dentaria
	
	
	
	
	
	Também inibe LOX
	
	
	Único AINE não ácido
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	Inibe a reabsorção de ácido úrico
	
	
	Pode causar púrpura trombocitopênica
	
	
	Pode causar agranulocitose
	
	
	Pode causar agranulocitose
	
Prefere COX2
	Celecoxibe
Meloxicam
Diclofenaco
Etodolaco
Piroxicam
Sulindaco
Nimesulida
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
Inibe a migração de neutrófilos, diminui a produção de radicais livres e inibe a função dos linfócitos.
Pró-farmaco
	
COX2 seletivo
	Etoricoxibe
Rofecoxibe
Valdecoxibe
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
Farmacologia Clínica dos AINES
Indicadores da inflamação
Intensidade da inflamação:
Aguda: os 5 sinais da inflamação se fazem presentes;
Crônica: não há sintomatologia e o paciente não se queixa;
Propagação do edema:
Normal: envolve estruturas previstas a serem acometidas;
Anormal: atinge áreas não previstas para acometimento, com possível prejuízo a funções nobres do organismo (visão, audição, olfação, mastigação, deglutição, etc.);
Evolução do edema:
Normal: edema cresce por 3 dias. Daí, passa a involuir;
Anormal: edema cresce mesmo após os 3 primeiros dias. Geralmente, requer remoção, pelo dentista, do fator desencadeante;
Área de acometimento:
De não-risco: regiões em que a inflamação não pode se propagar para estruturas nobres do organismo;
De risco: regiões em que a inflamação pode, não só injuriar estruturas nobres, como pode se propagar para regiões nobres do organismo, como o neurocrânio. Destacam-se as regiões palpebral, infratemporal, pré-auricular, pós-auricular e sub-auricular, supra-hióidea, de palato mole, de ligamento pterigomandibular, de soalho oral, etc.;
Protocolos de tratamento com AINES
Em inflamações com área de acometimento anormal e localização de risco, deve-se prescrever um glicocorticoide e, apenas posteriormente, um AINE.
Prescreve-se um AINE por 3 dias. Após este período, reavalia-se o paciente e cessa-se ou prescreve-se novamente a medicação.
Deve se suspender a medicação quando 80% da inflamação estiver sido debelada. Isto evita que o AINE prejudique os processos de cicatrização tecidual.
Prescrições úteis
Nimesulida (comprimido 100mg): 1 comprimido de 12/12h por Via Oral
Dose máxima por dia: 200mg
Mais seletivo COX2: bom efeito anti-inflamatório
Contra-indicações:
Grávidas e Lactentes
Insuficientes renais e hepáticos graves
Naproxeno (comprimido 250mg): 1 comprimido de 12/12h por Via Oral
Dose máxima por dia: 500mg
Mais seletivo COX1: mais efeito analgésico
Efeito de média duração
Mais seletivo COX1
Ibuprofeno (comprimido 400mg): 1 comprimido de 6/6h por Via Oral
Dose máxima por dia: 1600mg
Mais seletivo COX1: mais efeito analgésico
Efeito de média duração
Mais seletivo COX1
Contra-indicações:
Grávidas e lactentes
Crianças com menos de 14 anos
Insuficientes renais e hepáticos
Efeitos Colaterais específicos:
Náusea, vômito, diarreia
Constipação, dor gástrica
Pirose, tontura, cefaleia, delírio
Alergias