Salicilatos e Paracetamol

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18/09/2017 
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TOXICOLOGIA DE 
MEDICAMENTOS 
Prof. Dr. Wilson Roberto Malfará 
“O impulso para consumir 
medicamentos é uma das 
características que 
diferenciam o ser humano 
dos animais” 
 
 (Sir Willian Osler) 
Duncan BB & Schmidt MI, 1996 Haynes RB, 1993 
CONDUTAS BASEADAS EM 
EVIDÊNCIAS 
“Estima-se que apenas metade das 
intervenções médicas atualmente 
disponíveis foram avaliadas com 
metodologia sistematizada de bom nível. 
Entre estas, menos da metade mostrou-se 
efetiva.” 
“Existe uso racional quando os pacientes recebem os 
medicamentos apropriados à sua condição clínica, em 
doses adequadas às suas necessidades individuais, por um 
período de tempo adequado e ao menor custo possível 
para eles e sua comunidade.” 
 
OMS, Conferência Mundial Sobre Uso Racional de Medicamentos, 
Nairobi, 1985. 
USO RACIONAL 
PRINCÍPIOS DE USO DE 
MEDICAMENTOS 
 Indicação apropriada 
 
 Esquema de administração adequado 
 
 Paciente em condições de receber o 
 tratamento proposto 
 
 Ausência de contra-indicações e menor 
 possibilidade de efeitos adversos 
 
 Dispensação correta, incluindo informação 
 adequada para o paciente 
 
 Seguimento do paciente 
 
USO RACIONAL DE 
MEDICAMENTOS (1985) 
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 15% da população consome mais de 90% da produção farmacêutica. 
 
 25-70% do gasto em saúde nos países em desenvolvimento correspondem a 
medicamentos, comparativamente a menos de 15% nos países desenvolvidos. 
 
 50-70% das consultas médicas geram prescrição medicamentosa. 
 
 50% de todos os medicamentos são prescritos, dispensados ou usados 
inadequadamente. 
 
 75% das prescrições com antibióticos são errôneas. 
 
 
 
 
 
 
 
Brundtland, Gro Harlem. Global partnerships for health. WHO Drug Information 1999; 13 (2): 61-64. 
 
Somente 50 % dos pacientes, em média, tomam corretamente seus 
medicamentos. 
 
Cresce constantemente a resistência da maioria dos microrganismos 
causadores de enfermidades infecciosas prevalentes. 
 
Aos dois anos de idade, algumas crianças receberam aproximadamente 20 
aplicações medicamentosas injetáveis. 
 
A metade dos consumidores compra medicamentos para tratamento de um só 
dia. 
 
53% de todas as prescrições de antibióticos nos USA são feitas para crianças 
de 0 a 4 anos. 
 
 
 
 
 Brundtland, Gro Harlem. Global partnerships for health. WHO Drug Information 1999; 13 (2): 61-64. 
= 
 
 
POR QUÊ TANTOS FÁRMACOS SÃO 
 
 PRESCRITOS? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
POR QUÊ TANTAS PESSOAS SE AUTOMEDICAM ? 
 Principal causa de notificações aos Centros de 
Intoxicação 
 Incidência: 40-68% das notificações 
 Principal “causa mortis” nos grandes centros 
urbanos – 64% (AAPCC-1999) 
 Analgésicos/antitérmicos, anti-inflamatórios (340) 
 Antidepressivos/estimulantes (153/121*) 
 Drogas cardiovasculares (127) 
 Depressores do SNC (110) 
 *91 por cocaína e heroína 
- Circunstância 
o“Overdose” acidental ou intencional 
o Associação/Interação 
o Reação Adversa 
- Epidemiologia 
oSexo 
oIdade: < 12 a. (3,5%), 13-19 a. (6,1%), 20-59 
a. (70,3%), >60 a. (18,1%) 
 Causas frequentemente não-evidentes 
o Interações 
o Multi-associação 
o Desconhecimento/erro médico 
o Sobreposição à doença de base 
o Medicamentos OTC 
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SINITOX, 2002 
INTOXICAÇÕES AGUDAS 
Casos registrados no Brasil, 2002 
(SINITOX-MS) 
 
agente % 
Medicamentos 27,27 
Agrotóxicos/Uso agrícola 7,43 
Agrotóxicos/Uso doméstico 2,99 
Produtos Veterinários 1,28 
Raticidas 5,74 
Domissanitários 8,70 
Cosméticos 0,90 
Produtos Químicos Industriais 6,19 
Metais 1,11 
Drogas de abuso 2,73 
Plantas 2,30 
Alimentos 0,63 
Animais Peç./Serpentes 7,04 
Animais Peç./Aranhas 4,70 
Animais Peç./Escorpiões 8,61 
Outros animais Peç./Venenosos 3,55 
Animais não Peçonhentos 5,79 
Desconhecido 2,08 
Outro 1,31 
75.212 casos 100 
 
 
 
Exposições tóxicas a medicamentos idade ≤ 6 anos. 
Maior toxicidade (CCI/UNICAMP, 1994-2005) 
275
134
116
81
41
23
15
14
13
Derivados da imidazolina
Antieméticos
Haloperidol
Salicilatos
Anfetamina
Fenobarbital
Carbamazepina
Bloqueador do canal de cálcio
Antidepressivo tricíclico
TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS 
sinais e 
sintomas
concentração
plasmática
dose
? ?
 Confirmar a intoxicação
 avaliar a gravidade da 
intoxicação
 avaliar a velocidade de 
eliminação
sinais e 
sintomas
concentração
plasmática
dose
? ?
 Confirmar a intoxicação
 avaliar a gravidade da 
intoxicação
 avaliar a velocidade de 
eliminação
Objetivos Específicos 
• Identificar as principais intoxicações por medicamentos, as circunstâncias 
de exposição e os grupos etários; 
• Conhecer a disposição, os mecanismos de ação e os espectros de efeitos 
dos fármacos; 
• Conhecer os principais métodos de diagnóstico e tratamento das 
intoxicações por medicamentos; 
• Aplicar e difundir as informações adquiridas, visando melhorar a assistência 
à saúde da população e a prevenção das intoxicações. 
Intoxicação por medicamentos 
Importância do tema 
• 30,4% dos casos registrados de exposição humana a 
substâncias tóxicas (SINITOX, 2000) 
• 42,5% das exposições humanas registradas pelo 
CCI/SP em 2001 (n = 4050) e 2002 (n = 4331) 
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4 
< 1
1-4
5-9
10-14
15-19
20-29
30-39
40-49
50-59
≥ 60
Sistema nervoso central Analgésicos/antipiréticos/antiinflamatórios
Sistema respiratório Sistema cardiovascular
Hormonais Nutrientes
Antimicrobianos Outros
Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 
Distribuição por grupo etário e ação terapêutica 
acidente individual
ocupacional
uso terapêutico
prescrição médica
erro de administração
automedicação
abstinência
abuso
tentativa de suicídio
tentativa de aborto
violência/homicídio
outra
ignorada
Sistema nervoso central Analgésicos/antipiréticos/antiinflamatórios
Sistema respiratório Sistema cardiovascular
Hormonais Nutrientes
Antimicrobianos Outros
Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 
Distribuição por circunstância e ação terapêutica 
0
100
200
300
400
500
600
700
800 benzodiazepínicos
desconhecido
fenobarbital
antidepressivos cíclicos
hormônio gonadotrófico
fenotiazínicos
carbamazepina
vitaminas
antibacterianos
paracetamol
anti-histamínico
diclofenaco
anti-hipertensivos
dipirona
salicilatos
haloperidol
anti-sépticos
antieméticos
antidepressivos ISRS
antiespasmódicos
nafazolina
estimulantes centrais
salbutamol
outros antiepiléticos
diuréticos
Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 
Distribuição por grupo farmacológico ou nome genérico 
TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS 
Sinais vitais e 
exame físico 
Histórico 
Análise Toxicológica 
de Urgência 
Sinais vitais e 
exame físico 
Histórico 
Análise Toxicológica 
de Urgência 
reconhecimento 
da intoxicação 
TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS 
Remoção do
medicamento não
absorvido
Emese xarope de ipeca (20 - 30 min)
apomorfina (1 - 3 min)
Adsorvente carvão ativado
Catártico sulfato de magnésio
citrato de magnésio
sulfato de sódio
Lavagem
gástrica
1 - 2 L (alíquotas 200 - 300 mL)
ANTÍDOTOS 
medicamento antídoto
paracetamol N-acetilcisteína
codeina naloxone
digoxina anticorpos Fab
isoniazida piridoxina
metadona naloxone
benzodiazepínicos flumazenil
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5TRATAMENTO DA 
INTOXICAÇÃO 
Aumento da velocidade de eliminação 
medicamento pKa Vd
L/kg
diurese
amitriptilina 9,4 40+ não
anfetamina 9,8 0,60 ácida
digoxina --- 7 - 10 não
fenobarbital 7,4 0,75 alcalina
fenitoina 8,3 0,60 não
salicilato 3,2 0,1 - 0,3 alcalina
Salicilatos 
SALICILATOS 
 USOS 
Propriedades analgésicas, antitérmicas, anti-inflamatórias 
– Inibe a agregação plaquetária 
 
 
 MECANISMOS DE AÇÃO 
– Inativação irreversível da enzima cicloxigenase 
– Inibição de prostaglandinas (dor) e tromboxanos (plaquetas) 
– Inibe a formação de TxA2  em plaquetas, o efeito persiste durante 
sua vida útil 
As Três Aspirinas 
Aspirina I 
 
Antitrombótica 
 
 
Cardiologista 
 
80mg/dia 
 
Indetectável 
 
Cox-1 
plaquetária 
Aspirina II 
 
Analgésica, 
antipirética 
 
Farmacêutico 
 
325-650mg cada 4h 
 
< 2.5mg/dl [ mM ] 
 
Cox-1, Cox-2 
Aspirina III 
 
Antiinflamatória 
 
 
Reumatologista 
 
1,3g cada 4-6h 
 
> 20mg/dl [mM ] 
 
Cox-1, 2; 
transcrição de 
sinal 
Weissman, G. 2001 
 Hemorragias Gástricas 
 39 anos - deteção do efeito 
 20 anos - melhor adequação do tratamento 
 Reação de hipersensibilidade 
 * Reye’s síndrome 
 - lesão hepática severa, encefalopatia 
 
 1:5 milhões de crianças 
 
COMMITTEE ON SAFETY OF DRUG 
OMS - DRUG MONITORING ORGANIZATION 
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SALICILATOS 
- Ácido acetil salicílico 
- Ácido salicílico 
- Salicilato de metila 
Ação tóxica 
- Estimulação do S.N.C. (centro respiratório) 
- Diminuição de H+ 
- Alcalose respiratória 
- Aumento no metabolismo 
- Sudorese 
- Desidratação compensatória 
- Depressão vasomotora depressão respiratória 
 CO2 pH sg acidose respiratória 
 
 
 Ácido lático/ácido pirúvico acidose metabólica 
 
Hipoglicemia 
 
Cetoacidose metabólica 
 
Parada respiratória 
AÇÃO TÓXICA 
dose
terapêutica
dose tóxica
tmax (h) 1 Até 24
pp (%) 94
(> 80 g/mL)

Vd 
ClR (mL/min) 16
(pH 6,5)
64
(pH 7,5)
t½ (h) 3 - 6 15 - 30
TOXICOCINÉTICA 
Biotransformação do A.A.S. 
Efeito do pH na eliminação 
Eliminação dependente da dose 
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Dose Ingerida (mg/Kg) Severidade estimada
> 150 Não são esperadas reações tóxicas
150 - 200 Intoxicação leve
200 - 300 Intoxicação moderada
300 - 500 Intoxicação grave
> 500 mg ou 20 a 30 g em 
adultos
Dose tóxica letal
SALICILATOS – DOSE / CLÍNICA 
SINAIS E SINTOMAS 
Intoxicação leve : ardor na boca, esôfago ou abdomen, 
letargia, vômitos, diminuição na audição e vertigens 
 
 
Intoxicação moderada : hiperpnéia severa, letargia, 
excitabilidade, delírio, febre, sudorese, desidratação e 
agitação 
 
 
Intoxicação severa : hiperpnéia severa, coma, convulsões, 
cianose, edema pulmonar e falência respiratória 
 
EXAMES LABORATORIAIS 
• Triagem - teste rápido com reativo de trinder ou FeCl3 
 urina ou sangue 
 Positivo : coloração violeta ou roxo 
 
• C.C.D. 
 Triagem ou confirmatório 
 
• Espectrofotometria (aplicação do nomograma) 
 Método de Kaye 
 
• Monitorização sanguínea : bicarbonato, cloretos, potássio, 
sódio, glicose e o pH 
Gravidade 
da 
Intoxicação 
 
 
 
Nomograma 
De Done 
Adaptado de Done A.K -Salicylate intoxication: significance of measurement of salicylate in blood in cases of acute ingestion. Pediatrics, v. 26, p. 800. 
SALICILATOS - TRATAMENTO 
 MEDIDAS GERAIS DE DESCONTAMINAÇÃO 
 Lavagem gástrica e/ou CA até 1 h da ingestão 
 Ingestão maciça: CA em doses repetidas 
 
 TRATAMENTO DE SUPORTE 
 Manter vias aéreas livres e assistência ventilatória 
 Tratar coma, convulsões e hipertermia 
 Tratar acidose metabólica com carbonato de cálcio IV, mantendo 
o pH sangüíneo em 7,45 
 Repor fluidos/eletrólitos c/ cuidado: edema pulmonar 
 Lesões gástricas  bloqueadores H2 
 
 ANTÍDOTOS: não há antídoto específico 
SALICILATOS - TRATAMENTO DE SUPORTE 
 Monitorar pressão venosa central e função renal 
 Pacientes hipocalêmicos: suplementação baseada no potássio e 
creatinina séricos 
 Acidose pode mascarar hipocalemia 
 Salicemia: indica gravidade e conduta 
 Tetania em geral é devida à hipocalemia 
 Convulsões: sério prognóstico 
 Síndrome de Reye: dosar amônia sérica 
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SALICILATOS - REMOÇÃO EXTRACORPÓREA 
 Alcalinização urinária: tratamento obrigatório! 
 Hemodiálise  é efetiva inclusive na correção de distúrbios do 
equilíbrio acido - básico e de fluidos 
 Carvão ativado em doses repetidas  reduz a meia-vida 
plasmática do AAS, mas de forma não tão rápida quanto a 
hemodiálise 
SALICILATOS – Monitorização terapêutica 
Artrite Reumatóide (variação da dose de AAS) 
Crianças: 60 a 200 mg/kg.dia 
Adultos: 2,4 a 8 g/kg.dia 
 
Devido a esta diferença não existe relação entre DOSE ADMINISTRADA x 
CONCENTRAÇÃO SÉRICA e sim CONCENTRAÇÃO SÉRICA x EFEITO 
ANTIINFLAMATÓRIO 
 
 Faixa terapêutica: 15-30mg% 
 Faixa tóxica: > 30mg% 
 Portanto é necessária individualização da dose com base nos valores de 
salicilemia e resposta clínica 
 
Diferenças interindividuais 
Estreita margem de segurança 
SALICILATOS – Método de análise 
MÉTODO DE TRINDER 
Método colorimétrico, no qual a [ác. salicílico] é diretamente 
proporcional a intensidade da coloração violeta do complexo 
formado entre o salicilato e os íons férrico*, em meio ácido, 
quantificado pela absorbância em 540 nm. 
 
* Oriundos do reagente TRINDER constituído de Fe(NO3)3  fonte 
de íons Ferro, ácido clorídrico e HgCl2  ppt proteínas e 
proporcionam meio ácido. 
 
SALICILATOS – Método de análise 
AMOSTRAGEM  Plasma, soro e urina são os mais usados 
PROCEDIMENTO ANALÍTICO 
 Transferir para 3 tubos de centrífuga: 1ml de soro ou plasma 
(amostra), 1ml do controle (plasma ou soro adicionado de AAS 
numa concentração de 20mg%, 1ml de branco de soro ou 
plasma (branco) 
 Adicionar 5ml de Trinder , agitar e centrifugar (2000rpm/5min) 
 Transferir o sobrenadante para outros 3 tubos 
 Ler a absorbância (540nm) do produto colorido contra o branco 
 Determinar a concentração por meio de curva de calibração 
Paracetamol 
PARACETAMOL (Acetaminofeno) 
AÇÃO TÓXICA 
 
HEPATOTOXICIDADE 
SINAIS E SINTOMAS 
 
Anorexia, náuseas e vômitos inespecíficos 
Aumento de ALT, AST e Bilirrubina 
Fatal em 4 dias se não tratado 
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Paracetamol 
EXAMES LABORATORIAIS 
• Triagem - teste rápido com HCl, fenol ou cresol e NaOH 
 Positivo : coloração azul 
 
• C.C.D. 
 Triagem ou confirmatório 
 
• Espectrofotometria (aplicação do nomograma) 
 Método de Epton & Grove 
 
• Monitorização sanguínea : ALT, AST e Bilirrubina 
Prognóstico da intoxicação 
Nomograma de Rumack & Mattew 
 HNCOCH3 NCOCH3
 Cit P- 450 Bile
 Via secundária Urina
 OH O
 UDPGA (52%) Hepatotóxico
 PAPS (42%)
 urina Intermediário
 reativo
 Via primária (N-Acetil-p-benzoquinoneimina)
NOMOGRAMA DE RUMACK
Paracetamol (g/mL)
 400
 1 - IMPROVÁVEL DANO HEPÁT.
 200 2 2 - PROVÁVEL DANO HEPAT.
 100
 50
 1
 10
5
 2 4 8 12 16 20 24
Horas após a ingestão
Tratamento da 
intoxicação por paracetamol 
Administração de N-acetilcisteína 
Ingestão
> 10 h
Ingestão > 4h
< 10 h
não tratar
> 100 g/ml
< 100 g/ml
N-acetilcisteína
DL=140mg/kg
DM=70 mg/kg/4h
Ingestão
> 10 h
Ingestão > 4h
< 10 h
não tratar
> 100 g/ml
< 100 g/ml
N-acetilcisteína
DL=140 mg/kg
DM=70 mg/kg/4h
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FIM