marcadores de função renal

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Análise do Perfil de Marcadores de Doenças Renais Crônicas
Aline Senger Rover1, Jéssica Thais Boarolli1, Luana Arielli Bassagio1, Marli Pereira Silva1, Claudinei Mesquita da Silva2, Leyde Daiane de Peder2
Título resumido: Marcadores de Função Renal
Acadêmica do curso de Farmácia do Centro Universitário da Fundação Assim Gurgacz. Av das Torres, 500, Loteamento FAG, Cascavel, Paraná, 85806-095
2 Docente Mestre do curso de Farmácia do Centro Universitário da Fundação Assim Gurgacz. Av das Torres, 500, Loteamento FAG, Cascavel, Paraná, 85806-095
* Autor para contato. E-mail: aline.sengerrover@gmail.com
 Rua Ipiranga, 1450- Centro, 85950-000, Palotina, Paraná, Brasil.
Resumo: A doença renal é um grande problema de saúde pública que acomete milhares de pessoas mundo todo. Esta pesquisa tem como objetivo uma revisão de literatura sobre os problemas renais e marcadores utilizados na prática laboratorial. Trata-se de uma revisão literária realizada no período de setembro e outubro de 2017, com publicações nos seguintes bancos de dados: Pubmed, Scielo, Lilacs e Google acadêmico. A seleção dos artigos foi realizada com base na relevância do conteúdo a partir do título, resumo e data de publicação, foram considerados artigos de 2004 a 2014. Os descritores utilizados foram: doença renal crônica, marcadores de função renal. Neste artigo cinco marcadores de função e de lesão renal foram avaliados: ureia, creatinina, cistatina C, proteinúria, lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (NGAL). É apresentado um breve histórico da utilização clínica e da fisiopatologia de cada um deles, seguidas de sua aplicabilidade, dos avanços técnicos e metodológicos disponíveis. Os resultados desta revisão mostram a grande importância dos marcadores de função renal, a fim de se obter prognóstico seguro e que os pacientes possam ser monitorados frequentemente. Apesar de melhorias serem incorporadas à prática laboratorial, nenhum marcador é completamente eficaz em analisar a função e/ou a lesão renal de forma precisa, sendo imprescindível o conhecimento de todos eles para uma correta avaliação desses testes comuns na rotina laboratorial.
Palavras-chave: marcadores, doença renal crônica, função renal.
ABSCTRAT: Kidney disease is a major public health problem that affects thousands of people all over the world. This research aims to review the literature on kidney problems and markers used in laboratory practice. This is a literary review conducted in the period of September and October 2017, with publications in the following databases: Pubmed, Scielo, Lilacs and Google Academic. The selection of articles was carried out based on the relevance of the content from the title, summary and publication date, were considered articles from 2004 to 2014. The descriptors used were: chronic kidney disease, markers of renal function. In this article, five markers of renal injury and function were evaluated: urea, creatinine, cystatin C, proteinuria, neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL). A brief history of the clinical use and pathophysiology of each of them, followed by their applicability, of the available technical and methodological advances is presented. The results of this review show the great importance of renal function markers in order to obtain a safe prognosis and that patients can be monitored frequently. Although improvements are incorporated into laboratory practice, no marker is completely effective in accurately analyzing renal function and / or injury, and knowledge of all of them is essential for a correct evaluation of these common tests in the laboratory routine.
KEYWORDS: markers, chronic kidney disease, renal function.
INTRODUÇÃO
A Doença Renal Crônica (DRC) assumiu, nos últimos anos, o status de problema de saúde pública devido à elevação de sua prevalência entre a população mundial e ao seu impacto na morbimortalidade dos indivíduos acometidos. Resultando, sobretudo, da crescente epidemia dos fatores de risco renais, implicando em hospitalizações frequentes e em elevado custo socioeconômico (PINHO, 2015). Uma função renal saudável é essencial para que se mantenha a homeostase fisiológica do organismo. Dessa forma, as manifestações clínicas da doença renal crônica podem permanecer silenciosas (DALTON, 2010).
É uma doença diagnosticada tardiamente, pois os sintomas clínicos começam a aparecer quando o número de néfrons diminui em até 80%. Os rins podem manter sua atividade normal com até 10% do parênquima funcionante, os néfrons que restam são capazes de se adaptar à nova condição, multiplicando sua atividade de trabalho, o que resulta em insuficiência renal (ARAUJO et al., 2009).
Os principais fatores de risco para DRC são diabetes mellitus, hipertensão arterial, envelhecimento, história familiar, obesidade, dislipidemia e tabagismo, todas essas enfermidades aceleram a progressão da doença (CHERCHIGLIA, 2007). No Brasil, mais de 20% dos adultos são portadores de hipertensão arterial sistêmica, 8% de diabetes mellitus, 18% são tabagistas e 50% apresentam excesso de peso. Os desfechos mais alarmantes da DRC são a mortalidade precoce por doença cardiovascular e a evolução para doença renal crônica e a necessidade de transplante (ERMIDA, 2009).
Dados da Sociedade Brasileira de Nefrologia indicam que 100 mil pessoas fazem diálise no Brasil. Atualmente, existem 750 unidades cadastradas no País, sendo 35 apenas em São Paulo. Os números mostram ainda que 70% dos pacientes que fazem diálise descobrem a doença tardiamente.
O presente trabalho teve o intuito de descrever marcadores de função renal em fase precoce do seu curso ou até mesmo em fase crônica avançada em pacientes, com potencial prognóstico ou diagnóstico de doenças renais, por meio da análise da aparição ou alteração no valor dos mesmos.
MATERIAL E MÉTODO
A metodologia deste trabalho é baseada em uma revisão bibliográfica realizada em livros, sites, e artigos científicos nacionais e internacionais, com busca nas bases de dados como Pubmed, Scielo, Lilacs e Google acadêmico. Para busca utilizou-se as palavras chaves: marcadores de função renal, doença renal crônica. Para seleção dos artigos, os mesmos foram avaliados com base na relevância do conteúdo a partir do título, resumo e data de publicação, foram considerados artigos de 2004 a 2014. Esta pesquisa trata-se da utilização clínica e da fisiopatologia dos marcadores de função renal, seguidas de sua aplicabilidade e dos avanços técnicos e metodológicos disponíveis.
Doença Renal Crônica
Um dos maiores problemas de saúde pública é a doença renal crônica, esta se caracteriza por perda lenta, progressiva e irreversível da função renal, assim, resultando na incapacitação dos rins exercerem suas funções primordiais na manutenção do organismo. Um dos principais e mais importantes critérios para definição de DRC	 são as dosagens de marcadores bioquímicos (BASTOS et al, 2011).
A doença renal tem recebido cada vez mais atenção da comunidade científica, uma vez que sua elevada prevalência vem sendo demonstrada em estudos recentes (BASTOS et al., 2011). Na maioria das vezes, acompanha o indivíduo por muitos anos e só se manifesta quando há em torno de 80% de perda da funcionalidade dos rins, sem condições de reversão do quadro, levando o doente à necessidade de um tratamento com diálise ou substitutivo do rim podendo levar a muitas outras complicações (BREITSAMETER et al., 2012).
Sistema e Função Renal 
Os rins são órgãos fundamentais para a manutenção da homeostase do corpo humano. Assim, qualquer alteração, principalmente a diminuição da função renal, implica diretamente no comprometimento da maioria dos outros órgãos. A função renal é avaliada através da filtração glomerular (FG) e a sua diminuição é observada na DRC associada à perda das funções regulatórias, excretoras e endócrinas do rim (BASTOS et al, 2010).
Cada rim possui aproximadamente um milhão de néfrons, que não são idênticos entre si. Dependendo da localização,os néfrons apresentam pequenas variações, necessárias para a otimização de seu funcionamento. Além disso, o rim possui uma reserva funcional importante, podendo manter a sua capacidade quando até 75% de seu tecido se encontrar destruído (RIELLA, 2010). Os rins constituem o principal sistema de filtração do organismo, cerca de 190 litros de sangue são filtrados por dia. As principais funções são a eliminação de resíduos, manutenção dos níveis adequados de elementos químicos (sódio, potássio, fósforo e cálcio), eliminação de medicamentos e toxinas, liberação de alguns hormônios no sangue e eliminação do excesso de líquido na forma de urina (NATIONAL KIDNEY FOUNDATION, 2010).
Em indivíduos normais a filtração glomerular é da ordem de 110 a 120 ml/min correspondente à função de filtração de cerca de 2.000.000 de néfrons (glomérulos e túbulos renais). Em pacientes DRC a filtração se reduz drasticamente ai o tratamento dialítico ou o transplante renal se fazem necessários. A consequência bioquímica dessa redução de função se traduz pela retenção, no organismo, de um sem-número de solutos tóxicos geralmente provenientes do metabolismo proteico, que podem ser avaliados indiretamente através das dosagens da uréia e creatinina, que se elevam progressivamente (DRAIBE et al., 2010).
Marcadores De Função Renal
Segundo Urbschat (2011), os marcadores de função renal facilitam e aumentam a possibilidade de um diagnóstico precoce, possibilitando intervenções terapêuticas e melhora na qualidade de vida do indivíduo acometido antes da evolução da doença renal. Segundo Tesch, (2010), cada porção do néfron deveria possuir um marcador especifico, para que pudesse acontecer a diferenciação das causas que levam à disfunção e demonstrar as possíveis causas de forma precoce e evitar as futuras complicações através de métodos rápidos, fáceis, confiáveis, de baixo custo e não invasivos (coleta de urina).
Estes marcadores são responsáveis por fornecer informações valiosas sobre o estado fisiopatológico do local de origem, facilitando para a escolha e desenvolvimento do medicamento, estratégias de manejo terapêutico e descoberta de mecanismos fisiopatológicos. Alguns dos marcadores mais utilizados são: Ureia, Creatinina, Cistatina C, Proteinúria, NGAL (SABBISETTI et al, 2012).
Ureia
É um importante indicador para avaliar o funcionamento dos rins. A reabsorção tubular da ureia pode ser mais ou menos intensa de acordo com o estado volêmico do paciente, aumentando quando houver depleção do volume extracelular, e ela não é produzida constantemente durante o dia e a sua concentração sanguínea pode variar com a ingestão proteica, sangramento gastrintestinal e o uso de alguns medicamentos, como, por exemplo, os corticosteróides (SILVA, 2013).
Este é o principal marcador metabólito nitrogenado derivado da degradação de proteínas, é um processo que ocorre no fígado e cerca de 90% da ureia é excretada pelos rins, é um marcador sensível e altera-se primeiro com qualquer disfunção renal, hepática ou por dietas. Não é específica, portanto deve ser determinada juntamente com a creatinina, a razão creatinina/ureia, se elevadas, podem determinar o grau de gravidade da função renal (SODRÉ et al, 2007). Em indivíduos normais os níveis de uréia no organismo devem estar entre 10 e 50 mg/dl (Sociedade Brasileira de Nefrologia).
Os métodos laboratoriais mais usados para a dosagem de ureia baseiam-se em técnicas enzimáticas colorimétricas. A grande maioria emprega a enzima urease, que degrada a ureia (em íons amônio e CO2), seguida de um processo analítico de quantificação do íon amônio. É nessa fase que há o monitoramento da variação cromática para a determinação dos valores de ureia (RULE, et al., 2004).
Creatinina
A creatinina é formada a partir da creatina no tecido muscular, é filtrada no glomérulo, sendo muito utilizada como marcador de avaliação para a função renal, uma maneira de monitorar os pacientes é através da dosagem de creatinina. Este marcador é considerado pouco sensível por ocorrer alteração somente quando há mais de 50% de comprometimento renal, porém é específico. É importante a realização de exame adicional à dosagem de creatinina (DRACZEVSKI et al.,2011).
A concentração de creatinina depende não apenas da função renal, mas também da dieta e da massa muscular, a qual varia de acordo com o sexo e a idade (CIRILLO, 2010). Em condições normais, a relação ureia\creatinina é em média de >30, mas este valor aumentará >40-50 quando, ocorrer contração do volume extracelular. Pacientes com doença renal associada à hipertensão tem um aumento da ureia desproporcional ao da creatinina >40-50 devido a esta condição clínica que estimula a reabsorção do sódio (SODRE et al., 2014).
A determinação laboratorial é feita usualmente por metodologia que utiliza o princípio da reação de Jaffé, na qual a creatinina reage com picrato em meio alcalino, formando um complexo de coloração vermelho alaranjado. Esta reação está sujeita a interferências de outros cromógenos além da creatinina, que, no soro normal, pode representar até 20% das substâncias que geram cor (PINTO et al., 2004).
Cistatina C
A Cistatina C é uma proteína inibidora da proteinase da cisteína sintetizada por todas as células nucleadas a uma taxa de produção constante, podendo ser encontrada em vários fluidos biológicos, como soro, líquido seminal e líquido cefalorraquidiano (MURUSSI, 2008). É um marcador livremente filtrado pelos glomérulos renais devido ao seu baixo peso molecular, sendo quase que totalmente reabsorvida e metabolizada nos túbulos proximais. Ela não sofre interferência de outras proteínas de baixo peso molecular (ALVES, 2011). 
A quantidade de Cistatina C produzida pelo organismo é constante, estando a concentração periférica na dependência exclusiva do ritmo de filtração glomerular tornando este um marcador diferenciado já que não sofre alterações conforme a massa muscular (MAGRO et al., 2007). A Cistatina C foi recentemente proposta como um marcador endógeno sensível, permitindo que se observem alterações da filtração glomerular de maneira mais precoce muito utilizado como teste de triagem e acompanhamento (GABRIEL et al., 2013). O padrão normal das concentrações urinárias de cistatina C está entre 0,03 a 0,3mg/L e o aumento de cistatina é proporcional à queda na Taxa de filtração glomerular (KEPLA et al., 2013).
Várias metodologias já foram empregadas para a mensuração da cistatina C, tais como: enzimaimunoensaio, radioimunoensaio, fluoroimunoensaio e imunodifusão radial simples, porém ainda não estão adequadamente padronizados (FILLER et al., 2005). Após diversas tentativas de padronização, desenvolveram-se métodos imunológicos baseados na turbidimetria - PETIA (Particle-Enhanced Turbidimetric Immunoassay) e nefelometria - PENIA (Particle-Enhanced Nephelometric Immunoassay). Esses ensaios são mais simples, acurados, rápidos e requerem pequenas amostras e apresentam possibilidade de automatização, permitindo o uso clínico em larga escala (PRATES et al., 2007).
O ensaio PENIA é realizado no aparelho de nefelometria automatizada com necessidade de 80 µl de amostra de plasma, o tempo de duração do ensaio é de 6 minutos e tem coeficientes de variação (CV) intra e inter ensaio de 1,8% e 1,1% respectivamente (PRATES et al., 2007). O ensaio PETIA apresenta a vantagem de ser realizado em qualquer espectrofotômetro automatizado ou analisador clínico, enquanto o PENIA foi desenvolvido apenas para analisadores do seu mesmo fabricante (RAMOS, 2010).
Proteinuria
A proteinuria é um marcador clássico de comprometimento glomerular e tem sido apontada como uma alteração que se correlaciona com o ritmo da progressão da insuficiência renal (ALVES, 2004). Geralmente se refere à presença de qualquer tipo de proteína na urina em quantidades superiores às da excreção protéica normal (FOUNDATION, 2013). Uma excreção protéica inferior a 150 mg/dia é considerada fisiológica, sendo em média 80 mg/dia e inferior a 30 mg/dia de albumina. As proteínas implicadas naproteinúria, dependendo da sua origem, podem ser: filtradas através do plasma, como a albumina, sendo esta a mais implicada, imunoglobulinas, proteínas de cadeias leves, ou secretadas pelos túbulos renais e trato urinário (VISWANATHAN, 2011).
Diversos métodos quantitativos estão disponíveis para detectar a presença de proteínas na urina, como os métodos colorimétricos utilizando azul de Coomassie (JOHNSON, 2008). A avaliação da proteinúria pode ser realizada em amostra de urina de 24 horas ou em amostra isolada normalizada pela creatinina urinária. A relação proteínas totais/ creatinina tem sido mais recomendada por ser um método menos sujeito a erros de coleta. Os valores de referência dependem do tipo de amostra utilizada, sendo < 300 mg/24 horas ou < 200 mg/g de creatinina ( ALVES, 2004). 
As fitas reagentes são freqüentemente utilizadas para avaliação da proteinúria na primeira urina da manhã. Estas fitas são específicas para detecção de albumina e não de proteínas totais, podendo apresentar resultados divergentes do encontrado em análises quantitativas (VIDIGAL, 2009). Além disso, podem fornecer resultados falsamente positivos se a urina estiver muito alcalina ou contaminada com amônia quaternária, entre outras. Dessa forma, é recomendada a confirmação quantitativa da presença de proteínas na urina em pacientes que apresentem fita reagente positiva em amostra isolada (STRASINGER et al., 2009).
NGAL
A lipocalina associada à gelatinase neutrofílica, também conhecida como lipocalina-2 é uma pequena molécula protéica com peso molecular aproximado de 25 kDa e foi primeiramente descrita em grânulos de neutrófilos humanos (FERNANDEZ, 2005). É um marcador filtrado pelo glomérulo e então reabsorvido no túbulo proximal pela via dependente de megalina, ele é produzido massivamente na parte distal do néfron, o que causa aumento nos níveis plasmáticos e urinários. A excreção urinária pode ser potencializada pela diminuição da reabsorção desse marcador em virtude de lesão tubular proximal (HVIDBERG, 2005).
A mensuração dos níveis de NGAL e a correlação com gravidade e a duração da lesão pode ser observada um aumento dos seus níveis tanto no soro quanto na urina, e é considerada como excelente ferramenta na identificação precoce de lesão renal (HAASE, 2011). Foi demonstrado que em situações fisiológicas normais há pequena secreção de NGAL, porem horas após um estímulo danoso à estrutura renal, como os processos de isquemia e inflamação, há aumento da produção deste biomarcador (SINGER, et al., 2013).
A dosagem dos níveis de NGAL pode ser realizada em amostras de plasma e soro, livres de hemólise e, também, em urina que é a amostra geralmente utilizada. A análise é realizada por meio de técnicas de imunoensaio como ensaio de imunoabsorção ligada à enzima (ELISA) e mais recentemente por meio de imunoquimioluminescência (GRENIER et al., 2010).
RESULTADOS
Segundo Himmelfarb (2011), em suas pesquisas pode-se evidenciar que os pacientes acima de 40 anos apresentaram 92% dos exames alterados de ureia e creatinina e de acordo com isso dá margem para afirmar que a partir dos 40 anos de idade, o paciente fica mais predisposto a desenvolver uma doença renal, e a partir dos 60 anos é fundamental que haja um acompanhamento clínico-laboratorial mais rigoroso.
De acordo com o estudo realizado Giacomelli (2001), foram classificados os fármacos que podem exercer influências nos exames de ureia e creatinina. Sobre a utilização de fármacos, ressalta-se que na analise realizada dos 58 pacientes que relataram fazer uso de medicamentos no momento do exame 27 pacientes (47%) estavam utilizando fármacos considerados interferentes.
Segundo Giacomelli (2010) alguns fármacos utilizados antes da coleta do sangue no laboratório podem interferir consideravelmente nos resultados dos exames os quais tem a capacidade de alterar fisiologicamente por vários mecanismos de ação, como diminuição da clearance e nefrotoxicidade e etc., que interferem na elevação dos níveis de concentração de ureia e/ou creatinina falso positivamente no sangue.
Acrescenta-se a estas reflexões, conforme Ferreira et al. (2009), o fato de que é possível que a influência das variáveis pré-analíticas torne-se desprezível. Mas isso se for feita uma orientação adequada aos pacientes, alertando-os quanto a alguns cuidados, como: forma de jejum, a não realização de exercícios físicos excessivos anteriormente à coleta do material biológico, pois aumenta a concentração de creatinina muscular, informações referentes ao hábito de fumar e, também, quanto ao ciclo menstrual.
Vários estudos mostram uma sensibilidade maior da cistatina C em relação a creatinina para a detecção precoce da doença renal, independente da causa. No estudo de Murty et al, 2013, os autores estudaram 130 pacientes adultos com problema renal e compararam com 200 indivíduos saudáveis evidenciaram que pacientes com DRC, tinham concentrações elevadas de cistatina C na dosagem após 24 horas e possuíam concentrações normais de creatinina. Evidenciaram ainda que os valores de creatinina sofrem uma variação maior que os de cistatina C, relacionado no estudo com as variáveis externas, como sexo, idade e massa muscular.
Alguns autores relatam que a vantagem da cistatina C sobre a creatinina sérica é o fato da cistatina não ser influenciada por fatores como sexo, idade e massa corporal (ANTOGNONI et al., 2005).
No entanto, KNIGHT et al. (2004) observaram em estudem humanos que idade mais elevada, sexo masculino, maior peso, maior altura, hábito de fumar e altos níveis de proteína C reativa estavam positivamente associados com níveis mais altos de cistatina C após o ajuste para a depuração de creatinina.
Segundo Turin e colaboradores (2013) em seus estudos mostrou que o nível de proteinúria é um fator de risco independente para progressão para DRC, onde analisaram 3 níveis de proteinúria para cada estádio da doença e verificaram que dentro do mesmo estádio, a diminuição da TFG por ano era maior nos grupos com proteinúria mais elevada, o que corresponde a uma diminuição da função renal maior nos indivíduos com maior grau de proteinúria, independentemente do valor basal de TFG. Mostrou ainda que os resultados são semelhantes em indivíduos com e sem diabetes, homens e mulheres e com menos de 65 anos em comparação com os de mais de 65 anos.
Segundo Doi e colaboradores (2013), analisaram pacientes adultos que seriam submetidos à cirurgia cardíaca; e do total de 146 pacientes, 68 receberam diagnóstico de doença renal crônica. E em até três dias após o procedimento operatório, a IRC foi diagnosticada em 53 pacientes. Os níveis plasmáticos de NGAL e de creatinina foram significativamente elevados em amostras coletadas de pacientes antes da cirurgia cardíaca, e que posteriormente desenvolveram IRC, quando comparados ao grupo de indivíduos que não desenvolveu a doença. 
Segundo Moon et al (2013), avaliaram o valor preditivo dos níveis urinários de NGAL para a recuperação após IRA, em comparação com outros marcadores como creatinina sérica e cistatina C urinária. Participaram do estudo 66 pacientes, dos quais 33 pertenciam ao grupo em que houve recuperação, que foi definida pela diminuição de 50 % dos níveis séricos de creatinina em relação ao nível de pico de cada paciente; e os demais 33 pertenciam ao grupo em que não houve recuperação da IRA.
Nas últimas décadas, numerosos avanços foram realizados no desenvolvimento de marcadores laboratoriais de função e lesão renal. Muitos deles já foram validados e estão sendo empregados amplamente no auxílio de diagnóstico, monitoramento terapêutico, análise de progressão das doenças renais, e prognóstico destas e de outras patologias. Outros se encontram em fase inicial de desenvolvimento e, ao longo dos próximos anos, certamente estarão disponíveis como novas ferramentas clínicas e propedêuticas. Apesar de tudo, muito há de ser feito ainda nesse campo. Como já descrito, nenhum desses exames pode suprir por si só todas as necessidades médicas. Métodos laboratoriaisprecisos e reprodutíveis para sua determinação, que não sofressem interferência de outros componentes e apresentassem baixo custo seriam imprescindíveis. Apesar de todos apresentarem limitações, a identificação e o monitoramento da disfunção renal são muito importantes e úteis no acompanhamento dos pacientes para avaliação do prognóstico da doença renal e tratamento adequado de acordo com a sua evolução.
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