PROBLEMA 02 - Anemias Hemolíticas

Prévia do material em texto

PROBLEMA 02
Objetivos
1-Conhecer o diagnóstico diferencial das anemias hemolíticas mais prevalentes
2- Conhecer os métodos diagnóstico das anemias hemolíticas
3- Estudar a anemia falciforme (Epidemiologia, Etiologia, QC, Complicações, Diagnóstico e Tratamento) 
4- -Entender a relação do desenvolvimento das infecções virais com a anemia falciforme
5- Identificar a importância do aconselhamento genético nos casos de anemia falciforme
1-Conhecer o diagnóstico diferencial das anemias hemolíticas mais prevalentes
ANEMIAS HEMOLÍTICAS 
Conceitos Gerais:
-Anemias hiperproliferativas causas: Hemólise e sangramentos agudos
-Existe destruição periférica das hemácias, mas a medula óssea responde a este insulto com aumento da produção de eritrócitos, e com isso há maior liberação de formas jovens na circulação: RETICULOCITOSE. 
Classificação:
A hemólise pode ser caracterizada de diferentes formas, todas se complementando de alguma forma
Intravascular: Ocorre destruição da membrana das hemácias no lúmen dos vasos sanguíneos.
-Os mecanismos envolvem: trauma mecânico, destruição imunológica pelo sistema complemento ou por exposição a fatores tóxicos.
-Hb é liberada no plasma, sendo filtrada e reabsorvida pelos túbulos proximais do rim. Quando a capacidade reabsortiva é saturada, a Hb é excretada na urina. Deve ser diferenciada da mioglobinúria na rabdomiólise e da hematúria
Extravascular: As hemácias são removidas da circulação por macrófagos do baço e do fígado, sendo este o tipo mais comum de hemólise. 
-O Mecanismo pode envolver tanto o revestimento da membrana por anticorpos como defeitos no citoesqueleto, membrana ou forma das hemácias que vão dificultar a passagem pelas fendas endoteliais do baço, aumentando o contato com os macrófagos.
Imune: 
-Coombs direto positivo 
Não Imune:
-Para diferenciar as causas não imunes, serão essenciais a história e o exame físico (história familiar de anemia – causas hereditárias, uso de medicamentos, hepatopatia com esplenomegalia congestiva, etc.) e a avaliação do sangue periférico. 
Congênita: Em sua grande maioria são defeitos intrínsecos das hemácias (na membrana, complexo enzimático, ou Hb). 
Adquirida: Hemoglobinúria paroxística – condição intrínseca adquirida. 
-As condições se dão por defeitos extrínsecos das hemácias. Esses efeitos podem ocorrer na microcirculação (microangiopatias) ou macrocirculação (macroangiopatias)
PRINCIPAIS CAUSAS DE ANEMIA HEMOLÍTICA 
*Anemia Hemolítica Imune
-Anemia hemolítica autoimune (autoanticorpos)
-Induzida por drogas
-Reações transfusionais hemolíticas (aloanticorpos)
*Anemia Hemolítica não Imune 
Congênita: 
-Defeitos de membrana (Esferocitose, eliptocitose...)
-Defeitos na Hb (AF e variantes, talassemias, hemoglobinas instáveis)
-Defeitos enzimáticos (deficiência de G6PD, piruvatoquinase)
Adquiridas: 
-Hemoglobinúria paroxística noturna
-Anemia microangiopática
-Hiperesplenismo
-Doença hepática
-Infecções (malária, babesia)
-Acidente crotálico 
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE (AHAI)
Conceito: 
-Desordem de origem idiopática, ou secundária, geralmente a doenças autoimunes ou drogas, na qual existe formação de anticorpos contra antígenos presentes nas membranas das hemácias, levando à destruição dessas células pelo sistema reticuloendotelial no baço e no fígado.
-A incidência aumenta após os 50 anos, sendo mais comum no sexo feminino.
-A AHAI é a causa mais comum de anemia hemolítica adquirida
Fisiopatologia: 
-Pode ser classificada em AHAI por anticorpos quentes (IgG) ou anticorpos frios (IgM), dependendo da temperatura na qual a ligação aos antígenos de membrana da hemácia ocorre otimamente (37º C ou <15°) 
 Anticorpos IgG (quentes): 
-Mais comum
-O termo “quente” se deve ao fato dos anticorpos reagirem melhor contra as células vermelhas a 37° C. 
-As hemácias cobertas por anticorpos IgG são retiradas da circulação por macrófagos do baço através de receptores de fração Fc, levando à hemólise extravascular.
-Fagocitose parcial – leva a formação de ESFERÓCITOS, que tem dificuldade de se deformar p/ passar nos cordões de Billroth no baço, gerando mais hemólise.
*CAUSAS: 
# Idiopática
# Secundária (associada a outras condições clínicas) 
-Doenças autoimunes (LES, AR, RCU, HAI)
-Imunodeficiências (agamaglobinemia)
-Doenças Linfoproliferativas (LLC, LNH)
-Malignidade (carcinoma, tumores de ovário, timoma)
-Infecções (CMV, tuberculose, HIV)
-Fármacos (metildopa, procainamida)
 Anticorpos IgM (Ac frios) 
-A ligação ótima dos Ac IgM com os antígenos de hemácias ocorre em temperaturas baixas e associadas com ativação do sistema complemento, ocorrendo lise direta (hemólise intravascular) ou fagocitose das hemácias cobertas por C3b, pelas células de Kupffer no fígado. 
 Anticorpos IgG Donath – Landsteiner (Ac frios): 
-São anticorpos IgG se ligam otimamente em temperaturas baixas, associada à hemoglobinúria paroxística fria (mais comum em crianças, geralmente relacionada à infecção viral) 
-Causa hemólise intravascular como resultado da ativação e fixação do complemento. 
*CAUSAS - ANTICORPOS FRIOS:
Doença da crioaglutinina
-Idiopática
-Secundária
# Infecções
# Doenças Linfoproliferativas
#Malignidade
Hemoglobinúria Paroxística Fria (Ac de Donath- Landsteiner)
-Sífilis
-Infecções virais
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
*Início insidioso, pode ser súbito e bastante grave, chegando a níveis de Hb 4g/dl. A partir daí desenvolvem-se:
-Sintomas relacionados à anemia: dispneia, palidez, taquicardia
-Sintomas relacionados à hemólise: Icterícia, hemoglobinúria, esplenomegalia
-Sintomas relacionados à doença de base (causas secundárias): febre, linfadenomegalia, livedo reticular, acrocianose, sintomas respiratórios e etc.
DIAGNÓSTICO 
-Teste de Coombs DIRETO
-Padrão de anticorpos identificados no teste de Coombs define a doença em questão:
*Anemia leve a moderada
*Reticulocitose
*VCM e HCM normais (Obs.: o VCM pode estar elevado devido à reticulocitose)
*LDH (aumentado), Bbl (aumentado), Haptoglobina (baixo)
*Pesquisa dos títulos séricos de crioaglutininas (na AHAI por Ac frios)
 ESFREGAÇO DO SANGUE PERIFÉRICO:
-Na AHAI por Ac quentes: microesferócitos e policromatofilia
-Na AHAI por Ac frios: aglutinação espontânea, pobre em microesferócitos
ANEMIAS HEMOLÍTICAS INDUZIDAS POR DROGAS
Por adsorção: A droga se ligando à membrana da hemácia e funcionando como alvo dos anticorpos
Por formação de autoanticorpos: Induzidos pela droga ao modificar a membrana da hemácia (ex.: quinidina)
-Diversos fármacos podem estar associados com a anemia hemolítica imunomediata: 
TRATAMENTO: 
-É necessário quando a anemia secundária à hemólise é intensa
 AHAI por anticorpos quentes: 
Glicocorticoides
-Primeira linha de tratamento
*Prednisona 1- 1,5 mg/kg/dia, com resposta evidente dentro de 3-4 semanas.
2) Esplenectomia: 
-Como se trata do principal local de destruição das hemácias na AHAI por anticorpos quentes, está indicada nos pacientes que não respondem aos glicorticoides ou que recaem durante o desmame. 
3) Anticorpos monoclonais e Imunossupressores: 
-Indicado p/ os pacientes refratários à corticoterapia e que não possam fazer a esplenectomia
*Rituximab (anti-CD 20), na dose de 375mg/m2, 1x/semana, em 4-8 meses
-Drogas de terceira linha: Azatioprina, ciclosporina, micofenolato, imunoglobulina.
4) Transfusão: 
-Pode ser feita lentamente, não ultrapassando 1ml/kg/dia, com atenção p/ sintomas de reação imediata 
 AHAI por anticorpos frios (IgM):
-Reposição de folato p/ evitar depleção dos estoques nos processos crônicos
-O paciente deve evitar exposição ao frio
ANEMIAS HEMOLÍTICAS NÃO – IMUNES
DEFEITOS DE MEMBRANA: 
-Caracterizada por forma e flexibilidade anormal das hemácias, que leva à diminuição da sobrevida das mesmas
Incluem: 
*Esferocitose hereditária
*Eliptocitose hereditária
*Piropoiquilocitose hereditária
*Estomatocitose hereditária 
-A membrana do esferócito é sustentada por uma rede de proteínas que formam um citoesqueleto.A espectrina, uma proteína fibrilar em forma de hélice ( cadeias alfa e beta), é o principal constituinte do sistema. A interação espectrina- actina é fundamental p/ a manutenção da rede (“forças horizontais”), sendo reforçada pela proteína 4.1. 
-O ancoramento das fibras de espectrina na membrana eritrocítica (“Forças verticais”) é feito pela anquirina, que serve como ponte entre a espectrina e a proteína banda 3 (glicoforina). A interação anquirina-espectrina é reforçada pela proteína 4.2 (palidina).
- Defeitos genéticos das “forças verticais” (espectrina, anquirina, banda 3 , proteína 4.2) Levam à Esferocitose hereditária
-Defeitos genéticos das “forças horizontais” (Espectrina, actina, proteína 4.1) Levam à Eliptocitose hereditária e suas variantes. 
-O citoesqueleto da membrana eritrocitária, além de dar sustentação à membrana e garantir a forma bicôncava, confere a propriedade de maleabilidade ou deformidade característica dos eritrócitos, tão necessária para a passagem dessas células através das fendas sinusoidais do leito esplênico. 
A - ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
-Hemácias esferocíticas (esferócitos) – pouco flexíveis e osmoticamente frágeis.
-A fisiopatologia envolve defeitos em moléculas do citoesqueleto da membrana da hemácia: anquirina e espectrina
-A hemólise ocorre no baço por falha na deformação das hemácias, dificultando a passagem pelos cordões de Billroth, onde são fagocitadas pelos macrófagos. 
-As manifestações clínicas são variáveis de assintomáticos até anemia hemolítica intensa. 
-Os pacientes podem ter o diagnóstico apenas na adolescência ou só na fase adulta, quando podem desenvolver litíase biliar por cálculos pigmentados. Esplenomegalia sintomática (saciedade precoce, dor HCE , hiperesplenismo) pode estar presente. Úlceras maleolares ocorrem ocasionamente
-Diagnóstico: 
*Presença dos marcadores de hemólise laboratorialmente e, presença de esferócitos (hemácias arrendondadas e sem palidez central) no esfregaço do sangue periférico, fazendo diagnóstico diferencial com anemia hemolítica autoimune.
*Teste de Coombs negativo
*CHCM aumentado (pela desidratação celular)
*O teste de fragilidade osmótica – confirma o diagnóstico, com o achado de aumento gradativo da lise das hemácias, comparado as hemácias normais.
-Tratamento: 
-Suplementação profilática de ácido fólico (1mg/dia)
-
Terapêutica definitiva: Esplenectomia (indicada p/ os pacientes sintomáticos e deve ser realizada após os 5 anos de idade) – leva a melhora da anemia nos pacientes, apesar de não tratar o defeito persistindo a esferocitose). 
-Vacinação contra pneumococo e H.influenzae tipo B. (pelo menos 2 semanas) antes do procedimento e da profilaxia com penicilina V oral após. 
B – ELIPTOCITOSE HEREDITÁRIA 
-Desordem autossômica dominante, caracterizada por defeitos na síntese de espectrina ou da proteína 4.1 (proteína do citoesqueleto das hemácias) levando à formação de hemácias de forma elíptica (eliptócitos), que perfazem mais de 60% das células vermelhas no sangue periférico
-A anemia é leve a moderada e a maioria dos pacientes é assintomática, não necessitando de tratamento (quando indicado é a esplenecto	mia – resposta menor que na esferocitose). 
1) C – PIROPOIQUILOCITOSE HEREDITÁRIA 
-Relacionada à eliptocitose
-Caracterizada por hemácias de formas bizarras, que se rompem em temperaturas elevadas de 44-45° C (ao contrário das hemácias normais, que são estáveis até temperaturas próx. A 49° C). 
-A hemólise é grave, reconhecida na infância
-Parcialmente responsiva à esplenectomia
1) D – ESTOMATOCITOSE HEREDITÁRIA
-O paciente c/ Estomatocitose hereditária tem um risco aumentado de eventos tromboembólicos pós-esplenectomia, não estando indicado este procedimento a não ser em casos de anemia grave. 
DEFEITOS ENZIMÁTICOS
-Durante o processo de maturação, os glóbulos vermelhos perdem o núcleo, as mitocôndrias e ribossomas, e assim, perdem também a sua capacidade de sintetizar proteína e de realizar a fosforilação oxidativa. Para sobreviver, a hemácia madura passa a depender de dois grupos enzimáticos que trabalham de forma ininterrupta, cíclica, de forma a:
(1) Fornecer energia
(2) Proteger a hemácia do estresse oxidativo
-Para a geração de energia a partir da glicólise, temos as enzimas do ciclo de Embden-Meyerhof. Quanto à ação antioxidante, temos o ciclo das pentoses ou via da hexose monofosfato. Na ausência das enzimas fundamentais nessas duas vias, a hemácia terá sua vida encurtada e morrerá (hemólise)
2) A – DEFICIÊNCIA DE PIRUVATO-QUINASE (PK) 
-Principal enzima do ciclo de Embden-Meyerhof, o ciclo da energia. 
-O paciente pode ter hemólise de leve a grave, seja no período neonatal ou ao longo da vida.
-A esplenectomia costuma melhorar a clínica desses pacientes e a reposição de ácido fólico geralmente é necessária
2) B – DEFICIÊNCIA DE GLICOSE 6-FOSFATO DESIDROGENASE (G6PD)
-Desordem do metabolismo da hemácia mais comum
-O gene que carreia essa alteração está no cromossomo X, e por isso é mais comum em homens, que herdam o gene afetado de suas mães, geralmente portadoras assintomáticas
-A hemólise ocorre por falha na geração de NADPH, levando a níveis insuficientes de glutation reduzido Deixa o eritrócito susceptível à oxidaçãoda hemoglobina por radicais oxidativos como peróxido de hidrogênio. 
-A Hb desnaturada se agrega e forma os corpúsculos de Heinz dentro do eritrócito. Algumas proteínas de membrana também são oxidadas e com isso ocorre diminuição da deformidade celular. Células que contém corpúsculos de Heinz são destruídas parcial ou completamente pelo baço, resultando em células “mordidas” e em hemólise.
-A gravidade depende do tipo do defeito, ela pode ser primeiramente percebida durante eventos clínicos agudos que aumentam o stress oxidativo (crises hemolíticas), como infecções, cetoacidose diabética e uso de drogas oxidativas (as mais comuns: sulfas, nitrofurantoína, dapsona, primaquina e naftaleno – ingestão acidental de bolinhas de naftalina). 
TRATAMENTO
-Não há tratamento específico. Suporte clínico, hidratação, hemotransfusão. Profilaxia das crises evitando o uso de substâncias potencialmente oxidativas e tratando precoce e adequadamente as infecções. 
DEFEITOS NA HB
-Única anemia hemolítica com VCM baixo
ANEMIA FALCIFORME
ANEMIA FALCIFORME
INTRODUÇÃO
-Doença sistêmica, pois pode atingir diversos órgãos e sistemas
-Uma única mutação genética, na qual há troca do aminoácido ácido glutâmico por valina na sexta posição do gene da cadeia beta de hemoglobina, no cromossomo 11, dar origem a um tipo de hemoglobina com a capacidade de se polimerizar ao ser dosoxigenada. 
-Prevalência dos portadores assintomáticos da anemia falciforme é de 2-8% com predomínio em negros e pardos. É prevalente também em países da África Equatorial, correspondendo a região do “cinturão da malária”. 
-A Hb S, quando desoxigenada, forma uma rede gelatinosa de polímeros que esticam a membrana do eritrócito, levando a: afoiçamento da hemácia, aumento de viscosidade, diminuição da capacidade de deformação, desidratação celular e aumento da aderência ao endotélio. Provocando: 
 Destruição prematura das hemácias Anemia Hemolítica
Oclusão da microvasculatura Isquemia
-A polimerização é um evento inicialmente reversível (c/ a reoxigenação da Hb), no entanto, se a membrana celular for lesada, o eritrócito torna-se irreversivelmente afoiçado, sendo fagocitado pelos macrófagos esplênicos (hemólise extravascular). 
-Síndromes falcêmicas ou Doenças Falciformes são todas as variedades de cariótico que incluem pelo menos um alelo codificandoa hemoglobina S, incluindo a anemia falciforme (homozigose – SS), o traço falcêmico (heterozigoto – AS), as duplas heterozigoses para outras hemoglobinopatias e associação com outras talassemias
-No Brasil, a Hemoglobinopatia SC e as combinações com a betatalassemia são as mais frequentes.
-O traço falcêmico (AS), em geral não causa doença; sendo considerada uma condição benigna, apesar dealgumas complicações raras poderem ocorrer, como hematúria (necrose da papila) e risco de infarto esplênico em altas altitudes. 
-Além dos estados hipoxêmicos e altas altitudes aumentam a desoxigenação da hemoglobina S e a sua polimerização, outros fatores que a estimulam, são:
*Acidose Metabólica – diminui a afinidade da Hb pelo O2
*A concentração de Hb S na hemácia
*Presença de outras Hb (ex.: hemoglobina fetal não entra na formação do polímero, por isso a sua presença diminui a polimerização da Hb S, abrandando os sintomas). 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
-Variam de acordo com a idade do paciente
Zsxaz\ws-As manifestações agudas tendem a ocorrer nos pacientes mais jovens, sobretudo na primeira década. As complicações por sua vez, aparecem com mais importância nos adultos. 
COMPLICAÇÕES AGUDAS
CRISES VASO-OCLUSIVAS 
SÍNDROME MÃO-PÉ – DACTILITE FALCÊMICA 
-Isquemia aguda dos ossos das mãos e dos pés
-Ocorre por volta dos 5 a 6 meses de idade até os 3 anos (primeira manifestação de dor na criança). Incomum após os 6 anos. 
-Dor e edema simétrico dos dígitos. Achados unilaterais devem ser diferenciados da osteomielite, cujo tratamento passa a exigir antibioticoterapia.
1.2 CRISE ÁLGICA 
-Pode ser precipitada por eventos como baixa imunidade, frio, desidratação, infecção, estresse, menstruação, consumo de álcool, hipoxemia noturna. Nenhuma causa é identificada. Ocorre aumento das proteínas de fase aguda (VHS, PCR), aumento de LDH, de citocinas e da viscosidade sanguínea. 
*ÓSSEA 
-Isquemia e infarto da MO, acometendo ossos longos de extremidades, coluna vertebral, arcos costais e crânio
-Dor intensa, necessitando de opioides, muitas vez, p/ analgesia. RX do local normal
* ABDOMINAL 
-Isquemia e infarto mesentérico
-Pode simular abdome agudo (laparotomia branda é comum)
-Dor, peristalse presente
*HEPÁTICA 
-Hepatite isquêmica aguda
-Dor em QSD, hepatomegalia, elevação de transaminases 
*PRIAPRISMO
-Ereção involuntária e dolorosa >30min
-Mecanismo: Obstrução da drenagem venosa do corpo cavernoso (glande e porção ventral do pênis não são acometidos)
-Idade média de apresentação: 12 anos
-Tempo médio: 2hs
-Horário: Geralmente entra 3-9hs. 
-Pode ser recorrente (autolimitados) ou refratários (duração de horas). 
-Pode ocorrer após ereção fisiológica
-Pode se associar à impotência e infertilidade se não tratado corretamente
-O trat inicial é feito c/ analgesia e hidratação venosa, em casos refratários pode ser indicada transfusão de troca e avaliação urológica p/ drenagem dos corpos cavernosos. 
– SÍNDROME TORÁCICA AGUDA 
-2ª Causa de admissão hospitalar, principal causa de óbito na anemia falciforme e principal complicação de cirurgia e anestesia
-Síndrome caracterizada por febre alta, taquipneia, dor torácica, leucocitose e infiltrado pulmonar (princ. No lobo inferior esquerdo). O paciente pode evoluir de forma grave, com hioxemia e insuficiência respiratória 
-É multifatorial, predominando a infecção pulmonar, embolia gordurosa secundária (decorrente de infarto ósseo), o tromboembolismo pulmonar e o infarto costal.
-O agente infeccioso mais comum é o S. pneumoniae
ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO (AVE) 
- Evento mais catastrófico relacionado à anemia falciforme
-Podem ocorrer tanto o AVE isquêmico (mais comum em crianças de 2-15 anos) como o AVE hemorrágico (mais comum em adultos / geralmente provém da ruptura de um aneurisma cerebral). 
-A oclusão tromboembólica é o evento principal (AVE isquêmico). A parede vascular encontra-se doente, havendo proliferação da camada íntima e ruptura da lâmina elástica interna.
DISFUNÇÃO ESPLÊNICA – PREDISPOSIÇÃO A INFECÇÕES
-Até aprox. os 6 meses de idade, o baço irá crescer devido à intensa hemólise que ele promove. A partir deste período a função do baço começa a decair em razão da obstrução dos sinusoides esplênicos pelas hemácias afoiçadas e pelo acúmulo de múltiplos infartos no parênquima do órgão.
-Por volta dos 2-5 anos de idade, o baço encontra-se de consistência endurecida, devido à extensa fibrose, tornando-se pequeno e impalpável na idade escolar. A transformação do baço em estrutura fibrótica e atrofiada é chamado de autoesplenomegalia. 
-O encontro de esplenomegalia em uma criança acima de 5 anos fala contra o diagnóstico de doença SS e a favor de alguma de suas variantes.
-O baço é muito importante p/ a resposta imune, e existem bactérias que dependem muito da função esplênica p/ serem destruídas ou inativadas. São as encapsuladas – especialmente o Streptococcus pneumoniae (pneumococo), Haemophilus influenzae tipo B e Salmonella sp. 
-As crianças com menos de 2 anos de idade com hipoesplenismo são extremamentes suscetíveis À sepse pneumocócica. 
3) CRISES ANÊMICAS 
3.1 – CRISE DO SEQUESTRO ESPLÊNICO 
-É a mais grave das crises anêmicas, aparecendo geralmente em crianças pequenas (entre 6 meses e 1 ano de idade), muitas vezes como a primeira manifestação clínica da anemia falciforme
-Ocorre um fenômeno vaso-oclusivo nos sinusoides esplênicos. Nesse caso, a drenagem venosa do baço é prejudicada, havendo um acúmulo de sangue, que faz com que o baço aumente agudamente de tamanho, provocando hipovolemia anemia grave com reticulocitose.
-A hemotransfusão é a terapia de escolha e pode salvar a vida da criança. A esplenectomia é usualmente recomendada após a estabilização do quadro, dada a alta taxa de recorrência nos próximos anos. 
3.2 CRISE APLÁSICA 
-É a crise anêmica mais comum, sobretudo em pacientes mais velhos
-Na maioria das vezes está relacionada à infecção pelo parvovírus B19, agente do eritema infeccioso. 
-Este vírus possui tropismo pelos precursores eritroides, incluindo o pró-eritroblasto. Pelo seu efeito citotóxico, instala-se uma hipoplasia eritroide que, na presença de uma anemia hemolítica crônica, acarreta uma queda abrupta do hematócrito e da contagem dos reticulócitos. O quadro pode se iniciar com uma síndrome febril, evoluindo p/ uma anemia aguda grave, bastante sintomática – anemia hemolítica com reticulócitos muito baixo.
-Tratamento: Hemotransfusão
-Curso autolimitado – após 5 – 10 dias, os precursores eritroides voltam a se proliferar na medula, surgindo um pico de reticulócitos e retornando o hematócrito ao seu valor anterior. 
3.3 – CRISE MEGALOBLÁSTICA 
-Ocorre devido ao consumo exagerado de ácido fólico p/ a produção de novas hemácias, a fim de compensar a hemólise crônica
-Para evitar esta complicação, todo paciente com anemia falciforme (ou qualquer anemia hemolítica crônica) deve receber reposição regular de ácido fólico 1-2mg/dia.
3.4 – CRISE HIPER-HEMOLÍTICA 
-Exacerbação da anemia e da reticulocitose devido a um aumento da taxa de hemólise, geralmente relacionada à infecção, à concomitância de deficiência de G6PD ou à transfusão sanguínea com bolsa incompatível devido à presença de aloanticorpos. 
 COMPLICAÇÕES CRÔNICAS 
ANEMIA HEMOLÍTICA CRÔNICA 
-Ocorre diminuição de sobrevida das hemácias falcemizadas
-A anemia é geralmente bem tolerada devido às alterações cardiovasculares compensatórias e ao aumento dos níveis de 2,3-difosfoglicerato (que reduz a afinidade da Hb pelo O2)
-Acarreta incidência elevada de litíase biliar por cálculos de bilirrubinato de cálcio, porém é frequentemente assintomática. 
-Algumas condições estão associadas à exacerbação aguda da anemia, como crise aplásica, megaloblástica, hiper-hemolítica, deficiência de G6PD, de ferro e folato. 
-Condições relacionadas à piora são: Insuficiência renal, deficiência de folato e deficiência de ferro. 
2) CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO 
-Existe um atraso no crescimento e desenvolvimento, e o retardo do crescimento costuma afetar mais o peso do que a altura. Na fase adulta, geralmente a altura é alcançada. O desenvolvimento sexual pode ser retardado
3) ENVOLVIMENTO OSTEOARTICULAR 
-Os infartos crônicos e silenciosos predominam no osso trabecular (metáfises, epífises, ossos planos e vértebras) Osteonecrose da Cabeça do Fêmur é uma importante complicação das doenças falciformes, especialmentena Hemoglobinopatia SC. A isquemia da epífise femoral leva a um quadro clínico-radiológico idêntico ao da doença de Legg-Perthes-Calvé. A criança se apresenta com dor no quadril de evolução insidiosa. RM e cintilografia são métodos sensíveis de detectar infartos ósseos.
-A menor rigidez do osso neoformado permite que o peso do corpo deforme a epífise de tal forma que, poucos anos mais tarde, o paciente evolua com uma osteoartrose grave do quadril.
-O comprometimento trabecular isquêmico também leva a deformidades características dos corpos vertebrais – vértebra em “boca de peixe”
-Infarto da medula ósse pode levar a reticulopenia, exacerbação da anemia, leucoeritroblastose no sangue periférico, e Às vezes, pancitopenia. Também pode ocasionar embolia pulmonar gordurosa. 
4) ENVOLVIMENTO RENAL 
(1) Hematúria – Causada principalmente pela necrose da papila, por obstrução da microvasculatura da medula renal
(2) Isostenúria – Incapacidade de concentrar a urina por isquemia da medula renal, inibindo o mecanismo que garante a sua hiperosmolaridade. É a alteração renal mais comum e a mais precoce. Pode ocorrer em indivíduos com traço falcêmico. 
(3) Glomerulopatia – Levando à síndrome nefrótica e IRC. Infartos corticais levam À perda dos glomérulos e com isso, hiperfiltração pelos néfrons remanescentes. Glomérulos sobrecarregados Glomerulopatia segmentar e focal (GESF). A proteinúria pode ser diminuída com uso de inibidores da ECA. 
(4) Hipoaldosteronismo – Hiporreninêmico por lesão vascular do aparelho justaglomerular. As principais alterações são: Hipercalemia, Acidose metabólica e hiponatremia por redução na reabsorção do sódio urinário. 
5) ENVOLVIMENTO HEPATOBILIAR 
(1) Colelitíase/ coledocolitíase – A hemólise crônica leva à produção contínua de bilirrubina. Esta bilirrubina é conjugada no fígado e excretada na bile; quando em grande quantidade, pode formar os cálculos de bilirrubinato de cálcio. Geralmente são radiopacos e aparecem na radiografia do abdome. 
(2) Hepatite Viral 
(3) Hepatopatia falcêmica crônica 
(4) Sobrecarga de ferro hepática por hemotransfusões de repetição (hemocromatose secundária). 
6) ENVOLVIMENTO PULMONAR 
-O principal achado é a hipertensão pulmonar, cuja prevalência aumenta com a idade. O Manejo se dá de forma semelhante ao manejo da HAP primária
7) ENVOLVIMENTO CARDIOVASCULAR 
-O coração encontra-se sobrecarregado pela anemia crônica, geralmente dilatado e mantendo um alto débito mesmo em repouso.
-Outros fatores que podem “agredir” o coração são: Hipertensão arterial pulmonar (associada à pneumopatia), a HAS (associada à nefropatia) e a hemocromatose secundária às transfusões de sangue repetidas.
-A isquemia miocárdica e o IAM são eventos incomuns na prática clínica. 
8) ENVOLVIMENTO DO SNC
-Além das possíveis sequelas de AVE isquêmico ou hemorrágico, alguns pacientes com anemia falciforme podem apresentar infartos cerebrais silenciosos, demonstrado pela RNM. A terapia transfusional crônica previne a recorrência e a apresentação, estando indicada nos pacientes que já tiveram o AVE e naqueles com Doppler transcraniano alterado (método de screening)
9) ENVOLVIMENTO OCULAR (RETINOPATIA)
-Retinopatia, que pode ser não proliferativa, com “hemorragias cor de salmão” e “manchas negras irradiantes”, ou proliferativa, com o encontro de “neovasos semelhantes À gorgônia” na fundoscopia. 
-A doença SC é a variante falcêmica mais relacionada à retinopatia. A perda visual é uma das principais complicações mórbidas desta doença mais associada À retinopatia 
10) ENVOLVIMENTO CUTÂNEO-SUBCUTÂNEO 
-As úlceras são uma das morbidades mais frequentes. São decorrentes tanto da isquemia crônica da pele e subcutâneo quanto de um certo grau de hipertensão venosa associada. Podem possuir características tanto de úlceras arteriais quanto de úlceras venosas. Sua localização mais comum são as regiões maleolares (mediais e laterais). Essas lesões geralmente possuem caráter crônico e costumam sofrer infecção bacteriana secundária, dificultando sua cicatrização. 
11) GESTAÇÃO
-A chance de complicações é alta, tanto para a mãe (pré-eclampsia, síndrome torácica aguda, pielonefrite, fenômenos tromboembólicos, endometrite e etc) quanto para o concepto (parto prematuro, baixo peso ao nascer, natimorto, abortos espontâneos).
DIAGNÓSTICO 
-ELETROFORESE DA HB: Exame que CONFIRMA o diagnóstico de anemia falciforme e de suas variantes. Em caso de anemia falciforme, teremos HbS> 85-90%. Nas demais, HBS geralmente acima de 50%. As diversas hemoglobinas migram na placa de acetato de celulose de acordo com o seu peso e ponto isoelétrico – cada uma com uma posição característica. Pelo percentual do total da Hb, podemos obter o diagnóstico preciso. 
TRATAMENTO
TERAPIA CRÔNICA 
PROFILAXIA DE INFECÇÕES
Penicilina Profilática: Iniciar aos 3 meses e continuar até os 5 anos 
Esquema:
-Penicilina VO (125mg 2x/dia até 3 anos; após250mg 2x/dia). Se alérgico, eritromicina 10mg/ kg 2x dia. Após os 5 anos, a continuação deve ser considerada naqueles com infecção pneumocócica prévia, pelo risco mais elevado. 
* Imunização: Pneumococo, Anti-Hemófilos, Hepatite B e Influenza. 
2) Suplementação com folato 1 a 2mg/dia 
3) Hemotransfusão – A Terapia transfusional deve ser evitada no tratamento rotineiro de pacientes com doenças falciformes e está contraindicada na anemia assintomática, crise dolorosa não complicada, infecções que não comprometam a sobrevida ou instalação de necroses assépticas. As transfusões, se necessárias, deve ser feitas com hemácias fenotipadas (p/ se evitar a aloimunização)
4) HIDROXIUREIA
-Agente mielossupressor que ativa síntese de HbF. A hbF “protege” a hemácia do afoiçamento, por inibir a polimerização da HbS. A dose inicial é de 15-20mg/kg seguida de aumento a cada 2 meses de 2,5 a 5,0mg/kg até a dose máxima de 35mg/kg. Outros efeitos seriam: benefícios sobre a hidratação das hemácias, aderência vascular e redução na contagem de granulócitos e reticulócitos. Sabe-se que essas células também participam da fisiopatologia da anemia falciforme e a supressão delas também seria importante (ex.: leucócitos devem ficar entre 5.000 e 8.000). 
-Indicada nos pacientes com crises álgicas frequentes (<3 crises necessitando hospitalização no último ano), história de síndrome torácica aguda ou outra grave complicação de um evento vaso-oclusivo, principalmente os referentes ao SNC. 
-O principal efeito adverso é: mielossupressão que costuma ser transitória. Assim, pode ser utilizado, em baixas doses, é a decitabina, derivada da 5-azacitidina, primeira droga descrita para elevar a HbF. Ou combinar hidroxiureia + clotrimazol ou magnésio, por bloquearem a desidratação das hemácias e a adesão vascular 
5) TRANSPLANTE DA MEDULA ÓSSEA ALOGÊNICO
-Deve –se considerado em pacientes jovens, gravemente afetados. 
TERAPIA AGUDA 
CRISE ÁLGICA 
Suporte: Hidratação, inicialmente oral (a via IV é reservada p/ os francamente desidratados ou incapazes de ingerir líquido) e analgesia com anti-inflamatórios e opioides. 
-O2 suplementar em caso de hipoxemia
-Avaliação de causa subjascente (buscar tratar a infecção)
-Transfusão sanguínea só em caso de crise refratária
2) AVE 
* EXSANGUINEOTRANSFUSÃO PARCIAL (transfusão de troca) – consiste em “troca” do sangue do paciente por concentrado de hemácias! Necessita de um acesso venoso central p/ a infusão de cristaloides e concentrado de hemácias e de outro p/ retirada do sangue. 
-Tem m efeito redutor de HbS extremamente rápido e está indicada nas crises vaso-oclusivas potencialmente fatais ou de alta morbidade
*PREVENÇÃO PRIMÁRIA: Medir o fluxo da artéria cerebral média (indicação: pacientes entre 2-16 anos, a cada 12-18 meses) iniciar transfusões crônicas naqueles com alta velocidade de fluxo ao Doppler transcraniano (> 200cm/s) 
*PREVENÇÃO SECUNDÁRIA: Por meio da transfusão crônica, especialmente com a exsanguineotransfusão parcial, por tempo indeterminado, visando à prevenção de eventos secundários, com o objetivode reduzir a HbS. 
3) SÍNDROME TORÁCICA AGUDA: 
-Suporte (atentar p/ depressão respiratória c/ o uso de opioides)
-Transfusão	 (simples ou de troca)
-Antibioticoterapia empírica (cefalosporina e 3ª geração + macrolídeo)
-Broncodilatadores e corticoides nos asmáticos
-Fisioterapia respiratória
4) PRIAPRISMO 
-Suporte
-Transfusão simples ou exsanguineotransfusão parcial podem ser utilizadas, embora nem sempre efetivas. A hidroxiureia pode ser útil, bem como a etilefrina, uma droga promissora de efeitos adrenérgicos. 
-Se > 3-4hs: A avaliação e tratamento urológico específico (Drenagem do corpo cavernoso e irrigação c/ epinefrina)
5) FEBRE 
-Critério p/ emergência médica
-Os pacientes devem ser preferencialmente internados e receber antibioticoterapia (cefalosporina de 3ª geração), sobretudo aqueles de risco
*CRITÉRIOS DE ALTO RISCO P/ BACTEREMIA:
-Aparência de doença grave
-Hipotensão: PA <70mmHg com 1 ano de idade oi < 70 mmHg + (2x idade) em crianças mais velhas
-Baixa perfusão: Enchimento capilar >4s
-Temperatura >40° C
-Leucócitos > 30.000/ mm3 ou 500/mm3
-Plaquetas <100.000/mm3
-História de Sepse pneumocócica 
-Dor importante
-Desidratação: turgor cutâneo diminuído, mucosas secas, história de baixa ingesta hídrica ou débito urinário diminuído	
-Infiltração em segmento ou grande porção do pulmão
-Hb < 5,0 g/dl
VARIANTES FALCÊMICAS
TRAÇO FALCÊMICO 
-Indivíduos heterozigotos p/ o gene da HbS (doença AS). São totalmente assintomáticos embora condições que levem à baixa oferta de O2 p/ os tecidos possam desencadear complicações (Ex.: grandes altitudes). As manifestações nesse caso seriam:
*Hematúria micro ou macroscópica 
*Necrose de papila
*Aumento da incidência de pielonefrite bacteriana
*Isostenúria
*Infarto esplênico
DIAGNÓSTICO: 
-Eletroforese de Hb – “Traço falcêmico”
*HbA (alfa2 – beta2) – 57% *HbS (alfa2 beta 2) – 40%
*HbA2 (alfa2 delta2) – 2% *HbF (alfa2 gama2) – 1%
HEMOGLOBINOPATIA SC
-Menos intensa que a anemia falciforme, porém mais grave que o traço falcêmico
-Cursa com quadro brando em quase todas as manifestações clínicas. EXCETO: MAIOR INCIDÊNCIA DE RETINOPATIA PERIFÉRICA e OSTEONECROSE DE CABEÇA DO FÊMUR
-Esplenomegalia também pode ser encontrada, sendo algumas vezes a única alteração ao exame físico
-No sangue periférico predominam hemácias em alvo, sendo as afoiçadas incomuns.
3) S/BETATALASSEMIA 
-Na variante S/ Talassemia beta0, um cromossomo produz somente cadeia S e o outro não produz nenhuma cadeia beta. 
-Os pacientes possuem uma eletroforese de hemoglobina com 0% de HbA, 70-80% de HbS e aumento proporcional de outras hemoglobinas	 (3-5% de HbA2 e 10-20% de HbF)
-QC muito semelhante ao da anemia falciforme (doença SS), com a mesma gravidade e complicações
*ELETROFORESE DA HB
-HbA: 0%
-HbS: : 70-80%
HbF: 3-5%
-HbA2: 10-20%
4) HEMOGLOBINA S/ PERSISTÊNCIA HEREDITÁRIA DE HEMOGLOBINA FETAL (PHHF) 
-Níveis elevados de Hb Fetal, podem melhorar o curso clínico das desordens do gen da Hb beta, como anemia falciforme e betatalassemia
Eletroforese de Hb
-HbA: 0%
-HbS: 70-80%
HbF: 20-30%
-HbA2: 1,5-2%
ANEMIAS HEMOLÍTICAS NÃO IMUNES – ADQUIRIDAS
HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA 
-Única anemia hemolítica em que existe um defeito adquirido, e não herdado, da membrana celular do eritrócito
-É uma desordem da stem cell hematopoiética 
-Ocorre em qualquer idade, mas é mais comum em adultos jovens 
-Fisiopatologia: Mutação de um gene (PIG-A) que leva à deficiência de glicosilfosfatidilinositol (GPI). A GPI é uma proteína chamada de “âncora” pois sua função é ancorar outras proteínas à membrana da hemácia, ligando-se a elas. Por conta disso, ocorre deficiência de todas as proteínas que se fixam à membrana celular através da GPI. Três dessas proteínas são muito importantes: CD55, CD59 (a mais importante das 3) e C8. Elas tem como função inativar o complemento. Na ausência dessas proteínas se torna muito sensível à lise do complemento endógeno. Geralmente o paciente apresenta hemácias normais e hemácias, derivadas do clone, com deficiência de GPI, o que resulta em variabilidade clínica grande na dependência da quantidade das hemácias alteradas e da gravidade da deficiência enzimática
Clínica 
-Episódios agudos de hemólise intravascular produzindo hemoglobinúria (minoria dos casos), principalmente à noite. Pode gerar dor abdominal, cefaleia e febre
-Hemólise intravascular crônica
-Exacerbação da hemólise em vigência de infecções e cirurgias ou transfusões
-Hemoglobinúria e hemossiderinúria, em longo prazo, levam à deficiência de ferro
-Hipercoagulabilidade, predispondo à trombose venosa 
-Pode haver propensão à infecção e hemorragias devido à leucopenia e plaquetopenia associada
-Pode evoluir p/ leucemia aguda e anemia aplásica
Laboratório
-Hemácias macro, normo ou microcíticas
-Reticulócitos elevados
-Deficiência de ferro pela perda urinária
-Hemoglobinúria e hemossiderinúria
-Graus variáveis de leucopenia e plaquetopenia 
Diagnóstico
-Pesquisa de moléculas de CD55 e CD59 na superfície das hemácias ou dos granulócitos, a partir da citrometria de fluxo
Tratamento 
-Corticoides (reduz a ativação do complemento)
-Reposição de sulfato ferroso caso haja deficiência
-Suplementação de ácido fólico
-Transfusões nos casos de anemia descompensada
-Suporte com EPO e granulokine 
-Trombolíticos, heparinização seguida de anticoagulação com cumarínicos indefinidamente, em casos de trombose.
-Considerar transplante alogênico de células hematopoiéticas em pacientes jovens
4- Entender a relação do desenvolvimento das infecções virais com a anemia falciforme
Doença falciforme e infecção 
-As infecções são as complicações mais frequentes nos indivíduos com anemia falciforme. Observa-se, na primeira infância, uma esplenomegalia decorrente da congestão na polpa vermelha pelo sequestro de eritrócitos falcizados nos cordões esplênicos e sinusóides, que evolui com a formação de trombose e infartos, culminando com a atrofia e fibrose do órgão. Este fenômeno, denominado de auto-esplenectomia, ocorre geralmente até os 5 anos de idade. Entretanto, mesmo antes da autoesplenectomia, a capacidade fagocítica mediada por opsoninas e a produção de anticorpos são afetadas em conseqüência da persistente agressão esplênica, levando à asplenia funcional, que se torna permanente em torno do sexto ao oitavo ano de vida. 
-Como consequência da asplenia, haverá uma maior susceptibilidade a infecções por organismos encapsulados, notadamente o Haemophilus influenzae tipo b (Hib) e o pneumococo10,11. O risco de infecção por este último em crianças com anemia falciforme menores de 5 anos é aproximadamente 30 a 100 vezes maior que em crianças saudáveis10. Essas infecções, acompanhadas de acidose, hipóxia e desidratação, podem desencadear e/ou intensificar as crises de falcização, já que favorecem a produção de citocinas inflamatórias, aumentando, assim, a expressão das moléculas de adesão endoteliais e a adesão das células falciformes e dos polimorfonucleares no endotélio vascular. Nessas condições, forma-se um círculo vicioso perigoso para o paciente, que pode ser letal se não tratado adequadamente. Este fato justifica a busca por profilaxia e abordagem eficazes. Nos pacientes com anemia falciforme, um risco 25 vezes maior de desenvolver infecções por salmonelas, especialmente em crianças maiores e adultos12. Abaixo de 3 anos de idade, ainda predominam as infecções causadas pelo pneumococo e pelo Hib. 
Infecção viral e aplasia medular 
-Alguns tipos de vírus estão associados à crise aplástica transitória em pacientes com anemia falciforme com especial ênfase, o parvovírus B1914. Seu principal alvo é a célula eritróide imatura. Uma vez que os pacientes portadores de anemias hemolíticas crônicas têm uma acentuada hiperplasia compensatória da série eritróide, a infecção pelo parvovírus B19, além de outros vírus, promove uma destruição das células eritróides imaturas, com consequente parada da produção de glóbulos vermelhos,levando a uma acentuação da anemia já existente. Leucócitos e plaquetas geralmente não são afetados, mas ocasionalmente pode-se notar leucopenia e/ou trombocitopenia, com possível presença de linfócitos atípicos e eosinofilia15. A transmissão se dá através das vias aéreas superiores, hemoderivados e transmissão vertical durante a gestação. O período de incubação varia de 9 a 17 dias14. Os pródromos possíveis são: febre, mal-estar, dores e sintomas gastrointestinais e respiratórios leves. Exantema pode ocorrer em 23% dos pacientes, sendo de difícil visualização nos pacientes melanodermas e, portanto, na maioria dos indivíduos com anemia falciforme. O período prodrômico é seguido por importante queda do hematócrito e grave reticulocitopenia14. A crise aplástica persiste por cerca de 10 a 12 dias15 e ocorre mais comumente no inverno e na primavera, com picos de incidência a cada 2 a 3 anos14. Sua prevalência aumenta com a idade, variando de 2 a 10% em crianças menores de 5 anos e de 40 a 60% em adultos maiores de 20 anos. 
-O diagnóstico etiológico específico é realizado através de testes sorológicos e/ou isolamento do vírus em tecidos ou sangue. Os testes utilizados são: pesquisa de IgG e IgM por métodos imunoenzimáticos, radioimunoensaio e imunofluorescência, detecção do vírus por hibridização in situ, reação em cadeia de polimerase (PCR) ou microscopia eletrônica.
 O tratamento básico consiste em transfusão de hemácias. A utilização de imunoglobulinas, uma boa fonte de anticorpos neutralizantes, pode ser recomendada para pacientes imunossuprimidos graves16. A recuperação da medula ocorre em 7 a 10 dias, e crises recorrentes não têm sido descritas
(ANEMIA FALCIFORME E INFECÇÕES – DAYANA NUZZO)
5- Identificar a importância do aconselhamento genético nos casos de anemia falciforme
OBS.: No dia 21/09 as atividades realizadas foram: apresentação e conhecer a estrutura e funcionamento da UBS. Nos dias 26/10, 16/11 e 07/12 foram destinados à cartografia.