Resumo

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P1 de QUÍMICA FARMACÊUTICA
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
Inibidores da ECA
Bloqueadores de receptor AT1
Bloqueadores de canais de cálcio
Inibidores de PDE-3
Hipertensão Arterial: 
Pressão acima de 140x90 mmHg já é considerado hipertensão. 
É fator de risco para arteriosclerose por aumentar a resistência periférica
Hipertensão primária: hereditária
Hipertensão secundária: decorrente de outras patologias.
IP3 e canais de cálcio aumenta a concentração de Ca2+, ativando a calmodulina por meio de uma complexação com o cálcio. A calmodulina vai converter MLCL em MLCK (quinase) que ativa a miosina, causando a contração. No endotélio, a arginina libera NO, que ativa GMPc para GMP e causa a desfosforilação da miosina, causando relaxamento.
O IP3 e os canais de cálcio podem ser ativos por voltagem pelo coração; por receptores α1 (na periferia); por AT1 (IP3) ou ETAETB que estimula contração do endotélio.
Fármaco é utilizado para estimular relaxamento e inibir contração.
Enzima Conversora de Angiotensina: as células justaglomerulares presentes no rim liberam renina que é responsável pela conversão de angiotensinogênio em angiotensina I que por sua vez é convertida em angiotensina II pela ECA. A angiotensina II irá se ligar no receptor AT1 causando diminuição da pressão arterial.
A aminopeptidase que catalisa hidrólise de peptídeo (torna o carbono mais eletrofilico para ataque da água). A aminopeptidase (no angiotensinogênio) reconhece pelo lado da amina. Já a carboxipeptidade (ECA) reconhece pelo lado do carbono. Esta, para inativar, retira um aminoácido que inativa a angiotensina II formando na angiotensina III.
Ações da Angiotensina II
Principal ação: estimulo direto sobre os receptores AT1
Liberação de aldosterona pelo córtex na medula adrenal
Aumenta reabsorção de Na+ nos túbulos renais (retém água = aumento da volemia)
Ações da ECA
Degradação da bradicinina: potente vasodilatador, quando a ECA a degrada, diminui a vasodilatação.
Vasoconstrição direta e indireta por diminuir um vasodilatador.
Desenvolvimento dos Inibidores da ECA
Pegaram um aminoácido com a estrutura e interações já conhecidas e que fosse parecida com a ECA.
Zinco rouba os elétrons da amida que rouba os elétrons do carbono, que fica um pouco mais eletrofilico, fazendo com que a água ataque e rompa a ligação.
Outra forma foi a observação de que a ECA apresentava grupos de ácido 2-benzilsuccínico (CPA) e succinil L-prolina. A este tipo de desenvolvimento, baseando-se nas estruturas dos peptídeos endógenos que causam efeitos fisiológicos, chamamos de desenvolvimento de peptídeos miméticos.
Succinil L-prolina: muito bom, mas não muito eficaz.
Captopril: a presença do enxofre aumenta a afinidade com o Zn+ que é uma área importante. Além disso, a adição de uma metila também aumenta a afinidade. Porém o enxofre faz o paladar ser desagradável.
Como alternativa para o sabor desagradável, criaram outra estrutura (lado). Trocaram o grupo enxofre por um grupo carboxílico que também quela o zinco. O anel aromático adicionado é um ponto extra de interação aumentando, portanto a interação com a ECA. Porém apresentam baixa biodisponibilidade devido ao carboxilato, como solução, fizeram o pró-fármaco em APENAS um deles (exemplo: enalapril)
Lisinopril: R1 pode ser maior. A lisina formada interage com um carboxilato. Forma Zwitterium (?)
Fosinopril: pode ser tomado a cada dois dias. Ele mimetiza ainda melhor o estado de transição tetraédrico que o peptídeo endógeno assume ao ser atacado pela água. Também é comercializado na forma de pró-fármaco devido à baixa biodisponibilidade oral. 
REA
ANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA
Inibem receptor AT1
Foi desenvolvido a partir do próprio conhecimento da estrutura da angiotensina II e da estrutura de compostos capazes de interagir com o receptor AT1, os derivados acéticos do imidazol.
3 pontos em comum: carboxilato ionizável (C terminal da angio); anel imidazólico (His da angio); grupo n-butila (Ile da angio)
Funcionavam como antagonistas, porém fracos, mas sem qualquer atividade agonista, diferente dos análogos peptídicos conhecidos.
Modificações moleculares para tenta aumentar a afinidade pelo receptor e lipossolubilidade (via oral).
Losartano: apresenta um heterocíclico (bioisostero) que substitui o carboxilato. Tem afinidade pelo receptor AT1 e boa disponibilidade oral. O anel heterocíclico faz interação por ligação de hidrogênio com o receptor AT1.
REA
Bifenilas: os substituintes (grupos ácidos) do segundo anel (tetrazol ou ácido benzoico) devem estar em ORTO para atividade ótima.
Anel imidazólico ou equivalente (bioisostero) é fundamental para a ligação com o receptor AT1.
Cadeia n-butila faz interação hidrofóbica com o receptor e pode ser trocada por grupos como éter etílico ou n-propila (que mantém mesmas características de tamanho e hidrofobicidade).
Grupo R: Substituintes variados que interajam por ligações eletrostáticas com o “sítio catiônico” do receptor. Os melhores já testados são ácido carboxílico, hidroximetil, cetonas e benzimidazol.
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO
Necessário fechar o canal de membrana: diminuição da contração.
REA
R2
R2
R1
Importante a tridimensionalidade, não pode ser alterado.
Anel 1,4-diidropiridínico: essencial para atividade. Substituintes no N ou uso de anel reduzido (piperidina) ou oxidado (piridina) diminuem ou anulam atividade.
Anel 1,4-diidropiridínico substituído em C4 (R1): otimiza a atividade. Anéis heteroaromático produzem efeito similar, porém toxicidade diferentes. Substituintes no lugar do anel, como pequenos grupos alquila ou cicloalquila não-planares, diminuem a atividade.
Caráter do substituinte na fenila: importância por tamanho e posição e não por natureza eletrônica. Garante a posição perpendicular.
Compostos ORTO ou META substituídos possuem atividades ótima, independente da característica doadora ou aceptora de elétrons. 
Não substituídos ou PARA substituídos diminuem atividade sensivelmente.
Éster: aceptor de H, apresentam atividade ótima. 
Outros grupos aceptores de elétrons mostram atividade antagonista diminuída ou atividade agonista. Grupos R2 diferentes são permitidos, mas geram quiralidade por assimetria (apenas um isômero será o ativo ou o mais ativo).
R2: interfere na farmacocinética (metabolismo, absorção, etc)
FÁRMACOS CARDIOTÔNICOS E ANTIANGINOSOS
Fármacos que atuam em disfunções que afetam a força e a frequência de funcionamento do coração, ou que comprometam o suprimento de O2 e nutrientes deste órgão.
Principais disfunções:
Insuficiência cardíaca congestiva
Doenças isquêmicas.
Insuficiência Cardíaca Congestiva: inabilidade do coração bombear efetivamente o sangue para o organismo a uma taxa ou velocidade que supra as necessidades dos tecidos metabolizantes.
Diminuição a força de contração da musculatura cardíaca.
Diminuição da PA
Aumenta da sobrecarga nas veias
Maior pressão venosa.
Diminuição da pressão sanguínea sistêmica e renal levando a edema nas extremidades inferiores e no pulmão bem como falência renal (letal).
GLICOSÍDEOS CARDIOTÔNICOS
Origem natural capaz de aumentar a força e frequência de contração cardíaca. 
Leva a diminuição de edemas dos pacientes.
Pode ser extraído de plantas ou anfíbios.
Sua estrutura é composta de duas partes, genina ou aglicona e glicosídeo.
ESTERÓIDE
Núcleo esteroide em forma de calha ou de “U”
Fusão cis dos anéis C e D é mandatória pois é responsável pela orientação correta da lactona em C17.
OH em C14 é dispensável, mas qualquer outro substituinte nesta posição deve manter os anéis C e D em cis.
Fusão cis dos anéis A e B dá atividade cardiotônica melhor do que se estes anéis estiverem em trans.
Oxigênio em C3 deve ser o ponto de fusão do açúcar (glicosídeo).
LACTONAS
Tamanho e grau de instauração da lactona indicam a fonte do glicosídeo
Instauração melhora a ação cardiotônica. Compostos com lactonas saturadas são menos ativos.
Troca por isóstero de cadeia abertacom α, β – instauração mantém atividade
Interação com receptor: por meio do oxigênio carbonílicos que “recebe” elétrons das duplas.
Lactona não é ativa por si: necessidade do grupo esteroide para ter atividade cardiotônica.
AÇÚCARES OU GLICOSÍDEOS
Ligados aos C3 das geninas
Mono ou polissacarídeos ligados por ligações glicosídicas do tipo β 1,4 (equatorial)
Número e tipos de açucares varia entre os glicosídeos cardiotônicos.
Interferem com a farmacocinética e toxicidade. Quando mais hidrofóbico, melhor a absorção mas maior a toxicidade.
Glicosídeos Cardiotônicos
Lanatosídeos: compostos extraídos da D. lanata e que passam por hidrolise parcial das ligações sacarídicas e/ou das acetilações dos açúcares. São mais hidrofílicos do que os digitálicos. A parte sacarídica é composta de 2 digitoxoses+1digitoxose acetilada + glicose terminal.
Digitálicos apresentam maior quantidade de receptores, maior afinidade, porém maior toxicidade. Diferem dos lanatosídeos pelos açucares e não pelas geninas. A parte sacarídica composta de 3 digitoxoses não acetiladas e sem glicose terminal.
Oubaína e estrofantosídeo: são compostos de pouca aplicação terapêutica, pois a oubaína por apresentar 3 hidroxilas são muito hidrofílicas e tem baixa absorção e o estrofantosídeo apresenta um aldeído, que é altamente reativo reagindo com tudo que seja nucleofilo, portanto, é altamente tóxico. 
Agentes Inotrópicos Positivos Não-Glicosídicos
Inibidores de fosfodiesterase 3 (PDE-3)
No coração: aumenta força de contração do músculo por deixa AMPc mais tempo no citoplasma e, portanto, manter as concentrações de cálcio no citoplasma.
Musculatura vascular periférica: AMPc inibe a MLCK levando à desfosforilação da miosina sem reposição da miosina-P. Assim leva à diminuição da contração.
Milrinona e inamiriona são fármaco indicados para tratamento de hipertensão e ICC.
Efeitos colaterais: arritimias ventriculares, hipotensão acentuada, etc.
Interação hidrofóbica π-stacking
Perpendicular
Ajuda a deixar o anel perpendicular
Doador de H+
Essencial para atividade
Aceptor de H+
Agonista β-adrenérgicos
Β1- adrenérgicos para ICC.
Rever dobutamina.
Doença Isquêmicas (Angina Pectoris): doença crônica que afeta as artérias coronárias que suprem os tecidos cardíacos de oxigênio e nutrientes através do sangue. É o primeiro sintoma de doença isquêmica cardíaca.
Fármacos: Nitratos Orgânicos e Bloqueadores de cálcio.
NITRATOS ORGÂNICOS
Desenvolvidos a partir do conhecimento do efeito antianginoso do nitrilo de amilo.
REA
Ésteres de álcoois ou polióis com o ácido nítrico.
Problemas: 
Ésteres lipofílicos e muito voláteis são de difícil manipulação em formas de adm;
Contato com a umidade sofrem hidrolise; 
Nitroglicerina: Potencial explosivo (principalmente puros), deve-se usar veículos especiais ou formas diluídas.
Curta duração e baixa biodisponibilidade oral (deve ser tomado sublingual ou mucosa)
ANALGÉSICOS, ANTIPIRÉTICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
Fármacos que autam sobre os processos de dor, febre e inflamação controlando-os:
Analgésicos e antipiréticos
Antiinflamatórios não esteroides (AINES)
Antiinflamatórios esteroides
Fármacos modificadores de patologia.
 
Inflamação: é um processo normal e essencial de defesa do organismo frente a qualquer estímulo nocivo e que engloba respostas localizadas ou generalizadas.
Dor, calor, rubor, inchaço e perda de função.
Atuam para regular a temperatura basal.
α-adrenérgico: vasodilatação periféricaPerde calor
Colinérgico: produção de suor
Metabolismo: musculatura, fígado, etc.Ganha calor
Inibição das prostaglandinas: alivio de dor.
Analgésicos: dores de cabeça; dores no corpo (costas); dores pós-cirúrgicas; dismenorreia.
Antipiréticos: febre acima de 40°C. convulsões, perda de função de órgãos.
Anti-inflamatória: quando há perigo de lesão irreversível. Usado para doenças reumáticas, gota e condição infamatória dolorosa. Qualquer fármaco que interfira com os mediadores químicos envolvidos no processo inflamatório é considerado um anti-inflamatório.
EICOSANÓIDES: derivados de ácidos graxos insaturados das membranas do organismo e que podem ser produzidos em praticamente todos os tecidos.
Prostaglandinas:
Padrão
C15: OH
C13: duplas trans
As duas cadeias laterais em trans, exceto quando dupla entre C8 e C12.
Classificação
Com letras maiúsculas: A, B, C, D, ..., I
Natureza do substituinte nas posições C9 e C11
Por exemplo: PGE – ceto em C9 e OH em C11 / PGF: OH em C9 e C11
Duplas
O número de duplas ligações nas cadeias α e β é indicado pelos numerais 1,2,3 subcrito. Duplas adicionais sempre em cis,
Exemplos: PGE1: uma dupla em C13 / PGE2: duplas em C5 e C13. / PGE3: duplas em C5, C13 e C17.
Cicloxigenase: insere O2 no ácido araquicdônico.
Peroxidase: rompre apenas 1 peroxido.
CICLOXIGENASES: Apresenta 3i isoformas conhecidas
COX-1: fisiologicamente expressa (natural). Tem Isoleucina na posição 434ne apresenta efeitos homeostáticos.
COX-2: induzida por citocinas (produz mais prostaglandinas do que tem no organismo). Tem valina na posição 434 e apresenta efeitos inflamatórios.
Ações biológicas dos eicosanoides: produção do muco, capaz de inibir a bomba Na/K; processo de parto (PGE2 e PGF2alfa); temperatura.
Aplicação terapêutica: PGE2 e PGF2alfa estimulam o endométrio do útero gravídico a contrair como observado no trabalho de parto.
Carboprost e Dinoprostona: indução de parto. Apresenta uso restrito ao hospital.
Carboprost: metila no C15 atrapalha a enzima estericamente de atuar. Além disso, ela faz o álcool ser terciário que tem sua reatividade diminuída.
Dinoprostona: baixa atividade devido as duplas em cis e trans e hidroxila para cima e não para baixo.
Aloprostadil: ausência de uma das duplas e 2 em cis. Tem ação direta, utilizado para ereção sexual masculina (injeção intradérmica).
Antipiréticos Analgésicos: são fármacos que apresentam ações analgésicas e antipiréticas mas não possuem qualquer efeito anti-inflamatório. 
Os antipiréticos interferem com o processo pelo qual fatores pirogênicos produzem febre, contudo, não diminuem a temperatura corpórea em indivíduos sãos.
Ação no hipotálamo, podem não se conhece receptor.
Ações periféricas: hipóteses
Apresentação de pirogênios por leucócitos
Síntese de prostaglandinas: depleção de glutationa (cofator da PGE sintase) e ação na Cox-3 (única em que atuam).
Acetanilida: retirada por causar graves efeitos colaterais (metemoglobinemia)
Fenacetina: retirada por causar nefrotoxicidade, longa duração. (pró-farmaco da acetanilida)
Paracetamol: remanescente da classe. Apresenta ação analgésica/antipirética comparável à da aspirina, mas não anti-inflamatorio. É opção para pacientes sensíveis ao salicilatos. A hidroxila no anel fenólico diminuiu a toxicidade do fármaco.
Toxicidade do paracetamol: grandes concentrações de paracetamol depletam os estoques de glutationa livre, não dando tempo de regenrá-las. 
O paracetamol se degrada em sulfato e glicuronídeo, ambos aumentam a hidrofilicidade para que ocorresse eliminação renal. Porém o paracetamol também pode ter um intermediário chamado N-acetilmidoquinona, que é extremamente instável e reage com proteínas hepáticas (qualquer coisa que tiver nucleofilo). A glutationa é responsável por atacar a estrutura por meio do SH, fazendo inativar o composto reativo e toxico. Quando não tem mais estoques da glutationa, o composto reage com proteínas hepáticas, desnaturando-as. Isso pode causar necrose hepática e falência renal.
Antídoto: em caso de ingestão de altas doses de paracetamol, utiliza-se o Flumucil (acetilcisteina), que apresenta um SH que reage com a N-acetilmidoquinona.
Antiinflamatórios: fármacos que exercem suas ações por meio de inibição da produção dos mediadores de inflamação conseguindo, assim, reduzir a resposta inflamatória e, com isto, também possuem efeitos de analgesia e antipirético.
Salicilatos: 
Ácido salicílico
Inibem a cicloxigenase e tromboxana A2
PGE1e PGE2 são inibidos e poranto inibem e diminuem secreção de suco gátrico e muco.
REA
Inibe prostaglandina
“Estrutura promíscua”
Ácido acetilsalicícilico: é um pró-farmaco, que inibe de duas formas, por desterificação da enzima, por meio de uma ligação covalente com ela e por bloqueio da cicloxigenase.
Ácidos Arilalcanóicos: a classe de AINES com maior número de representates.
REA
Arilacéticos
Possui um carbono entre Ar e o COOH. Onde Ar pode ser fenila ou heteroaromático.
É a mais ativa classe dos fármacos AINES não seletivos.
Excelente ação analgésica/antipirética (10x AAS)
Antiinflamatório de alta potência.
Tolmetina (PROVA-REA)
Nabumetona: bioprecursora, não tem dois planos, apenas 2 aneis.
Arilpropiônicos
REA-PROVA
Diminuição dos efeitos gástricos: os ácidos carboxílicos hidrolisam menos (menos ionizável)
A metila tem efeito indutor.
São menos ativos que a indometacina, porém mais ativos que o AAS e vários dos outros AINES. 
Grande vantagem: menos agressivos para TGI
Ácidos N-arilantranílicos
Bioisósteros dos salicilatos, porém poucas vantagens sobre os mesmos. 
Pouco interesse = poucos análogos 
Mesmos usos e mesmos efeitos colaterais que a classe dos arilalcanóicos.
Oxicans
Derivados enólicos dos AINES = grupo acídico é um enol. 
Resultados de grande estudo desenvolvido pela Pfizer em busca de fármacos AINES que não apresentasse COOH como grupo ácido (mais ativo, porém mais tóxico também). 
Estes sim são tão potentes quanto a indometacina.
Aril: anel por si já é estabilizado
Heteroaril: com N (para receber H+) estabiliza o enol.
Piroxicam: região tracejada indica interação entre os átomos. Quando entra na célula, não tem muco protetor, resseca a célula por dentro doando prótons.
GASTROENTEROPATIA ASSOACIADA AOS AINES
Efeitos indiretos destes fármacos sobre o TGI: inibição da síntese de prostaglandinas específicas (PGE1) que estimulam a produção do muco (gel de glicoproteínas com alta concentração de íons bicarbonato)
Ação direta: no lúmen gástrico AINES protonados. O problema é ao entrar nas células da mucosa gástrica.
Uso de PGE1 + AINES poderia diminuir os efeitos gástricos?
PGE1: indutora de produção de muco supre o que é inibido pela ação do AINE. 
Problema é que a PGE1 é rapidamente degradada após adm oral.
Análogo sintético: misprostol (para úlcera elevada - hospital)
INIBIDORES DA COX-2
Outra alternativa para “vencer” os efeitos colaterais dos AINES foi desenvolver fármacos seletivos para ação sobre a COX-2. Pressuposto: COX-2 expressa mediante indução durante processo inflamatório. 
São compostos por dois grupos arílicos que mimetizam os dois planos dos eicosanóides, conectados entre si por um terceiro sistema cíclico, geralmente heteroaromático = diaril-heterocíclicos. 
Análogos com carbociclo, porém, rígidos, também apresentam atividade. 
A ligação dos anéis aromáticos ocorre em carbonos consecutivos do ciclo central (1,2-dissubstituição)
Grupo volumoso relativamente rígido como sulfamoil e sulfonil em PARA em uma das arilas (CH3SO2): seletividade para COX 2, impede encaixe na COX1.
Anéis aromáticos: mimetizam os planos de π-stacking.
Objetivo: não causar dor, nem inflamação e não afetava o estomago. 
Causava hipertensão, infarto, etc.: inibia a prostaciclina
Prostaciclina: inibidor de agregação plaquetára e vasodilatador. Se inibo sua produção deixo de produzir estes efeitos
HORMÔNIOS ESTERÓIDES
Configuração α
Configuração β
Conformação SEMPRE em TRANS: para ter atividade hormonal.
Colesterol: controla fluidez da membrana, fonte de produção de hormônio e bile. É produzido a partir da acetilCoA (75% produzido no organismo)
Gônadas: progesterona, testosterona e estradiol
Adrenocorticóides: aldosterona e cortisol.
Para ser hormônio da dupla muda de C5=C6 para C4=C5.
Receptores intracelulares: receptores de hormônios.
Atravessa membrana celular: lipofilicidade (quanto mais lipo, maior atividade).
Interação do hormônio com o receptor pela face β, portanto, alterações nas moléculas devem ser feitas do lado α para não afetar a interação.
GRUPOS FARMACOFÓRICOS
HORMÔNIOS: Δ4- 3 – CETO
HORMÔNIOS SEXUAIS: Δ4- 3 – CETO- 17β – HIDROXI
HORMÔNIOS ADRENOCORTICOIDES: Δ4- 3 – CETO- 11β – HIDROXI-17 β – CETOL
HORMÔNIOS ADRENOCORTICÓIDES:
Ações: glicocorticoide, mineralocorticoide, imunomoduladora e anti-inflamatória. 
Dá dependência, não pode parar de usar direto.
Cortisol (glicocorticoide): desvia energia para o cérebro, aumentando a glicemia e diminuindo a insulina. 
Atividade glicocorticoide: OH em C17
Hipotalámo CRH ACTH Adrenal cortisol.
Aldosterona: mineralocorticoide
Atividade mineralocorticoide: aldeído no C18
O cortisol apresenta uma baixa ação mineralocorticoide e tem ação imunomoduladora e anti-inflamatória. A ação anti-inflamatoria é devido ao bloqueio da PLA2, que induz produção de lipocortina, que inibe a PLA2, ao inibir a PLA2, ele faz com que os fosfolípideos não se convertam em ácido araquidônico e, portanto não libera 5-Lox e Cox (responsáveis pela liberação de leucotrienos na resposta imunológica contra lesão e prostaglandinas que gera a inflamação). Portanto, o cortisol tem ação imunossupressora (utilizado para doenças autoimunes, antialérgico, transplante). Porém como sua molécula é muito semelhante à aldosterona, pode apresentar alguns efeitos mineralocorticoides e portanto, um fármaco ideal seria um com apenas glicocorticoides e sem mineralocorticoides.
CORTICOSTERÓIDES SISTÊMICOS
Hidrocortisona: é o cortisol. A redução da dupla e da cetona causam a inativação do hormônio. Isso mostra que a carbonila e a dupla são importantes para a atividade. Eles são importantes por ser um ponto de interação importante por manter a geometria (plano), caso retire a dupla a geometria é perdida. A hidroxila no C11 é importante pois ela é um doador de H+ e portanto é um grupo farmacofórico. Usado para reposição hormonal.
Cortisona: forma inativa da hidrocortisona.
Ésteres: pró-fármaco utilizado por sistema depósito.
Prednisolona: a presença de uma dupla a mais no C1 aumenta a planaridade.
Apresenta atividade glicocorticoide 4x maior que o cortisol
Predinisona é inativo que se converte para prednisolona.
Para uso crônico.
Metilprednisona: 6,5x mais glicocorticoide que o cortisol. A metila fez a meia-vida ser prolongada, pois ela previne a reação metabólica. Como ela é mais lipofílica, tem efeito maior. Para uso crônico.
Triancinolona: 
Menor atividade mineralocorticoide.
A presença da hidroxila no C16 “zerou” a atividade mineralocorticoide, pois ainda permite interação com o receptor glico, mas impede interação com o receptor mineralo. Portanto, ele tem seletividade.
18x mais potente que a hidrocortisona.
Molécula de Fluor: aumenta 20x atividade glico e 1000x mineralo. O flúor é um átomo eletronegativo, portanto , atrai elétrons, isso gera uma carga mais positiva no H da hidroxila, aumentando a interação com o receptor e aumentando também sua potência. Quanto mais eletronegativo for o átomo, melhor. No caso da triancilona, não apresenta efeito mineralo devido a hidroxila já explicada.
Dexametasona: são os mais potentes que existem
Dupla+flúor+metila α em C16: 35x mais potente
Aumento da lipofilicidade devido a metila, fez o efeito aumentar muito.
Betametasona: são os mais potentes que existem
Metila em β: seletividade e aumento da potência.
40x mais potente.
Usado como anti-inflamatório, antialérgico e para curto prazo.
CORTICOSTEROIDES TÓPICOS
Evita mineralo e efeito metabólico. É apenas local, deve ser passado em uma área pequena e por pouco tempo.
Acetonido de triancinolona: a presença do cetal aumentou a potência, pois a molécula ficou mais lipofílica.
Beclometasona: muda o átomo para cloro, que por sua vez é mais lipofílico e portanto tem uma potência maior.
CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS
Uso para asma, porexemplo.
Para evitar efeito sistêmico, modificaram o fármaco para que ele tivesse meia-vida curta e efeito de primeira passagem.
Fluticasona: a ligação do S-C-F, facilita a hidrolise, fazendo com que se comporte como éster, sendo menos estável. Isso garante que as esterases metabolizem ele rapidamente e ele seja eliminado pela urina.
CICLO MENSTRUAL
Estradiol: preparação para ovulaçãoSe manter os níveis altos, evita a ovulação
Corpo lúteo: produz progesterona
Ovulação: queda do nível de estradional
10-20% é estrógeno, a maior parte está em forma de estrona.
Ações: crescimento capilar; suavização cutânea, deposição de gordura; desenvolvimento reprodutivo, regulação menstrual; expressão de proteínas.
Estrona: 
1/10 da potência.
Tem baixa atividade, é quase inativa devido a presença da cetona (=O)
Causa atrofia genitália, perda óssea, etc, (pós-menopausa).
Estriol:
Predomina na pré-menarca: OH alfa a mais faz com que seja inativo ou pouco ativo (agonista parcial), tem baixa atividade.
2-OH-estradiol: ativo, a presença do OH (catecol) é tolerado. Essa molécula é semelhante ao catecol, portanto pode sofrer ação da COMT e ser inativada. Ela também pode ser oxidada formando quinona reativa e pode sofrer ataque nucleofilico de bases nitrogenadas, causando despurinização do DNA, favorecendo aparecimento de câncer.
Sulfato de estrona: volta a ser estrona depois que passa pelo intestino (causado pelas bactérias, antibiótico matas as bactérias) – recirculação enterro-hepatico.
Androstenediona: pode sofrer aromatização e virar estrona e estradiol.
Estradiol: apresenta meia-vida curta, tem efeito cardiovascular e aumenta HDL.
Grupo necessário para estradiol: 2OH, sendo uma fenólica com distância de 10-12 A.
Ésteres de estradiol: por via oral sofre hidrolise e a hidroxila vira cetona. 
Etinilestradiol: grupo etinil em C17α faz com que não sofra oxidação e não vira estrona (secretado pelo fígado).
Dietilestibestrol: 
2 hidroxilas sendo 1 fenólica
Só isômero TRANS tem efeito
Pode formar o segundo OH quinona despurinização. (cancerígeno)
Usado em castração farmacológica (para evitar tumor de próstata, p.e)
Mestranol: pró-fármaco do etinilestradiol
Equilina: isolado de urina de égua prenha. Tem potência maior que o estradiol devido a dupla no anel B. a cetona vira hidroxila.
Genisteína (ao lado): efeito estrogênio aumentado. Presente em alimentos de soja.
Tamoxiteno: anel, modulador agonista ou antagonista.
Anastrozol: inibidor da aromatase e não vira estrona.
Anel heterocíclico: grupo farmacofórico interfere no metabolismo do hormônio 
PROGESTINAS
Espessamento do endométrio, relaxamento do miométrio, redução do estradiol ativo, antimineralocorticoide, termogenico (desidrose), antiandrogênico e glicocorticoide.
Progesterona: apresenta vida curta, se transformando em:
20-OHInativos
6-α-OH: OH ponto de metabolismo que diminui meia-vida.
5-β-OH
1ª geração: muito efeito de retenção de líquidos.
Acetato de medroxiprogesterona: éster no C17α e metila no C6 faz com que não ocorra metabolismo.
Noretisterona: 
Núcleo androstano: OH e sem metila no C19
19-norprogestina diminui o efeito andrógenos.
Grupo etinil: diminui atividade androgênica
OH terciário: não ocorre metabolismo.
2ª geração: 
Levonorgestrel: 
Sem metil não aromatiza e diminui efeito estrogênio.
Metila a mais: aumento da potência progestogênica; dificulta encaixe no receptor e diminui potência androgênica.
4ª geração: derivado, tem efeito anti-androgênico
Dienogeste: CN é antagonista no receptor testosterona.
Drospirenona: região circulada tem efeito antimineralo, diminuindo retenção e libido.
ANDROGÊNIOS
Ações: espessamento da glote e da pele; desenvolvimento genital; crescimento de pelos e seborreia; aumento da massa muscular; redução do tecido adiposo; fechamento da epífises (estradiol).
5-α-diidrostestosterona: mais ativo
Reposição hormonal: efeitos androgênicos
Aumento da massa muscular (anabolizantes) – testosterona androstenodiona –(aromatização) estrodiol.
DHEA: 
gera testosterona.
dupla na posição C5: deixa de ser hormônio andrógeno. 
Metiltestosterona: 
Metil em alfa: não é oxidada, apresenta meia vida longa.
Eficaz por via oral
17α metilados: mais anabolizante que a testosterona, porém são mais hepatotóxicos.
Danazol: grupo maior que metila no C17 apresenta atividade progestina.
Inibe LH e FSH (antigonadotrofico)
Oxandrolona: maior efeito anabolizante
Metila: efeito androgênico
Menor hepatotoxicidade, mas metabolizado mais rápido.
Idem para metenolona
Decanoato de nandrolona: maior efeito.
Não tem metila: evita aromatização
Estanozolol é um bioisostero.	
ANTI-HISTAMÍNICOS E ANTIULCEROGÊNICOS
Histamina: alergia (HIS – tecidos)
H1 – IgE, resposta imediata
H2/H3 – imunocomplexos
H4 – resposta tardia (exemplo alergia de contato)
Aceptor de H+ 
(Forma ativa)
pka = 9
Em pH fisiológico está ionizado
Processo fermentativo de fungo aumenta quantidade de histamina.
Histamina: tem atividade no intestino e vasodilatadora (neurotransmissor)
Praticamente inativa.
H+ importante para atividade naquele lugar.
Qualquer amina sem seletividade. Aumenta na concentração de DAO
Oxidação
Descarboxilação
Aminoácido essencial
Histamina pode ser encontrado:
SNC – secundário
Mastócitos (granulócitos) - primário: histamina nos grânulos + heparina (anticoagulante). Ácido + base = sais insolúveis (grânulos).
Alergia
Antígeno IgE mastócito+IgE segundo contato entrada de Ca2+ (liberação de histamina) degranulação.
Histamina na pele causa prurido (papula, eritrema e prurido)
Choque: diminuição da PA, broncoconstrição com edema, vasodilatação (H1 e H2)
H1: rápido e curta duração.	
Vasos brônquios, tecidos de revestimento (pele e mucosa), SNC
H2: lenta e prolongada
Vasos, coração e estômago
H3: SNC, pré-sináptico (regulação de autorreceptores e de heteroreceptores)
H4: células inflamatórias (leucócitos), controla a resposta imune e inflamatória.
Obs: Antialérgico: ineficaz para sistêmico, pois inibe apenas H1. SNC como mediador de alerta (vígilia), controle de fome (saciedade), percepção de horizonte e equilíbrio.
Os fármacos são apenas H1 e H2, não tem para H3 e H4. Além disso, não tem aplicação agonista, só antagonista.
O que muda é a conformação no espaço.
Histamina: sem seletividade
Metila no C4: mais seletivo para H2
R-α-metilhistamina: seletividade H3. A metila é um grupo apolar, que está próximo de outro (anel), causando repulsão e ficando estável nessa posição.
A metila no C4 causa repulsão, fazendo a cadeia ficar esticada.
ANTI-HISTAMÍNICOS H1
C,O,N
Semelhança com histamina porém não é única.
Grupo volumoso (antagonista) não pode ser coplanares tem que estar em planos diferentes.
Piperoxano: revertia broncoespasmo (asma)
Etilenolaminas: mais potente que etanol aminas (primárias). X=O
Difenidramina: dramin
Atua no SNC, no receptor H1
Sedativo
Antialérgico baixo, usado para sinetose (enjoo de movimento), por apresentar semelhança a molécula de acetilcolina e atropina.
Praticamente todos os histamínicos tem efeito anticolinérgico por ter estrutura semelhante.
Carbinoxamina: naldecon noite
Mais potente que difenidramina
Menores efeitos anticolinérgicos
Apresenta centro quiral, onde o isômero S é mais ativo
Cloro na posição PARA: o cloro é um grupo eletronegativo que faz a potência do anti-histamínico aumente e principalmente atividade anticolinérgica abaixe (responsável pela seletividade). Pode ser Cl, Br e metóxi. Se mudar para orto, isso inverte átomo eletronegativo. Tem que ser no anel que não tem N.
Piridina em ORTO: o nitrogênio aumenta a interação com receptor e aumenta a potência por ser aceptor de H+. Maior semelhança com histamina (PROVA)
Fenbenzamina: sem seletividade
Mepiramina: diminui boca seca, porque tem menos atividade anticolinérgica.
As etilenodiaminas tem menos efeitoanti-colinérgico.
Alquilaminas: X=C
tem baixo efeito anticolinérgico.
Dexclorfeniramina: atravessa BHE (molécula muito apolar)
Mais ativo
Dá muito sono.
Triprolidina: presença de dupla.
Enjoo de viagem (PROVA): melhor com aumento do efeito anticolinérgico, o melhor seria o etanolamina. As etanolaminas,(X=O) são melhores anticolinérgico, pois o oxigênio é mais eletronegativo. As alquilaminas tem menos efeito, pois o carbono é menos eletronegativo.
Ciclizina/Hidroxizina: X=N
Hidroxizina: cadeia maior, tem hidroxila. Mais hidrofílica para não passar pela BHE, mas não funcionou. É muito sedativa e muito efeito anticolinérgico.
Buclizina: aumenta a fome.
Prometazina: 
Antagonista dopamina
Hipotensão de “levantar”
Deve bloquear α1 e ter efeito anticolinérgico
Sem seletividade (pior de todos), devido aos anéis tricíclicos.
Ciproeptadina:
Colinérgico.
TODOS DÃO SONO! TEM QUE SER MAIS HIDROFÍLICA (MOLÉCULA IONIZÁVEL) – SEGUNDA GERAÇÃO.
Fexofenadina: metabólito ativo da terfenadina
X=C
Grupo pKa ~ 5 torna o grupo ionizável.
Não atravessa BHE então tem baixo efeito sedativo.
Cetirizina: metabólito ativo da hidroxizina.
Loratadina:
Éster (carbamato) hidrolisa e forma a desloratadina, que tem um grupo ácido que ioniza e não atravessa a BHE. 
ANTIULCEROGÊNICOS
Úlcera péptica: causado pelo suco gástrico
Mais frequente em quem toma AINES por inibir prostaglandinas que protegem.
Depois o mais frequente é causado por H.pylori.
Hiperacidez gástrica
Gastrina: estimula produção de ácido que ativa a pepsina.
HCl+pepsina = digestão do alimento
HCO3- + muco = neutralização.
Baixo níveis de AMPc
AMPc mais potente que Ca2+
A = acetilcolinaFator protetor
PG = Prostaglandina
A = acetilcolina
Estimula produção de HCl
B = gastrina
C = histamina
Alternativas: bloquear H2 (mais eficiente) OU ativar prostaglandinas OU inibir bomba de H+
Muitos efeitos adversos
Acetilcolina também é protetor
Pirenzepina: seletivo para úlcera, mas menos eficiente.
Adição de C
(Homologação)
Agonista
Burinamida: distância maior e apresenta tiouréia.
Tioureia diminui a basicidade pelo efeito retirador de elétrons.
Metionamida: 
Átomo de enxofre no meio da cadeia aumenta a potência. 
Metila no C4 no anel imidazólico: seletivo H2.
Cimetidina: anel + metila + enxofre + guanetidina + ciano (retirador de elétrons para deixa menos básico e mais neutra).
Baixa potência
 Dá “peitinho”: anel imidazólico é inibidor do citocromo P450.
Anel imidazólico tem baixa interação com [?]
Ranitidina: 
Anel furano: aceptor de H+
Grupo nitro: mais forte que ciano por ser um grupo retirador de elétrons mais forte (mais potente). Apresenta mais interação do H e maior potência.
Metila por amina: seria molécula neutra em água. É útil para formar molécula solúvel e gerar seletividade.
Não é inibidor enzimático.
Nizatidina: bioisostero da ranitidina (enxofre no anel no lugar do carbono)
Famotidina: grupo sulfonamida é mais potente. (mais potente que todos).
Inibem produção de ácido.
Dose alta: dificulta absorção de proteínas e vitaminas.
Omeprazol:
Pró-fármaco: só tem atividade no pH ácido.
Imidazol: é inibidor enzimático
Forma ativa: a região circulada forma ponte dissulfeto que são covalentes (inibidores reversíveis) aumentando a duração do efeito.
Pellet gastro-resistente: para chegar na bomba de prótons sem ser ativado antes (p.e na luz do estomago).
Ação sistêmica: é ativado na célula parenteral, ou seja, do lado do alvo e portanto, na bomba desejada e não em outra.
Oxigênio na posição PARA: faz o N ser mais rico em elétrons para ocorrer o ataque mais facilmente.
PGE1: meia-vida curta, causa efeitos antiinflamatórios. O PGE1 são vasodilatadores, usados para ereção (injeção local)
Cytotec/misoprostol: 
Diminuição dos efeitos anti-inflamatórios
Induz aborto por aumentar as contrações
OH na posição C16: utilizado para dificultar o metabolismo e evitar oxidação fazendo ser mais estável.
ANTIÁCIDOS
Neutralização.
Tem eficácia melhor depois que comer.
ENO: NAHCO3 --> NaCl (não pode ser utilizado em quem tem pressão alta) + H2CO3 (causa arroto)
Phillips: Mg(OH)2 MgCl2 (tem efeito central e efeito laxativo) + H2O
Pepsamar: Al(OH)3 AlCl3 (constipação) + H2O
Maalox: CaCO3 CaCl2 (cálcio é absorvido) + H2CO3 
Sacarose modificada com o grupo sulfato e complexada com hidróxido de alumínio.
Forma um gel em meio ácido
Grupo sulfato fica exposto com carga negativa
Lesão tem colágeno e carga positiva. O gel adere por neutralização de cargas e a neutralização do ácido evita a piora da ulceração.
Protetor gástrico.