3. Toxicodinâmica

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MECANISMO DE AÇÃO DOS TÓXICOS 
A ação tóxica depende de eventos celulares e a intensidade 
depende dos eventos toxicocinéticos: 
Local de exposição: 
pele, TGI, TR, placenta 
Toxicante 
Absorção 
Distribuição 
Reabsorção 
Ativação 
Eliminação 
Distribuição 
Excreção 
Detoxificação 
Toxicante final 
Molécula-alvo ou sítio 
de ação 
A 
L 
C 
A 
N 
C 
E 
IMPORTÂNCIA DA TOXICODINÂMICA 
 
 Estabelecar procedimentos para prevenção 
 
 Estimar a capacidade e a potência toxicológica 
 
 Desenvolvimento de substâncias menos tóxicas 
 
 Desenvolvimento de substâncias mais seletivas 
 
PROCESSOS DE TOXICIDADE 
 
Os efeitos tóxicos surgem através de várias vias: reação com 
molécula-alvo, alteração do microambiente  alterações mais 
rápidas do que a capacidade de reparação dos tecidos 
 
 
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Toxicante 
Interação com 
molécula-alvo 
Alteração do ambiente 
biológico 
Disfunção celular, 
injúria 
Órgão-alvo 
Dano 
Toxicidade 
 
Fatores que facilitam a ação tóxica: porosidade do endotélio, 
presença de transportadores específicos, ligação intracelular 
 
Fatores que dificultam a ação tóxica: ligação às proteínas 
plasmáticas, barreiras, armazenamento, exportação celular 
 
MECANISMOS DE AÇÃO TÓXICA 
 
Inibição enzimática 
Exemplos: organofosforados 
 
Interação com receptores específicos 
Exemplos: atropina e escopolamina 
 
Interação com macromoléculas 
Exemplos: tetracloreto de carbono (CCl4) e agentes mutagênicos 
 
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FATORES DETERMINANTES DA AÇÃO TÓXICA 
 
Interações: 
Sinergismo: as ações se processam no mesmo sentido 
Exemplos: adição e potenciação 
 
Antagonismo: as ações se processam em sentido contrário 
Exemplos: toxicocinéticos e toxicodinâmicos 
 
Seletividade: 
 
Ocorre porque atua de forma específica ou porque tem maior 
afinidade a determinados tecidos 
 
Pode haver seletividade em nível de espécie 
 
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MECANISMOS ESPECIAIS DE AÇÃO TÓXICA 
 
Lesão e morte celular 
Tóxicos reativos formam ligações covalentes e não-covalentes 
com moléculas do organismo 
 
 Locais mais afetados: 
 
Hepatotoxicidade  fígado como principal local de metabolismo 
 
Nefrotoxicidade  nos rins, as substâncias polares atravessam a 
parede dos túbulos acompanhando a água 
 
Os mecanismos de morte celular envolvem necrose e 
principalmente, apoptose (morte celular programada) 
 
 
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Mutagênese 
 
 Mutação: alteração na sequência de bases nitrogenadas do 
DNA. Pode ocorrer em células somáticas (flutuação) ou 
germinativas (herdáveis) 
 
 
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Base nitrogenada guanina é mais susceptível: posições C6 e 
N7 são bastante reativas. Alterações em C6 tem maiores 
chances de se tornarem permanentes 
 
 
 
 
 
 
 
 Durante a duplicação que precede a divisão, o ataque dos 
mutagênicos é mais fácil  tecidos em rápida divisão (fetais e 
medula óssea) são mais propensos 
 
Quanto às células germinativas, as mulheres estão mais 
sujeitas às mutações durante a vida intra-uterina; os homens, 
durante toda a vida 
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Carcinogênese 
 
Carcinogênicos: 
Genotóxicos: interagem diretamente com o DNA 
 1arios: própria droga reage com o DNA 
 2arios: metabólitos reativos (mais comuns) 
 
 Epigenéticos: aumentam a probabilidade de câncer 
 
Eventos carcinogênicos: 
 
Iniciação: produzida pelos genotóxicos, evento irreversível 
 
Promoção: produzida pelos epigenéticos, depende da ativação da 
transcrição de genes 
 
Normalmente convertem proto-oncogenes em genes ativos, mas 
podem atuar em genes supressores de tumores 
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Teratogênese 
 
Os efeitos dependem da fase de desenvolvimento embrionário: 
Formação do blastocisto: drogas que bloqueiam a divisão celular 
podem provocar morte do embrião 
 
Organogênese: quando ocorrem a formação sequenciada de 
órgãos e sistemas. Fase de ocorrência das malformações. O 
processo parece estar relacionado às mutações. Muitos 
teratogênicos inibem a duplicação do DNA por interferir com o 
metabolismo do folato 
 
Histogênese e maturação funcional: fase que depende de 
nutrientes e hormônios. A carência pode provocar deficiência no 
crescimento e desenvolvimento 
 
Mecanismos: alterações do DNA, morte celular, alteração dos 
processos de migração ou interação celulares, produção de 
energia, inibição enzimática, hipóxia 
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Reações de hipersensibilidade 
 
Fármacos e seus metabólitos podem se ligar a proteínas 
endógenas e atuar como imunógenos. 
 
Imediata: I (anafiláticas), II e III 
 
Tardia: IV 
 
Podem ocorrer também: 
 
Reações hematológicas: anemia hemolítica, agranulocitose, 
trombocitopenia 
 
Lesão hepática alérgica: metabólitos ligam-se à proteínas 
hepáticas e formam imunógenos 
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