13. Genética do Câncer

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GENÉTICA DO CÂNCER 
Prof. Janainna Pacheco 
FACTHUS / 2015 
INTRODUÇÃO 
Evidências recentes indicam que aproximadamente uma 
em quatro mortes, hoje em dia, se deva ao câncer e que 
mais da metade da população vai ser diagnosticada com 
câncer invasivo em alguma momento da sua vida. 
 
O “Câncer“ é uma coleção de doenças que compartilham 
uma característica comum de crescimento celular 
incontrolado. 
Doença genômica, surgindo como consequência de 
alterações acumulativas no DNA de células normais, 
as quais sofrem transformações até se tornarem 
malignas. 
 
A carcinogênese resulta de múltiplas etapas e pode 
envolver dezenas, até centenas, de genes, por meio de 
mutações gênicas, quebras e perdas cromossômicas, 
amplificações gênicas, instabilidade genômica e 
mecanismos epigenéticos. 
INTRODUÇÃO 
http://genetica.ufcspa.edu.br/revisaogenecan.htm 
Nomenclatura 
 
Karkinus - Caranguejo - Câncer 
• Karkinus - Latin : “Caranguejo” ,“Cancer”. 
 
• Metástase - Grego “Mudança de posição”. 
 
 
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ETAPAS DA CARCINOGÊNESE 
 
1. INICIAÇÃO 
resulta da exposição a um carcinógeno (iniciador) 
dano permanente ao DNA (lesão Irreversível) 
Sozinha não dá origem a um tumor 
2.PROMOÇÃO 
Responde após um iniciador 
Expressão da alteração genômica (Proliferação Celular) 
3.PROGRESSÃO/ MANIFESTAÇÃO 
Crescimento exponencial do Tumor 
NEOPLASIA/ METASTASE 
INICIAÇÃO PROMOÇÃO PROGRESSÃO Morte celular 
(apoptose) 
Carcinogênese 
Dano DNA 
oncogenes 
genes supressores 
indutores de apoptose 
sistema de reparo de DNA 
Mutações somáticas 
expressão de proteínas alteradas 
perda de produtos reguladores 
 proliferação celular 
 morte células neoplásicas 
Manifestação 
Progressão 
Promoção 
Iniciação 
Químicos 
Físicos 
Biológicos 
novas mutações 
heterogenicidade 
 
CÂNCER 
Reparo do DNA 
Teoria da iniciação/promoção 
Iniciação Promoção Progressão 
Manifestação clinica 
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MUTAÇÃO = LESÃO GENÉTICA NÃO LETAL 
Causas de mutações genéticas: 
• agressão por agentes ambientais 
• ação de substâncias químicas 
• infecções por vírus 
Os fatores ambientais 
representam papéis 
importantes na 
carcinogênese. 
 
O risco total de um indivíduo desenvolver câncer depende 
da combinação de fatores herdados com componentes 
ambientais. 
CONSIDERAÇÕES AMBIENTAIS 
 
Caracteristicas da Célula Tumoral TUMORES BENIGNOS E MALÍGNOS 
Sinais inibitórios adicionais dever ser superados para que um 
tumor atinja um estado maligno, no qual a neoplasia invade 
os tecidos próximos e se espalha (METÁSTASE) para locais 
distante do corpo. 
 
A capacidade de invadir e de formar metástase 
distingue as neoplasias malignas das benignas. 
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Diferenças entre tumores benignos e malignos 
 
 
CARACTERÍSTICAS BENIGNOS MALIGNOS 
diferenciação bem-diferenciados indiferenciados 
ritmo de crescimento lento rápido 
invasão não invadem invadem 
mitoses raras e normais frequentes e atípicas 
metástase ausente presente 
TUMORES BENIGNOS E MALÍGNOS COMO TRATAR O CÂNCER? 
Atualmente o objetivo dos pesquisadores é entender em 
detalhes o que deu errado neste tipo célula e detectá-las 
precocemente e, finalmente, interferir no seu 
desenvolvimento para eliminá-las. 
CAUSAS DO CÂNCER 
A causa básica do câncer é o dano a genes específicos 
 
Mutações em genes específicos se acumulam em células 
somáticas ao longo dos anos, até que ocorra perda de um 
número crítico de mecanismos de controle do crescimento e 
inicia-se o tumor. 
 
Se o dano ocorrer em células germinativas, a forma alterada 
destes genes será transmitida para a progênie e predispô-las 
ao câncer. 
CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS 
PRINCIPAIS CLASSES DE GENES 
ENVOLVIDOS NO CÂNCER 
Genes ligados ao câncer podem ser classificados em 
três categorias: 
 
1. Supressores de tumor – inibem a proliferação celular 
 
2. Oncogenes – ativam a proliferação celular 
 
3. Genes de Reparo do DNA 
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1. GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
São genes que expressam produtos que regulam negativamente 
o ciclo celular. Os produtos destes tipos de genes evitam a 
formação de tumor por meio do controle de crescimento e, na 
maioria dos casos, podem fazer isto mesmo que a célula 
contenha apenas uma versão normal do gene 
 
Mutações de perda de função que inativam ambas as cópias do 
gene supressor de tumor podem levar a proliferação celular 
incontrolada 
 
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Principais Genes Supressores Tumorais 
 
São também chamados de GATEKEEPERS OU GENES PROTETORES: 
regulam diretamente o ciclo celular. 
 
Gene Tp53: Ele é responsável pela interrupção do ciclo celular na fase G1 
quando há qualquer alteração na sequência de DNA, a fim de que o dano seja 
reparado, caso contrário induz a apoptose. 
 
Gene RB1: produz uma proteína que bloqueia o ciclo celular. Apesar desse 
gene se expressar em vários tecidos além da retina, sua mutação resulta 
geralmente em retinoblastoma, hereditário (em 40% dos casos) e esporádico 
(em 60% casos). 
 
Gene APC: Mutações no APC provocam polipose intestinal adenomatosa de 
caráter familiar ou esporádico e síndromes que envolvem câncer colorretal, 
como a síndrome de Gardner. 
 
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GENE TP53 
Mutações somáticas no gene TP53 foram encontradas em cerca 
de 2/3 de todos os tumores humanos, tornando-o o gene de 
câncer mais comumente alterado. 
 
Mutações no gene TP53 ocorrem em mais de 50 tipos de câncer 
diferentes, incluindo os de bexiga, cérebro, mamas, colo do 
útero, cólon, esôfago, laringe, fígado, pulmão, ovário, 
pâncreas, próstata, pele, estômago e tireóide. 
 
TP53 é um gene supressor de tumor. O seu produto gênico p53 
aumenta a quantidade de resposta ao dano celular. A p53 pode 
interagir com vários outros genes que ajudam no controle do 
ciclo celular. 
 
 
GENE TP53 
TP53 é de importância médica por pelo menos 2 motivos: 
1. Presença de mutações em TP53 em tumores, 
particularmente o de mama e de cólon, geralmente 
sinaliza um câncer mais agressivo, sendo um indicador de 
prognóstico útil. 
 
2. TP53 pode mostra-se importante na prevenção de tumor. 
Experimentos mostraram que inserção do gene normal em 
células tumorais levam a regressão do tumor pela indução 
de apoptose 
 
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2. ONCOGENES 
Os oncogenes são proto-oncogenes que sofreram mutações 
ativadoras, ou seja, que passaram a ter ganho de função ou 
hiperexpressão. 
 
Uma característica importante dos oncogenes é que eles têm 
efeito dominante. 
 
São responsáveis por aumentar a proliferação celular, ao 
mesmo tempo em que inibem a apoptose, eventos que podem 
dar início a uma neoplasia. 
 
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Alguns exemplos de oncogenes ativados : 
 
Gene RAS: quando mutado, codifica proteína anormal que passa a sinalizar e 
estimular a proliferação celular. 
 
Genes ABL / BCR: a translocação do proto-oncogene ABL do cromossomo 9 
para o 22 (cromossomo Philadelphia) faz com que aproteina seja hiperfuncional 
(leucemia mielóide crônica). 
 
Gene MYC: sofre uma translocação do cromossomo 8 para o 14. Esse 
rearranjo provoca uma ativação transcricional exagerada do gene MYC. A 
proteína myc atua como fator de transcrição e na expressão da telomerase 
(linfoma de Burkitt). 
 
Gene HER2: é um proto-oncogene responsável por codificar receptores de 
fatores de crescimento. Se transformado em oncogene, produz um número 
maior de receptores muito sensíveis, mas pouco específicos, ou seja, 
responderão a qualquer estímulo iniciando a proliferação celular (câncer de 
mamaem ambos os sexos). 
Gene BCL2: translocação entre os cromossomos 14 e 18, o gene BCL2 passa 
a ter uma alta taxa de expressão, codificando intensamente uma proteína com 
efeitos antiapoptóticos (linfoma de células B folicular em 80% dos pacientes). 
 
Genes MET e RET: expressam receptores de fatores de crescimento. Esses 
são praticamente os únicos exemplos conhecidos de cânceres hereditários 
causados por proto-oncogenes. 
 
Genes que codificam a telomerase : responsáveis pela enzima de mesmo 
nome, que mantém um número suficiente de repetições do tipo TTAGGG nos 
telomeros, o que impede a destruição celular. Este processo é limitado, fazendo 
com que a célula envelheça e seja eliminada. Esta alteração contribui para a 
imortalidade celular e, consequentemente, para o surgimento do processo 
neoplásico. 
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GENES SUPRESSORES DE TUMOR X ONCOGENES 
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3. GENES DE REPARO DO DNA 
As células tumorais são tipicamente caracterizadas por 
mutações espalhadas, quebras cromossômicas e 
aneuploidias 
INSTABILIDADE GENÔMICA 
Defeitos nas proteínas necessárias para uma divisão celular 
precisa ou nas proteínas responsáveis pelo reparo do DNA 
Os genes de reparo são também conhecidos como CARETAKERS OU 
GENES DE MANUTENÇÃO: atuam reparando danos no DNA, mantendo 
a integridade genômica e evitando a instabilidade genética. 
 
Genes BRCA1 e BRCA2: Os produtos dos dois genes são responsáveis pela 
resposta celular às quebras do DNA que ocorrem normalmente na 
recombinação homóloga ou de forma anormal quando há danos na estrutura 
do DNA. Se mutados, predispõem ao aparecimento de câncer de mama e de 
ovário, que tanto podem ter caráter esporádico quanto hereditário. 
 
Genes MMR: são genes responsáveis por reparar erros de pareamento do 
DNA. Há inúmeros genes de reparo existentes, mas somente alguns já foram 
identificados como causadores de tumores como: MLH1, MSH2, PMSL1, PMSL2 
e MSH6. Alterações nesses genes de reparo provocam, mais frequentemente, 
câncer colorretal hereditário sem polipose, mas também são responsáveis por 
cânceres intestinais esporádicos. 
 
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IDENTIFICAÇÃO DE GENES DO CÂNCER HERDADO 
Quando genes responsáveis por doenças transmitidas geneticamente 
não podem ser identificados por meio de seu comportamento 
bioquímico, ele se tornam candidatos a investigações baseadas em 
mapeamento gênico e detecção de mutações em pacientes. 
 
• 5 – 10%: Mutações germinativas (hereditárias) 
• Restante (90-95%): mutações somáticas. 
 
Mapeamento – ligação famíliar, padrão de herança do fenótipo define 
a transmissão genética de um alelo alterado 
 
Baseado em perdas cromossômicas frequentes e associadas, 
principalmente, a genes supressores de tumor 
 
RETINOBLASTOMA 
Ausência de uma proteína que inibe a proliferação celular. 
 
A evidência inicial para o mapeamento do gene RB1 no cromos. 
13q14 veio de estudos de ligação em famílias. 
 
• 40% - hereditários / 60% somáticos. 
• Câncer da retina que afeta tipicamente crianças novas. 
• Embora Rb seja um alelo recessivo ao nível celular, a análise 
genética padrão descreveria a transmissão de modo autossômica 
dominante. 
• Mutação na linhagem germinativa inativa uma das cópias cópias do 
gene RB em todas as células da retina em ambos olhos. O único gene 
RB normal restante adquire mutação em pelo menos 1 das células da 
retina. 
 
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A perda somática da proteína 
retinoblastoma (Rb) também foi 
associada a outros tumores, como: 
• Osteosarcoma 
• Fibrossarcoma 
• Melanomas 
POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR (FAP) 
O câncer de cólon afetam 1 em cada 20 norte-
americanos e se agrupa em famílias. 
 
A polipose adenomatosa familiar (FAP) ou cólon 
poliposo adenomatoso (APC) é caracterizada pelo 
aparecimento inicial de adenomas múltiplos ou 
pólipos, no cólon. 
 
Adenomas múltiplos tem risco grave de se tornarem 
malignos precocemente. 
 
A detecção e remoção iniciais dos pólipos podem reduzir 
significantemente a ocorrência de câncer de cólon. 
GENES DA POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR 
APC, SAMD4 E TP53 – genes supressores de tumor e KRAS – proto-
oncogene. 
CÂNCER DE MAMA HEREDITÁRIO 
O CA Mama é mais comum em mulheres, com taxa de 
mortalidade de 10,44 por 100mil no brasil. 
 
Maior incidência em mulheres pós menopausa e existem fatores 
de risco associados como: sobrepeso, alcoolismo, alterações 
hormonais, lesões mamarias de alto risco, genética familiar 
(parentes próximos com CA mama). 
 
A prevalência do câncer ao longo da vida em mulheres é de 1 em 
8, o risco da mulher desenvolver o câncer dobra se um 
parente de primeiro grau for afetado 
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Dois genes BRCA1 e BRCA2 (judeus Ashkenaze e europeus do 
leste da Europa) foram identificados como contribuidores 
principais do câncer de mama herdados, incluindo o CA mama 
masculino, e do carcinoma de ovário. 
 
Mulheres que herdam uma mutação em BRCA1 experimentam 
um risco ao longo da vida de 87% e mutação em BRCA2 
experimentam um risco ao longo da vida de 85% de 
desenvolverem câncer de mama. 
 
CÂNCER DE MAMA HEREDITÁRIO 
Mastectomia profilática como 
abordagem terapêutica???? 
 
Criação de um registro de câncer 
de mama????? 
CÂNCER DE MAMA HEREDITÁRIO 
Mutações em BRCA1 ou BCRA2 também aumentam os riscos de 
câncer de ovário entre as mulheres 
CÂNCER DE MAMA HEREDITÁRIO 
CÂNCER DE OVÁRIO HEREDITÁRIO 
No Brasil: 2,51 mortes por 100 mil. 
 
Mutações em BRCA1 e BRCA 2 – 90% dos canceres familiares - 
(judeus Ashkenaze e europeus do leste da Europa). Estes genes 
conferem uma probabilidade de até 60% maior de CA ovário. 
 
Média de idade CA ovário hereditária: 43 a 48 anos. 
 
Ooforectomia profilática???? 
 
Privação do estrogênio = doenças coronarianas, osteoporose e 
atrofia vaginal. 
 
Prognostico para pacientes: Reservado – sobrevida de 5 anos 
em 40% casos. 
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Aconselhamento Genético em Câncer hereditário 
• Pacientes devem ser instruídos quanto a possibilidade de ter 
herdado o gene mutado. 
 
• Diagnóstico precoce / Mudanças nos hábitos de vida (perda 
de peso, parar de fumar, etc) / Acompanhamento médico 
preventivo. 
 
• Dificuldades: 
Método utilizado deve ser aceitável para a população, fácil e 
relativamente barato. 
Legislação do país 
No futuro, um melhor entendimento deste genes e 
suas funções vai oferecer a esperança para a 
prevenção do câncer porque estes genes são 
claramente limitantes da formação do tumor