Carcinogênese

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PROBLEMA 4 
CARCINOGÊNESE 
❖ É um processo complexo, multifásico e dependente de 
fenômenos genéticos e epigenéticos; 
- Esses fenômenos culminam no surgimento de clones de 
células imortalizadas que adquirem a capacidade de se 
multiplicar autonomamente, de invadir os tecidos vizinhos e 
de dar metástases. 
❖ O desenvolvimento de um câncer, em qualquer órgão, é um 
processo darwiniano, no qual alterações genéticas e 
epigenéticas originam clones celulares que, ao adquirirem 
vantagem de proliferar, sobreviver, destruir e invadir os 
tecidos, formam tumores. 
❖ Os tumores são monoclaonais, ou seja, formados por um 
clone que venceu a barreira do controle da proliferação 
celular e tornou-se imortal; 
- Desse clone surgem descendentes (subclones). 
CÉLULAS-TRONCO DO CÂNCER 
❖ São responsáveis por originar as diferentes linhagens de 
células tumorais; 
❖ Foram documentadas em leucemias, gliomas, carcinoma da 
mama, carcinoma colorretal e melanoma; 
❖ Tal como em tecidos normais, células-tronco de tumores 
têm capacidade de autoduplicar-se e de originar células com 
autoduplicação limitada (progenitoras), das quais se 
originam as diferentes células do tumor; 
❖ A existência de células-tronco em neoplasias explica a 
heterogeneidade morfológica da neoplasia; 
❖ As células progenitoras têm capacidade limitada de 
proliferação, admite-se que somente células-tronco do 
tumor são capazes de se implantar a distância e de originar 
metástases; 
❖ Podem permanecer quiescentes no seu nicho, o que, em 
parte, pode explicar, por exemplo, sua resistência aos 
quimioterápicos e à radioterapia (que atuam mais em células 
que estão no ciclo celular) e o aparecimento de metástases 
tardias após retirada do tumor primitivo, as quais se 
originam em células-tronco que permanecem quiescentes 
nos órgãos para os quais migraram; 
- A ineficácia dos tratamentos atuais em muitos cânceres 
pode dever-se ao fato de que eles eliminam a grande maioria 
das células do tumor mas não destroem as células-tronco, 
que são as responsáveis por recidivas. 
ESTROMA DE NEOPLASIAS E CARCINOGÊNESE 
❖ O desenvolvimento do câncer não depende somente de 
alterações genéticas ou epigenéticas; 
❖ Apesar do individualismo das células cancerosas, elas 
interagem com as suas congêneres, com a matriz 
extracelular, com as do estroma, com as células de defesa 
inativa e adaptativa; 
❖ Essa interação implica enviar e receber sinais; 
- A troca de sinais é o que torna o ambiente permissivo, ou 
não, para a progressão da neoplasia. 
❖ Os carcinógenos induzem alterações não só na célula que 
origina o câncer como também no estroma; 
❖ O estroma das neoplasias contém células endoteliais, 
fibroblastos, mastócitos e vários tipos de células originadas 
da medula óssea, inclusive leucócitos, células-tronco 
mesenquimais e células supressoras mieloides; 
- O número dessas células varia em cada tipo de tumor; 
- Elas representam o que se denomina células inflamatórias 
ou células imunitárias no tumor. 
❖ Maior número de células inflamatórias no tumor não se 
correlaciona com melhor prognóstico; 
- O câncer induz o sistema imunitário a trabalhar a seu favor. 
❖ Durante a carcinogênese o estroma se altera e facilita o 
processo neoplásico. 
PROPRIEDADES ADQUIRIDAS DURANTE A 
CARCINOGÊNESE 
❖ Não se pode estabelecer com precisão as etapas da 
transformação maligna e nem uma sequência comum, 
mesmo sabendo que o processo é multifásico; 
❖ Mas há um consenso de que as células neoplásicas adquirem 
as seguintes características fenotípicas: 
AUTONOMIA DE PROLIFERAÇÃO 
❖ Resulta de mutações ativadoras em oncogenes, que são 
frequentes em: 
- Genes de fatores de crescimento (p. ex., PDGF), de seus 
receptores (p. ex., EGFR no carcinoma da mama), de 
moléculas transdutoras de sinal (p. ex., RAS no carcinoma 
colorretal) e de amplificação em genes que acionam o ciclo 
celular (p. ex., ciclina D 1). 
INSENSIBILIDADE AOS SINAIS INIBIDORES DE 
MITOSE 
❖ Decorre de: 
- Mutação inativadora em genes que codificam moléculas 
reguladoras da via MAPK, de fatores de transcrição 
ativadores de genes que controlam o ciclo celular (p. ex., 
pRB, inativador natural de E2F, que ativa a entrada em G1); 
- Mutação inativadora no gene p53, que inativa complexos 
ciclina/CDK. 
EVASÃO DE APOPTOSE 
❖ Resulta da inibição de genes próapoptóticos, de 
hiperexpresão de genes antiapoptóticos; 
- Ou de inativação de genes que fazem a checagem de 
lesões no DNA (p. ex., p53). 
EVASÃO DE SENESCÊNCIA REPLICATIVA 
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❖ Deve-se a ativação de telomerase (enzima que impede o 
encurtamento de telômeros), permitindo a duplicação do 
DNA. 
AUTONOMIA DE SOBREVIVÊNCIA 
❖ Insensibilidade a sinais inibidores de mitose e evasão de 
apoptose e de senescência replicativa conferem às células 
neoplásicas a propriedade de imortalidade, possibilitando 
sua multiplicação indefinida. 
INSTABILIDADE GENÔMICA 
❖ Por causa de um estresse oxidativo durante a duplicação do 
DNA, favorece quebras no DNA em sítios frágeis; 
❖ As lesões induzidas por estresse mitótico não mais emitem 
sinais para parada do ciclo celular e para apoptose; 
❖ Instabilidade genômica persistente facilita alterações na 
regulação genética e epigenética. 
CAPACIDADE DE INVADIR E DE DESLOCAR-SE 
❖ Deve-se à ativação de genes que favorecem a produção de 
metaloproteases (MMP) e inibição de genes que estimulam 
inibidores de MMP (TIMP); 
❖ Em células cancerosas, existem alterações em genes que 
codificam moléculas de adesão, de modo a facilitar que as 
células se destaquem da massa primitiva e se desloquem na 
MEC; 
❖ Nesse processo, é importante o fenômeno de transição 
epiteliomesenquimal, em que células ectodérmicas 
adquirem o fenótipo de células mesenquimais móveis. 
EVASÃO DOS MECANISMOS IMUNITÁRIOS 
❖ A interação complexa entre células transformadas, células do 
estroma e células do sistema imunitário, que cria um 
microambiente supressor da resposta imunitária citotóxica. 
METÁSTASES 
❖ É a formação de uma nova lesão tumoral a partir da primeira, 
mas sem continuidade entre as duas; 
❖ A formação de metástases é um processo complexo que 
depende de inúmeras interações entre células malignas e 
componentes dos tecidos normais, especialmente do 
estroma. 
VIAS DA CARCINOGÊNESE 
Há duas vias principais: 
❖ Via Clássica: 
- Mais comum; 
- Associada a mutações numerosas e aditivas em oncogenes, 
genes supressores de tumor etc.; 
- Em geral, envolve deleções cromossômicas em regiões 
cruciais. 
❖ Via do Fenótipo Mutador: 
- Relacionada com defeitos no sistema de reparo do DNA 
(instabilidade genômica); 
- Esses defeitos favorecem o acúmulo de mutações em 
sítios críticos que resultam em transformação neoplásica; 
- Em algumas neoplasias, os tumores associados ao fenótipo 
mutador têm menor atividade proliferativa e, portanto, 
melhor prognóstico do que os originados pela via clássica. 
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE 
❖ Nas diferentes etapas do processo, surgem alterações 
fenotípicas que podem ser detectadas por aspectos 
morfológicos ou histoquímicos, o que possibilitou a 
demonstração da evolução de alguns tumores humanos em 
tempos diferentes. 
- Exemplo: no carcinoma cervical, demonstra-se que as 
lesões induzidas pelo HPV passam por uma sequência que 
inclui metaplasia, hiperplasia e neoplasia intraepitelial, 
antes do aparecimento do carcinoma invasor. 
INICIAÇÃO 
❖ Corresponde à transformação celular; 
- Mudanças induzidas por cancerígenos físicos, químicos ou 
biológicos. 
❖ A célula iniciada torna-se menos responsiva a: 
- Fatores que inibem a proliferação celular; 
- Indutores de diferenciação celular; 
- Apoptose. 
❖ Não origina tumor; 
- Isoladamente não é tumorigênica, mas, quando seguida de 
promoção, resulta em tumores. 
❖ Agentes iniciadores: são substâncias mutagênicas, de ação 
irreversível, que possui caráter eletrofílico (possuem elétronsdeficientes em átomos), ou seja, tem afinidade com 
compostos nucleofílicos (proteínas, RNA e DNA), que são 
ricos em elétrons; 
- Por terem ação irreversível, os agentes iniciadores podem 
gerar tumores quando administrados de uma única vez ou 
em doses fracionadas (as doses têm efeitos cumulativo e 
somatório); 
❖ Os agentes químicos são capazes de ativar proto-oncogenes 
ou inativar genes supressores de tumor; 
❖ A iniciação corresponde a uma alteração genômica em 
célula-tronco de baixa replicação que mantém essa 
alteração nas gerações seguintes; 
❖ A célula afetada pelo iniciador e cujo defeito no DNA não foi 
corrigido precisa sofrer pelo menos uma divisão para que a 
iniciação ocorra; 
- Quando estimulada por agentes promotores, começa a 
proliferar e dá origem às células transformadas. 
❖ A iniciação promove alteração irreversível no DNA 
(mutação); 
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- Uma célula iniciada pode transformar-se em tumor mesmo 
quando o promotor é aplicado certo tempo depois.; 
- Memória. 
PROMOÇÃO 
❖ Proliferação ou expansão das células iniciadas; 
❖ Fenômeno indispensável para a "fixação" da alteração 
genômica e para o aparecimento da neoplasia; 
❖ A multiplicação celular aumenta a probabilidade de novas 
mutações; 
❖ É um processo demorado, ao contrário da iniciação; 
❖ Agentes promotores: são substâncias que têm a capacidade 
de irritar tecidos e gerar reações inflamatória e proliferativa; 
- Sua ação é reversível, pois, caso sua aplicação seja 
interrompida antes de completada a promoção, o efeito não 
se manifesta; 
- O mais conhecido é o TPA, sabe-se que ele tem a 
propriedade de modular a expressão gênica, o crescimento e 
a diferenciação celular; 
- Todo agente que produz hiperplasia pode comportar-se 
como promotor. Ex.: ésteres de forbol, hormônios, 
medicamentos, calor, traumatismos etc.; 
- Não se liga ao DNA e nem provoca mutações, ao contrário 
do iniciador. 
PROGRESSÃO 
❖ Modificações biológicas que tornam o câncer cada vez mais 
agressivo e maligno; 
❖ A progressão tumoral está relacionada com sucessivas 
modificações na expressão gênica das células neoplásicas, 
o que se deve a mutações sucessivas; 
❖ A partir do clone original da neoplasia vão surgindo outros 
mais ou menos adaptados, que são diferentes sob os 
aspectos: 
- Citogenéticos; 
- Imunogenicidade; 
- Velocidade de crescimento; 
- Receptores de superfície; 
- Poder de invasão e metastatização; 
- Resistência a medicamentos. 
❖ As células malignas são mais suscetíveis a diversas 
anormalidades cromossômicas, por serem geneticamente 
instáveis; 
- Esse fato tende a aumentar a progressão tumoral. 
❖ A progressão depende de fatores do hospedeiro: 
- Resposta imunitária; pois se os novos clones adquirirem 
forte antigenicidade, provavelmente serão eliminados; 
- Estado Hormonal; presente como elemento de evolução 
em tumores de mama e próstata. 
❖ Involução espontânea de tumores (nem sempre o câncer 
evolui para um estágio mais agressivo): 
- Pode ser devido a surgimento de clones menos adaptados 
ao crescimento tumoral ou que podem ser eliminados pelo 
hospedeiro; 
- Ou, é devida a células malignas que sofrem diferenciação, 
perdendo a capacidade de proliferação; 
- Pelo princípio da instabilidade genética, durante a 
evolução de uma neoplasia é perfeitamente possível 
restabelecer-se a expressão de genes que condicionam a 
diferenciação celular normal; 
- Exemplo: é o ganglioneuroblastoma, que pode 
transformar-se em ganglioneuroma e perder seu caráter 
maligno. 
CRESCIMENTO TUMORAL 
❖ Nem sempre as células neoplásicas crescem mais 
rapidamente do que as normais; 
❖ Como regra geral, neoplasias com grande fração de 
crescimento têm evolução clínica rápida; 
- Fração de crescimento: refere-se à população de células 
neoplásicas dentro do tumor que está se multiplicando em 
determinado período. 
❖ A duração do ciclo celular nos tumores em geral não é menor 
do que em tecidos normais; 
- Células leucêmicas demoram um pouco mais que as células 
hematopoiéticas normais. 
❖ Caminhos para as células-filhas originadas de células 
tumorais: 
- Podem continuar fazendo parte da fração de crescimento; 
- Podem entram em G0; 
- Podem se diferenciar e perder a capacidade de 
multiplicação; 
- E por último, uma parcela considerável pode ser destruída. 
❖ Nas fases iniciais de formação de uma neoplasia, a maioria 
das células está em multiplicação; 
❖ Com o evoluir do processo, o número de células que se 
dividem reduz progressivamente; 
- Nos cânceres clínicos, a maioria das células está no 
compartimento não replicativo. 
❖ O crescimento tumoral do câncer clínico deve resultar de 
menor perda de células; 
❖ A maneira mais simples de avaliar a taxa de crescimento de 
um tumor é por meio da contagem do número de mitoses 
(índice mitótico); 
❖ . Ao lado disso, podem ser empregadas técnicas imuno-
histoquímicas para detecção de certos marcadores de 
proliferação celular; 
❖ O conhecimento da fração de crescimento tem interesse 
também para a conduta terapêutica; 
- Tumores com grande fração de crescimento (p. ex., alguns 
linfomas e leucemias, carcinoma de pequenas células do 
pulmão) respondem bem ao tratamento com medicamentos 
ativos contra células proliferantes (fármacos citostáticos); 
- Enquanto neoplasias que crescem mais lentamente (p. ex., 
neoplasias do cólon) não são muito suscetíveis aos efeitos 
desse tipo de tratamento. 
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Pode-se determinar também o índice apoptótico; 
- A proporção de células que estão sendo destruídas tem 
importância na dinâmica do crescimento tumoral. 
AGENTES CARCINOGÊNICOS E SUAS INTERAÇÕES 
CELULARES 
CARCINOGÊNESE QUÍMICA 
As substâncias químicas que podem causar a iniciação da 
carcinogênese podem ser classificadas em duas categorias: 
AGENTES DE AÇÃO DIRETA 
❖ Não requerem conversão metabólica para se tornarem 
carcinogênicos; 
❖ Agentes alquilantes ou acilantes que possuem atividade 
eletrofílica intrínseca; por isso mesmo, podem provocar 
câncer diretamente. 
❖ A maioria deles são carcinógenos fracos; 
❖ Há algumas drogas quimioterápicas (alquilantes) para o 
câncer que curam certos tipos de câncer. Mas que evocam, 
mais adiante, uma segunda forma de câncer. 
- Exemplo: cura carcinoma de ovário, mas gera leucemia 
mieloide aguda. 
AGENTES DE AÇÃO INDIRETA 
❖ Requerem a conversão metabólica para um carcinógeno em 
sua forma final antes que eles se tornem ativos; 
MONO-OXIGENASES DEPENDENTES DE CITOCROMO 
P-450 
❖ Metabolizam a maioria dos carcinógenos conhecidos; 
❖ Os genes que codificam essas enzimas são bem 
polimórficos; 
❖ Há variações qualitativas e quantitativas dessas enzimas em: 
- Diferentes tecidos; 
- Diferentes indivíduos; 
- Diferentes espécies, o que pode influenciar na sede e no 
tipo de tumor. 
❖ A susceptibilidade aos carcinógenos é regulada (em parte) 
por polimorfismos nos genes que codificam essas enzimas; 
- Dessa maneira pode ser avaliado o risco de câncer em 
determinado individuo através da análise genética. 
❖ Idade, sexo e estado nutricional também determinam a dose 
interna de toxinas produzidas e assim influenciam o risco de 
desenvolvimento de câncer. 
MECANISMO 
❖ Os carcinógenos químicos diretos ou indiretos atuam sobre o 
DNA e causam mutações; 
❖ Qualquer gene pode ser alvo dos carcinógenos químicos; 
- Mas os oncogenes e genes supressores de tumor, como o 
RAS e o p53, são alvos bem importantes. 
❖ O principal mecanismo de ação é a formação de compostos 
covalentes com o DNA (DNA adducts), que aumentam a 
probabilidade de ocorrerem erros durante a replicação; 
❖ Além disso, alguns cancerígenos químicos (certos aldeídos, 
agentes alquilantes), além de sua ação mutagênica, podem 
fazer a inibição na atividade das enzimas reparadoras; 
EXEMPLOS 
❖ Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos: 
- Um dos mais potentes carcinógenos químicos indiretos; 
- Presentesem combustíveis fósseis e também podem ser 
produzidos a partir da gordura animal durante o processo de 
assar as carnes e estão presentes em carnes e peixes 
defumados; 
- Seus principais produtos ativos são os epóxidos, que 
formam adutos covalentes com as moléculas de DNA, RNA e 
proteínas. 
- O Benzopireno produzido pela combustão do tabaco no 
fumo; está envolvido na etiologia do câncer de pulmão em 
fumantes. 
- Outro modo de ação mutagênica dos é sua propriedade 
hidrofóbica e planar, por meio da qual se intercalam entre 
as bases do DNA; distorções na estrutura da dupla hélice de 
DNA facilitam a ocorrência de inserções/deleções durante a 
replicação. 
❖ Aminas aromáticas; 
❖ Azocompostos; 
❖ Alquilantes; 
- Podem causar mutações puntiformes no códon 12 do gene 
RAS. 
❖ Nitrosaminas; 
- Formadas no organismo a partir de nitritos e aminas, ou 
amidas, ingeridos com alimentos; 
- Câncer gástrico; 
- Causam desaminação de ácidos nucleicos e mutações 
variadas; 
- Alvo importante: gene p53. 
❖ Aflatoxinas; 
- A mais potente é a aflatoxina B1; 
- Produzida por um fungo (Aspergillus flavus) micelial, que 
cresce em cereais, grãos e castanhas armazenados de forma 
inadequada; 
- É metabolizada no retículo endoplasmático liso e origina o 
8,9-epóxido de aflatoxina; 
- Esse epóxido é nucleofílico e se liga à G e induz a troca 
desta por T, no códon 249 do gene p53; essa mutação 
inativa a proteína p53; 
- Há desrepressão de ciclinas e CDK, favorecendo os 
hepatócitos a entrarem em mitose; 
- Carcinoma hepatocelular; 
- As aflatoxinas podem agir em conjunto com o vírus da 
Hepatite B, favorecendo o aparecimento de carcinoma 
hepatocelular em indivíduos jovens na África. 
❖ Asbesto; 
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❖ Cloreto de Vinil; 
❖ Arsênico; 
❖ Níquel; 
❖ Crômio; 
❖ Inseticidas e fungicidas. 
CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÃO 
❖ A contribuição da radiação para o número total de cânceres 
é, provavelmente, pequena; 
❖ Há uma dificuldade na averiguação do significado completo 
do dano causado pela energia de radiação, pois: 
- Latência do dano; 
- Efeito cumulativo. 
❖ Há uma vulnerabilidade hierárquica de diferentes tecidos a 
cânceres induzidos por radiação; 
- As leucemias mieloides aguda e crônica, são as mais 
frequentes; 
- Logo após, vem os CA de tireoide, mas somente nos 
jovens. 
❖ Em contraste, a pele, ossos e o TGI são relativamente 
resistentes a neoplasias induzidas por radiação. 
RAIOS ULTRAVIOLETA 
❖ Acredita-se que a, porção de UV do espectro solar, 
responsável pela indução dos cânceres de pele seja a UVB; 
- Sua carcinogênese é atribuída à indução da formação de 
dímeros de pirimidina no DNA; 
- Esse dano no DNA deveria ser reparado pela via de reparo 
de excisão de nucleotídeos; 
- Porém, com a exposição solar excessiva, o mecanismo de 
reparo do DNA fica propenso a erros, o que gera a 
sobrevivência da célula a custa de mutações genômicas, que 
podem levar ao câncer. 
❖ O grau de risco depende: 
- Tipo de raios UV; 
- Intensidade da exposição; exemplo: CA de pele não 
melanoma (exposição total cumulativa à radiação) e os 
melanomas (intensa exposição intermitente); 
- Quantidade do “manto protetor” que absorve luz, 
composto pela melanina da pele. 
❖ Em animais, radiação UV estimula linfócitos T supressores a 
inibir a resposta imunitária; 
- Pode favorecer o aparecimento de neoplasias. 
RADIAÇÃO IONIZANTE 
❖ Radiações eletromagnéticas e particuladas, são todas 
carcinogênicas; 
❖ Indivíduos pioneiros no uso de raios X desenvolveram câncer 
de pele; 
❖ Nos sobreviventes de Hiroshima e Nagasaki, após umm 
período de latência, observou-se o aumento marcante da 
incidência de leucemias; e após períodos mais longos, 
tumores sólidos; 
❖ É mais comum, em trabalhadores de minas que contêm 
compostos radioativos, o aparecimento de câncer 
broncopulmonar; 
❖ As radiações ionizantes possuem potencial mutagênico, pois 
podem provocar diversas alterações cromossômicas: 
- Translocações; 
- Quebras; 
- Mutações puntiformes; 
- Deleções. 
Fatores relacionados com o poder mutagênico: 
- Tipo de células- alvo. Ex.: medula óssea é muito sensível Às 
radiações ionizantes, pois possuem acelerada taxa de 
proliferação e baixa diferenciação (respondem mais à 
radioterapia); 
- Idade; fetos, RN e crianças são mais vulneráveis; 
- Eficiência dos mecanismos de reparo do DNA: mutações 
herdadas nos genes RAD e BRCA tornam o indivíduo mais 
suscetível à ação de radiações; 
- Resposta imunitária e o estado hormonal. 
CARCINOGÊNESE MICROBIANA 
VÍRUS ONCOGÊNICOS DE RNA 
❖ Vírus da Leucemia de Células T Humanas Tipo 1 (HTLV-1); 
❖ O HTLV-1 provoca uma forma de linfoma/leucemia de 
células T; 
❖ Semelhantemente ao HIV, possui um tropismo para as 
células T CD4+, sendo assim, essas células vão ser o principal 
alvo de transformação neoplásica; 
❖ A transmissão de células T infectadas ocorre através do ato 
sexual, de produtos do sangue, ou da amamentação 
materna; 
❖ Os mecanismos moleculares da transformação não são 
totalmente esclarecidos; 
- O HTLV-1 não contém um oncogenes e não foi descoberta 
uma interação consistente próxima a um proto-oncogene. 
❖ Ao que tudo indica, os segredos da transformação está no 
guardado no gene tax; 
- É essencial pra a replicação viral, pois ele estimula a 
transcrição do mRNA viral. 
❖ A proteína Tax : 
- Pode ativar a transcrição de diversos genes da célula 
hospedeira envolvidos na proliferação e na diferenciação das 
células T; 
- Inativa o inibidor de ciclo celular p16/INK4a e melhora a 
ativação de ciclina D, desregulando assim o ciclo celular; 
- Ativa o NK-kb, um fator de transcrição que atua sobre 
genes pró-sobrevivência/antiapoptóticos; 
- Ela pode interferir na função de reparo do DNA e inibe os 
pontos de checagem mediados por ATM que são ativados 
por danos no DNA; gera assim intabilidade genômica. 
VÍRUS ONCOGÊNICOS DE DNA 
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O HCV não é um vírus de DNA, mas também está associado 
ao câncer e vai aparecer aqui. 
PAPILOMAVÍRUS HUMANO 
❖ HPV de alto risco (tipos 16 e 18) foram envolvidos na gênese 
de diversos cânceres, principalmente do carcinoma de 
células escamosas do colo do útero e da região anogenital 
- O câncer do colo do útero é uma doença sexualmente 
transmitida, provocada pela transmissão do HPV 
❖ Em contraste com os cânceres de colo do útero, as verrugas 
genitais possuem baixo potencial maligno e estão associadas 
aos HPV de baixo risco, predominantemente o HPV-6 e HPV-
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❖ Nas verrugas benignas o genoma do HPV é mantido em sua 
forma epissomal não integrada, enquanto em cânceres o 
genoma do HPV é integrado ao genoma do hospedeiro, 
sugerindo que a integração do DNA viral é importante para a 
transformação maligna 
- As células em que o genoma viral se integrou mostram 
significativamente mais instabilidade genômica 
❖ O potencial oncogênico do HPV pode estar relacionado ao 
produto de dois genes virais, E6 e E7 
 - Eles interagem com uma variedade de proteínas 
reguladoras do crescimento codificadas por proto-
oncogenes e por genes supressores de tumor 
 - A proteína E7 se liga à proteína RB e desloca os fatores de 
transcrição E2F que normalmente estão sequestrados pela 
RB, promovendo a progressão através do ciclo celular 
 - A proteína E7 dos tipos de HPV de alto risco possui uma 
afinidade maior pela RB do que a E7 dos tipos de HPV de 
baixo risco 
- A E7 também inativa as CDKI p21 e p27. As proteínas E7 
dos tipos de HPV de alto risco (tipos 16, 18 e 31) também se 
ligam e provavelmente ativam as ciclinas E e A 
- A proteína E6 possui efeitos complementares. Ela se liga a e 
medeia a degradação da p53 e da BAX, um membro pró-
apoptótico da família BCL2, e ativa a telomerase 
- Como E7, a E6 dos tipos de HPV de alto risco possui maior 
afinidade pela p53 do que a E6 dos tipos de HPV de baixo 
risco 
- O p53 humano é polimórfico no aminoácido72, codificando 
ou um resíduo de prolina ou de arginina nessa posição. A 
variante p53 Arg72 é muito mais susceptível à degradação 
pelo E6. Não surpreendentemente, indivíduos infectados 
com o polimorfismo Arg72 são mais predispostos ao 
desenvolvimento de carcinomas cervicais. 
 
VÍRUS EPTEIN-BARR 
❖ É um membo da família herpes; 
❖ Está envolvido na patogenia de diversos tumores: 
- Linfoma de Burkitt; 
- Linfomas de células B em individuos imunossuprimidos, 
- Um subconjunto de linfomas de Hodgkin; 
- Carcinoma nasofaríngeo; 
- Alguns carcinomas gástricos; 
- E formas raras de linfomas de células T 
Obs.: com exceção do carcinoma nasofaríngeo, todos os 
outros são tumores de células B. 
❖ O EBV infecta os linfócitos B e possivelmente as células 
epiteliais da orofaringe; 
❖ O EBV usa o receptor do complemento CD21 para se ligar e 
para infectar as células B; 
❖ Um gene do EBV, a proteína de membrana latente-1 (LMP-
1) age como um oncogene, ou seja, a formação de linfomas 
de células B; 
 - A LMP-1 se comporta como um receptor de CD40 
constitutivamente ativo, um receptor-chave dos sinais de 
células T auxiliares que estimula o crescimento das células. 
 - A LMP-1 ativa as vias de sinalização NF-κB e JAK/STAT e 
promove a sobrevivência das células B e sua proliferação, 
tudo ocorrendo de forma autônoma; 
 - A LMP-1 evita a apoptose através da ativação do BCL2. 
❖ Outro gene do EBV, o EBNA-2, codifica uma proteína 
nuclear que mimetiza um receptor Notch constitutivamente 
ativo 
 - A EBNA-2 provoca a transativação de diversos genes 
hospedeiros, incluindo a ciclina D e a família src de proto-
oncogenes; 
 - O genoma do EBV contém uma citocina viral , vIL-10, que 
foi usurpada do genoma hospedeiro. Essa citocina viral pode 
evitar que macrófagos e monócitos ativem as células T e é 
requerida para a transformação dependente de EBV das 
células B. 
VÍRUS DAS HEPATITES B E C 
❖ Associação próxima entre a infecção por HBV e a ocorrência 
de câncer de fígado; 
 - 70% a 85% dos carcinomas hepatocelulares em todo o 
mundo se devam à infecção com HBV ou HCV. 
❖ Os efeitos oncogênicos do HBV e do HCV são multifatoriais, 
mas o efeito dominante parece ser a inflamação crônica 
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mediada imunologicamente, com a morte dos hepatócitos 
levando à regeneração e dano genômico; 
❖ A infecção viral crônica leva à proliferação compensatória 
dos hepatócitos. 
- Esse processo regenerativo atua em cooperação com 
fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas e outras 
substâncias bioativas que são produzidas por células imunes 
ativas e promovem a sobrevivência celular, o 
remodelamento tecidual e a angiogênese. 
❖ A ativação da via do NF-κB dentro dos hepatócitos bloqueia 
a apoptose, permitindo que os hepatócitos em divisão 
incorram em estresse genotóxico e acumulem mutações; 
❖ O genoma do HBV contém um gene conhecido como HBx 
que pode ativar direta ou indiretamente uma diversidade de 
fatores de transcrição e diversas vias sinais de transdução. 
HELICOBACTER PYLORI 
❖ H. pylori está envolvida na gênese tanto dos 
adenocarcinomas gástricos quanto dos linfomas gástricos; 
- Critério de desenvolvimento: proliferação aumentada de 
células epiteliais e um histórico de inflamação crônica. 
❖ Há um desenvolvimento inicial da gastrite crônica, seguido 
por atrofia gástrica, metaplasia intestinal das células do 
revestimento, displasia e câncer 
❖ O genoma do H. pylori também contém genes diretamente 
implicados na oncogênese 
 - Cepas associadas ao adenocarcinoma gástrico contêm 
uma “ilha de patogenicidade” que abriga o gene associado à 
citotoxina A (CagA) 
 - Apesar de o H. pylori não ser invasivo, o CagA penetra 
nas células epiteliais gástricas, onde apresenta uma 
variedade de efeitos, incluindo a iniciação de uma cascata de 
sinalização que mimetiza a estimulação desregulada de 
fatores de crescimento 
❖ O H. pylori também está associado a um risco aumentado 
para o desenvolvimento de linfomas gástricos. Os linfomas 
gástricos possuem origem nas células B, e como os tumores 
lembram algumas das características das placas de Peyer 
normais, frequentemente eles são chamados de linfomas da 
mucosa associada ao tecido linfoide, ou MALTomas 
 - Sua patogenia envolve fatores específicos de cepas do H. 
pylori, assim como fatores genéticos do hospedeiro, tais 
como polimorfismos nos promotores de citocinas 
inflamatórias, como a IL-1 e o fator de necrose tumoral (TNF) 
 - Acredita-se que a infecção por H. pylori leve ao 
aparecimento de células T reativas ao H. pylori, que, por sua 
vez, estimulam a proliferação policlonal de células B. 
CÂNCER HEREDITÁRIO X ESPORÁDICO 
❖ O câncer é uma doença genética, independentemente de 
ocorrer de forma esporádica ou hereditária, pois a 
carcinogênese sempre inicia com danos no DNA; 
❖ Acredita-se que somente cerca de 10% são devido a 
alterações hereditárias; 
- Com aproximadamente 90%, sendo esporádicos. 
❖ O câncer que resulta de alterações adquiridas no decorrer da 
vida é denominado câncer esporádico. 
❖ O câncer esporádico e o hereditário diferem de várias 
maneiras, o que pode afetar as decisões sobre os cuidados e 
tratamentos: 
- O câncer hereditário ocorre frequentemente de forma 
mais precoce do que o câncer esporádico do mesmo tipo, por 
isso se recomenda a realização do rastreamento frequente 
em pessoas mais jovens com antecedentes de câncer 
hereditário na família; 
- Acredita- se que os cânceres esporádicos resultam de 
danos adquiridos através de exposições ambientais, fatores 
dietéticos, hormônios, envelhecimento normal e outras 
influências. 
PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA AO CÂNCER 
❖ Um grande número de tipos de câncer, inclusive as formas 
mais comuns, há não somente influências ambientais, como 
também predisposições hereditárias; 
❖ Genes que apresentam relação de causa com os neoplasmas 
que mostram um componente hereditário forte, em geral, 
estão envolvidos nas formas esporádicas muito mais comuns 
do mesmo tumor. 
SÍNDROMES NEOPLÁSICAS COM PADRÃO 
AUTOSSÔMICO DOMINANTE 
❖ A hereditariedade de um único gene autossômico 
dominante aumenta o risco de desenvolver um tumor; 
❖ A mutação herdada geralmente é uma mutação pontual que 
ocorre em um único alelo de um gene supressor de tumor; 
 - O silenciamento do segundo alelo ocorre nas células 
somáticas, geralmente como consequência de deleção ou 
recombinação. 
❖ Ex.: Retinoblastoma na infância 
 - Portadores de um gene supressor de tumor RB mutante 
possuem um aumento de 10.000 vezes no risco de 
desenvolver um retinoblastoma 
 - Possuem um risco grandemente aumentado de 
desenvolver um segundo câncer, particularmente o 
osteossarcoma 
❖ A polipose adenomatosa familiar é uma desordem 
hereditária autossômica dominante provocada por uma 
mutação do gene supressor de tumor da polipose 
adenomatosa colônica (APC) 
❖ Outras síndromes autossômicas dominantes incluem a 
síndrome de Li-Fraumeni, resultante de mutações nas 
linhagens germinativas do gene p53 
❖ As neoplasias endócrinas múltiplas tipos 1 e 2 (MEN-1 e 
MEN-2) provocadas por mutações nos genes que codificam o 
fator de transcrição menin e a tirosina-cinase RET, 
respectivamente 
 - O câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC), 
uma condição provocada pela inativação de um gene de 
reparo de erro de pareamento do DNA (também listado a 
seguir dentre os defeitos de reparo) 
8 
SÍNDROME DO DEFEITO NO REPARO DO DNA 
❖ Um grupo de condições predisponentes ao câncer é 
coletivamente caracterizado por defeitos no reparo de DNA 
com resultante instabilidade do DNA; 
❖ Essas condições geralmente apresentam um padrão de 
herança autossômico recessivo; 
❖ Estão incluídos nesse grupo o xeroderma pigmentoso, a 
síndrome de ataxia-telangiectasia, e a síndrome de Bloom, 
todas doenças raras caracterizadas por instabilidade 
genéticaresultante de defeitos nos genes de reparo do DNA. 
CÂNCERES FAMILIARES 
❖ O câncer pode ocorrer em uma frequência maior em certas 
famílias sem um padrão claramente definido de transmissão; 
❖ Os aspectos que caracterizam os cânceres familiares 
incluem: 
- Idade precoce ao acometimento; 
- Tumores que surgem em dois ou mais parentes próximos 
ao caso índice e, 
- Algumas vezes, tumores múltiplos ou bilaterais. 
❖ Não estão associados a fenótipos marcadores específicos; 
❖ O padrão de transmissão dos cânceres familiares não é claro; 
❖ A predisposição aos tumores é dominante, mas a 
hereditariedade multifatorial não pode ser facilmente 
descartada; 
 - É provável que a suscetibilidade familiar ao câncer 
dependa de múltiplos alelos de baixa penetrância, cada um 
contribuindo somente para um pequeno aumento do risco 
de desenvolvimento do tumor. 
INTERAÇÕES ENTRE OS FATORES GENÉTICOS E 
NÃO GENÉTICOS 
❖ A interação entre os fatores genéticos e não genéticos é 
particularmente complexa quando o desenvolvimento do 
tumor depende da ação de múltiplos genes contribuintes; 
❖ O risco para o câncer de mama em mulheres portadoras de 
mutações no BRCA1 ou BRCA2 é quase três vezes maior para 
mulheres nascidas após 1940, quando comparado com os 
riscos para mulheres nascidas antes desse ano; 
 - O genótipo pode influenciar significativamente a 
probabilidade de desenvolver cânceres induzidos pelo meio 
ambiente; 
 - Variações hereditárias (polimorfismos) de enzimas que 
metabolizam pró-carcinógenos para suas formas 
carcinogênicas podem influenciar a suscetibilidade ao 
câncer. 
CONDIÇÕES PRÉ-DISPONENTES NÃO HEREDITÁR. 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA E CÂNCER 
❖ O câncer se desenvolve em locais de inflamação crônica 
 - Risco aumentado de desenvolvimento do câncer em 
indivíduos afetados por diversas doenças crônicas 
inflamatórias do trato gastrointestinal → colite ulcerativa, 
gastrite por H. pylori, hepatite viral e pancreatite crônica. 
❖ Nas situações em que há uma inflamação crônica não 
resolvida, como uma hepatite viral, a resposta imune pode 
se tornar desadaptada, promovendo a tumorigenêse; 
❖ Injúria tecidual 
- A inflamação crônica pode aumentar o grupo de células-
tronco teciduais, que se tornam susceptíveis ao efeito de 
agentes mutagênicos; 
- Esses mediadores (ex. fatores de crescimento) também 
causam estresse genômico e mutações; além disso, as 
células imunes ativadas também produzem espécies 
reativas de oxigênio que são diretamente genotóxicas; 
- Na inflamação crônica, uma desadaptação, permite a 
criação e a permanência de tais mutações, eventualmente 
levando ao câncer. 
CONDIÇÕES PRÉ-CANCEROSAS 
❖ Algumas desordens não neoplásicas – a gastrite crônica 
atrófica da anemia perniciosa, a queratose cutânea solar, a 
colite ulcerativa crônica e as leucoplasias da cavidade oral, da 
vulva e do pênis – apresentam uma associação tão bem 
definida com o câncer que foram denominadas condições 
pré-cancerosas 
❖ Na grande maioria dessas lesões, não há o desenvolvimento 
de um tumor maligno, mas sim um aumento do risco 
GENÉTICA TUMORAL 
❖ O surgimento e o desenvolvimento de um câncer são 
entendidos como resultado da ação de vários oncogenes e 
da inatividade de genes supressores de tumor, de reparo 
do DNA ou indutores de apoptose; 
❖ Existem, basicamente, duas categorias de genes 
envolvidos nas formações neoplásicas: os proto-oncogenes 
e os genes supressores tumorais. 
PROTO-ONCOGENES 
❖ O controle das atividades celulares normais é feito por 
muitos tipos de genes, entre eles os proto-oncogenes; 
- Possuem múltiplas funções celulares relacionados ao 
crescimento e proliferação; 
- Suas proteínas codificadas podem atuar como fatores de 
crescimento ou como seus receptores, como transdutores de 
sinal, como fatores de transcrição ou como componentes do 
ciclo celular. 
❖ Os ONCOGENES são proto-oncogenes que sofreram 
mutações ativadoras, ou seja, que passaram a ter ganho de 
função ou hiperexpressão; 
- As mutações convertem os proto-oncogenes em 
oncogenes celulares constitutivamente ativos que estão 
envolvidos no desenvolvimento do tumor, pois as 
oncoproteínas por eles codificadas capacitam a célula com 
autossuficiência no crescimento; 
9 
- Característica importante: eles têm efeito dominante na 
célula, ou seja, um único alelo mutado é suficiente para 
alterar o fenótipo de uma célula normal para maligna; 
- Esses genes são responsáveis por aumentar a proliferação 
celular, ao mesmo tempo em que inibem a apoptose, 
eventos que podem dar início a uma neoplasia. 
MUTAÇÕES FORMADORAS DE ONCOGENES 
❖ Mutações gênicas: 
- As formas mais comuns são as mutações pontuais, ou seja, 
troca de um par de bases na fita dupla de DNA. 
- Muito frequentemente são causados por agentes 
químicos. 
- Um exemplo é a mutação do gene RAS. 
❖ Mutações cromossômicas 
- Um mecanismo importante envolvido na carcinogênese é a 
translocação cromossômica; 
- Um exemplo clássico desse tipo de alteração é o 
cromossomo Philadelphia (translocação entre os 
cromossomos 9 e 22), responsável por modificar a expressão 
da proteína codificada pelo gene ABL; 
- O cromossomo Philadelphia é o responsável pela leucemia 
mielóide crônica. 
❖ Amplificação gênica 
- É a existência de múltiplas cópias de um proto-oncogene 
potencializando a sua função; 
- Pode ser encontrado em muitos tipos tumorais, mas um 
exemplo importante é a amplificação do N-MYC, gene 
envolvido na etiologia do neuroblastoma. 
❖ Superexpressão gênica 
- É o aumento da função de um gene, mesmo não ocorrendo 
aumento do número de cópias; 
- Um exemplo é a superexpressão do gene HER2. 
ONCOGENES ATIVADOS E SUAS FUNÇÕES 
❖ Gene RAS: foi um dos primeiros genes mutantes 
descoberto. 
- O gene RAS normal codifica as proteínas G, que se ligam 
ao GTP para ativar ou inibir a proliferação celular; 
- Quando mutado, codifica proteína anormal que não mais 
depende da presença de GTP ligado para sinalizar e 
estimular a proliferação celular; 
- Geralmente, a mutação que ocorre nesse gene é a troca de 
apenas um par de bases (mutação de ponto). 
❖ Genes ABL / BCR: a translocação do proto-oncogene ABL do 
cromossomo 9 para o 22 (cromossomo Philadelphia) faz com 
que ele fique em justaposição ao gene BCR, formando o 
gene quimérico BCR/ABL. 
- A proteína de fusão bcr/abl, provoca o aumento da 
atividade tirosina quinase normalmente desempenhada 
pela abl; 
- A presença de uma proteína abl hiperfuncional é fator 
desencadeante para a leucemia mielóide crônica. 
❖ Gene MYC: algumas vezes, este gene sofre uma 
translocação do cromossomo 8 para o 14, ficando 
posicionado sob o controle dos elementos regulatórios do 
gene que codifica a cadeia pesada das imunoglobulinas. 
- Esse rearranjo provoca uma ativação transcricional 
exagerada do gene MYC, desregulando totalmente a sua 
função; 
- A proteína myc atua como fator de transcrição e na 
expressão da telomerase; portanto, estes eventos se darão 
de forma desordenada se a proteína estiver mutada; 
- Esse oncogene é responsável por um tipo importante de 
câncer: o linfoma de Burkitt. 
❖ Gene HER2: é um proto-oncogene responsável por codificar 
receptores de fatores de crescimento; 
- Se transformado em oncogene, produz um número maior 
de receptores muito sensíveis, mas pouco específicos, ou 
seja, responderão a qualquer estímulo iniciando a 
proliferação celular; 
- Esse gene está muito relacionado ao câncer de mama em 
ambos os sexos. 
❖ Gene BCL2: responsável por regular a apoptose. 
- A translocação entre os cromossomos 14 e 18 coloca o gene 
BCL2 sob o controle do enhancer do gene da cadeia pesada 
das imunoglobulinas, que é extremamente ativo nos 
linfócitos B; 
- Dessa forma, o gene BCL2 passa a ter uma alta taxa de 
expressão, codificando intensamente uma proteína com 
efeitos antiapoptóticos nas células B,mecanismo que origina 
o linfoma de células B folicular em 80% dos pacientes. 
❖ Genes MET e RET: são proto-oncogenes que expressam 
receptores de fatores de crescimento; 
- Quando mutados desencadeiam uma série de eventos, que, 
em combinação com outros fatores, provocam o carcinoma 
papilar renal e o carcinoma medular da tireóide; 
- Esses são praticamente os únicos exemplos conhecidos de 
cânceres hereditários causados por proto-oncogenes. 
❖ Genes que codificam a telomerase: são responsáveis pela 
fabricação da enzima de mesmo nome, que mantém um 
número suficiente de repetições do tipo TTAGGG na 
extremidade dos cromossomos; 
- A reposição das repetições pela telomerase garante a 
integridade dos telômeros, impedindo a destruição da 
célula; 
- Porém, tal reposição é normalmente limitada, fazendo 
com que a célula, com o passar do tempo, perca telômeros, 
envelheça e seja eliminada. Esse é um processo importante 
no controle da qualidade das células do organismo; 
- Mutações nos genes que codificam a telomerase podem 
fazer com que esta seja expressa de forma desregulada, 
perpetuando as células em que atua ou, então, passe a ser 
expressa em células cuja atividade deveria se manter 
suprimida; 
- Esta alteração contribui para a imortalidade celular e, 
consequentemente, para o surgimento do processo 
neoplásico. 
10 
GENES SUPRESSO RES DE TUMOR 
❖ Expressam produtos que regulam negativamente o ciclo 
celular; 
❖ O meio mais comum de perda de função desses genes se dar 
através de mutação na estrutura do DNA; 
❖ Mas em alguns casos, pode ocorrer silenciamento do gene 
por um processo epigenético, como a hipermetilação do 
DNA, que é transmitida de maneira estável por mitose. 
❖ Os genes supressores tumorais são divididos em dois 
grandes grupos: 
GATEKEEPERS OU GENES PROTETORES 
Eles regulam diretamente o ciclo celular. São genes de 
suscetibilidade para câncer. 
❖ Gene p53: presente no cromossomo 17, este gene está 
mutado em cerca de 2/3 dos casos de câncer; 
- Ele é responsável pela interrupção do ciclo celular na fase 
G1 quando há qualquer alteração na seqüência de DNA, a fim 
de que o dano seja reparado; 
- Se o reparo não for feito, o gene induzirá a ativação do 
mecanismo de apoptose; 
- A disfunção desse gene faz com que o ciclo celular prossiga 
mesmo que haja uma mutação no DNA, permitindo sua 
transmissão às células descendentes e iniciando um processo 
neoplásico; 
 
- Um exemplo de doença causada por alterações no p53 é a 
Síndrome de Li-Fraumeni, condição em que ocorre 
predisposição a desenvolver câncer em vários locais, como 
mama, ossos, cólon, pâncreas, entre outros. 
Gene RB1: situado no cromossomo 13, produz uma proteína 
que bloqueia o ciclo celular quando hipofosforilada; 
- Nesta forma, a proteína pRB se liga ao fator de transcrição 
E2F, que estimula a síntese de várias outras proteínas 
necessárias à continuidade do ciclo celular; 
- Quando o RB1 está mutado, a pRB encontra-se 
permanentemente hiperfosforilada, permitindo a progressão 
do ciclo e dando início a um processo neoplásico; 
- Apesar desse gene se expressar em vários tecidos além da 
retina, sua mutação resulta geralmente em retinoblastoma, 
hereditário (em 40% dos casos) e esporádico (em 60% 
casos). 
❖ Gene APC: está localizado no cromossomo 5 e produz a 
proteína apc,que regula a quantidade de b-catenina livre no 
citoplasma; 
- Em condições normais, quando a célula não precisa se 
multiplicar, a b-catenina se encontra ligada a E-caderina, 
inibindo a progressão do ciclo celular; 
- Se o gene APC estiver mutado, produzirá uma proteína 
truncada, responsável por um aumento da porção livre de b-
catenina, que é transportada para o núcleo, ativando a 
transcrição de genes de proliferação celular, incluindo o 
MYC; 
- Mutações no APC provocam polipose intestinal 
adenomatosa de caráter familiar ou esporádico e síndromes 
que envolvem câncer colorretal, como a síndrome de 
Gardner. 
CARETAKERS OU GENES DE MAN UTENÇÃO 
Atuam reparando danos no DNA, mantendo a integridade 
genômica e evitando a instabilidade genética; 
Sozinhos não induzem a formação de neoplasia, pois 
alterações nesses genes não conferem vantagens 
proliferativas à célula, mas facilitam a ocorrência de 
mutações nos genes gatekeepers, as quais darão início à 
carcinogênese. 
❖ Genes BRCA1 e BRCA2: estão presentes nos cromossomos 
17 e 13, respectivamente. 
- São ativados nas fases G1 e S do ciclo celular; 
- Os produtos dos dois genes estão em um mesmo complexo 
multiprotéico e são responsáveis pela resposta celular às 
quebras do DNA que ocorrem normalmente na 
recombinação homóloga ou de forma anormal quando há 
danos na estrutura do DNA; 
- Se mutados, predispõem ao aparecimento de câncer de 
mama e de ovário, que tanto podem ter caráter esporádico 
quanto hereditário. 
❖ Genes MMR: são genes responsáveis por reparar erros de 
pareamento do DNA (mismatch repair genes); 
- Há inúmeros genes de reparo existentes, mas somente 
alguns já foram identificados como causadores de tumores 
como: MLH1, MSH2, PMSL1, PMSL2 e MSH6. Mutações 
11 
nesses genes provocam aumento da incidência de mutações 
de ponto no DNA e tendência à instabilidade dos 
microssatélites; 
- Essa instabilidade é chamada de fenótipo Erro de 
Replicação Positivo (RER+), que ocorre em vários tipos de 
tumores; 
- Alterações nos genes de reparo provocam, mais 
frequentemente, câncer colorretal hereditário sem polipose, 
mas também são responsáveis por cânceres intestinais 
esporádicos.