TERATOGENICIDADE CAUSADA POR MEDICAMENTO: REVISÃO DE LITERATURA

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TERATOGENICIDADE CAUSADA POR MEDICAMENTO: REVISÃO DE LITERATURA
Nayara Beltrão Borges[1: Acadêmica do 6º período do Curso de Farmácia, do Centro Universitário Luterano de Ji-Paraná, CEULJI/ULBRA. E-mail: beltraonayara20@gmail.com.]
Maicon Douglas Jacomeli[2: Acadêmica do 6º período do Curso de Farmácia, do Centro Universitário Luterano de Ji-Paraná, CEULJI/ULBRA. E-mail: maiconjacomeli@outlook.com.]
Resumo
Antigamente, tinha-se a falsa alusão da placenta ser uma barreira blindada, intransponível, na qual nenhum agente externo poderia atravessar. Entretanto, infelizmente, esse conceito se encontra em equívoco. Para esses agentes externos, o concepto atua como um recipiente, e a placenta, interposta entre os dois organismos, atua como órgão regulador dessas trocas. Dentre esses agentes externos, temos os fármacos, esses atravessando a barreira placentária, nesse período de vulnerabilidade, que é a gestação, pode causar teratogenicidade, levando a malformação, podendo ser perceptível ou não. Tais malformações podem ser classificadas de acordo com a fase gestacional em que o fármaco atuou. A Talidomida é um exemplo claro e conhecido de fármaco teratógeno e de seus efeitos sobre o concepto. Para informar as gestantes e ajudar os profissionais da área da saúde, o FDA (Food and Drug Administration), criou uma classificação dos fármacos que podem ou não causar efeitos teratogênicos. Torna-se necessário levar informação às gestantes, pois a falta dela pode ser um fator agravante para o feto.
Palavras-chave: Teratogenia. Gestação. Fármacos.
Introdução 
O uso de medicamentos por gestantes é um fator tangível, existente, e esse fato é de extrema importância para a área da saúde. A definição de droga é “qualquer substância química capaz de provocar alterações somáticas ou funcionais, benéficas (droga-medicamento) ou maléficas (droga-tóxico) ”. 
A gravidez é um período de mudanças morfofisiológicas no corpo da mãe e do feto, e, tais alterações levam a ajustes funcionais em resposta a carga fisiológica aumentada. Até meados do século XX, conforme teoria de Hammon, considerava-se que a placenta era intransponível, tendo no seu interior o feto protegido contra qualquer efeito deletério de agentes externos. Todas as dismorfoses eram atribuídas a causas genéticas. Entretanto, já se sabe que a placenta não é uma barreira totalmente inexpugnável. 
O uso de medicamentos durante esse período de vulnerabilidade, gestação, trata-se de uma situação única, na qual a exposição a determinada droga envolve dois organismos, onde a resposta fetal, diante da medicação, se difere da materna. A resposta do feto, pode resultar em toxicidade, com alterações morfofisiológicas irreversíveis, malformações congênitas e natimortos.
1. Conceito de teratogenicidade e sua correlação com o período gestacional
Teratologia significa, etimologicamente, ciência que estuda os monstros. Modernamente, todavia, é o estudo das deformidades permanentes de natureza congênita (SILVA, 2010). Um teratógeno é qualquer agente, incluindo fatores ambientais, que causa desenvolvimento fetal anormal. (TERRENGUI e RODRIGUES, 2006)
De acordo com Terrengui e Rodrigues,
“Uma concepção equivocada comum sobre teratogenicidade e de que ela envolve apenas defeitos físicos. Na verdade, muitos efeitos teratogênicos são funcionais e comportamentais e não se tornam evidentes até que a criança tenha idade na qual essas funções ou comportamentos se apresentam. Um termo mais abrangente para defeitos de nascimento que leva em conta defeitos funcionais ou comportamentais é ‘anomalias congênitas’. ” (TERRENGUI e RODRIGUES, 2006, p. 9 - Disponível em www.unisa.br/graduacao/biologicas/enfer/revista/arquivos/2006-02.pdf, acesso em 13 de agosto de 2016, 20:56)
Esses defeitos de formação aparecendo em gradientes variáveis, em aspectos mais diversos, torna difícil percebe-los, capazes, às vezes, de serem confundidos com as variações individuais e passarem desapercebidos. (SILVA, 2010)
Quando esse fator causador das anomalias é uma droga, um medicamento, o estudo chama-se farmacoteratologia, no qual o enfoque é a atuação do fármaco no organismo de gestantes promovendo efeito tóxico. Sendo assim, quando analisado o período gestacional em que o fármaco atua no organismo do binômio gestante/feto, segundo Silva (2010) e Terrengui e Rodrigues (2006), designa-se os seguintes termos:
1. Período pré-concepcional (gametopatias), quando a droga atua sobre os gametas, ensejando o aparecimento de concepto com defeitos; 
2. Tempo ovular (ovopatias), sucedendo desde a formação dos blastocistos e seu período de pré-implantação até a formação dos somitos; 
3. Tempo embrionário (embriopatias), os defeitos determinados pelas drogas atuam na 3ª à 8ª semana; 
4. Tempo fetal (fetopatias), quando a ação teratogênica ocorre no início da 9ª até a 40ª semana de vida intrauterina. 
As drogas podem acessar o organismo fetal de várias maneiras, abaixo está uma representação dessas maneiras:
Imagem 1: Mecanismos de trocas feitas do organismo da mãe para o feto transpondo a placenta. (Fonte: SILVA, 2010, p. 197)
Segundo Silva,
“Depois de incorporadas ao organismo materno, através da circulação sanguínea, as drogas alcançam o ser em formação. A natureza do composto químico, a dose, as condições de troca entre mãe e concepto são fatores importantes a serem considerados. O concepto atua como um recipiente, e a placenta, interposta entre os dois organismos, atua como órgão regulador dessas trocas, participando ativa ou passivamente do processo.” (SILVA, 2010, p. 198)
Sabe-se que as primeiras 8 semanas é um período crítico, mais sensível à ação deletéria das drogas. Nessa fase de organogênese, a atividade das drogas perturba e modifica a diferenciação, e, em consequência, surgem os defeitos. À medida que cresce e a diferenciação orgânica se completa, o ser em formação torna-se mais resistente, restando órgãos com modelação e amadurecimento tardios, como o sistema nervoso, em que, mais comumente, surgirão os defeitos. Espinha bífida, meningocele e hidrocefalia são exemplos, no particular, já comprovados. (SILVA, 2010)
2. Talidomida e suas implicações a área da saúde
Já é conhecido há pouco mais de 56 anos os efeitos causados por alguns medicamentos no organismo de gestantes, anomalias fetais. Um exemplo claro e bastante conhecido de teratógeno é a talidomida. Medicamento esse que, no início, fora desenvolvido, na Alemanha, como um antigripal, entretanto, descobriu-se que associado a outras substâncias poderia se estender à tosse, asma, dor de cabeça e enjoos para mulheres grávidas (Associação Brasileira de Portadores da Síndrome da Talidomida, 2007), tornando-se assim um dos medicamentos mais populares entre as gestantes.
Na década de 60, cientistas descobriram que esse fármaco era o causador de anomalias físicas nos recém-nascidos, e de acordo com Rodrigues e Terrengui (2006), estima-se que, cerca de 10 mil bebês apresentaram malformações em consequência da ingestão da Talidomida, por suas mães. 
A utilização do fármaco durante a gestação pode causar focomelia, que é um encurtamento dos membros junto ao tronco, além de provocar graves defeitos visuais, auditivos, da coluna vertebral e, em casos mais raros, do tubo digestivo e problemas cardíacos (BRANDÃO e MATOS, 2010), e ainda aumentava a ocorrência de natimortos.
A talidomida, até hoje, ainda é utilizada, mas como coadjuvante no tratamento de doenças infecciosas, como a hanseníase e a Aids. (OSORIO-DE-CASTRO, PAUMGARTTEN e SILVER, 2004)
Mesmo nessa tragédia, pôde-se ver um lado positivo, o de que ela gerou uma tormenta na área da saúde, fazendo com que fosse dado um enfoque na necessidade de pesquisar a ação teratogênica das drogas antes de permitir seu uso em pacientes grávidas. (OSORIO-DE-CASTRO, PAUMGARTTEN e SILVER, 2004)
Estudo clínicos têm auxiliado a esclarecer muitos pontos obscuros relacionados à terapêutica medicamentosa na gravidez. Mas, devido a essa vulnerabilidadedas gestantes com relação a medicamentos, não se considera eticamente aceitável realizar estudos clínicos de novos medicamentos nelas. Sendo assim, na maioria dos casos, quando os fármacos chegam ao mercado, as únicas evidências disponíveis sobre a segurança do uso na gestação são aquelas oriundas de estudos não-clínicos, no qual há a observação clínica de casos em que se associem os fatores causa-efeito (GOMES, MORON e SIQUEIRA, 1999). Assim, na maioria dos casos, as informações iniciais sobre segurança durante a gravidez humana vêm do empirismo. (OSORIO-DE-CASTRO, PAUMGARTTEN e SILVER, 2004, p. 988)
3. Classificação das drogas em categorias relacionadas ao risco de teratogenicidade 
	
	 Com base nessa falta de informação sobre os efeitos das drogas em gestantes, alguns pesquisadores fizeram estudos epidemiológicos a respeito desse tema. Levando então, a criação de cinco categorias de medicamentos A, B, C, D e X (Quadro 1) (RIBEIRO, NUNES e SILVA, 2005). Food and Drug Administration (FDA), um órgão do governo dos Estados Unidos, foi o responsável por criar essas cinco categorias. Sistema esse, adotado internacionalmente.
 
	Categoria A
	drogas que, em estudos controlados em mulheres, não demonstraram riscos para o feto no primeiro trimestre nem nos outros trimestres, sendo remota a possibilidade de causarem dano fetal; 
	Categoria B
	drogas que, em estudos de reprodução animal, não demonstram risco fetal mas não possuem estudos controlados em mulheres grávidas; ou então, os estudos de reprodução animal mostram efeitos adversos (diferentes de fertilidade diminuída) que não foram confirmados em estudos controlados de mulheres, no primeiro trimestre de gravidez, não havendo risco nos outros trimestres;
	Categoria C
	drogas que, em estudos de reprodução animal, demonstraram efeitos adversos no feto (teratogênicos, embriocidas ou outros efeitos) e não há estudos controlados em mulheres; ou então, não existem estudos em mulheres nem em animais. As drogas dessa categoria só devem ser administradas se o benefício potencial justificar o risco para o feto; 
	Categoria D
	drogas em que há evidência positiva de risco fetal humano, mas os benefícios para a mulher grávida podem ser aceitáveis apesar do risco, como, por exemplo, em doenças graves ou potencialmente fatais, e para as quais não existem outras drogas mais seguras; na literatura e nas bulas dessas drogas, deve ser registrado um AVISO do seu risco potencial;
	Categoria X
	drogas que em estudos animais e em pacientes humanos demonstraram anormalidades fetais, e o risco do seu uso, em mulheres grávidas, não justifica qualquer benefício possível. As drogas dessa categoria são contraindicadas em mulheres grávidas ou que ficarão grávidas. Nas bulas e na literatura dessas drogas, o fato deve ser registrado no item de contraindicações.
Quadro 1. Classificação da FDA em categorias de risco para o uso de drogas na gravidez. (Fonte: SILVA, 2010, p. 200)
“Em uma pesquisa publicada em 2001, estão apresentadas as frequências dos medicamentos prescritos segundo a classificação da FDA, seguida dos três medicamentos mais prescritos dentro de cada uma delas” (TERRENGUI e RODRIGUES, 2006, p.11). Foram escolhidas as quatro primeiras categorias como amostra da pesquisa.
- Classe A: Sulfato ferroso, Ferro e Vitamina A – 37,5%
- Classe B: Paracetamol, Nistatina, Cefalexina – 57,5% 
- Classe C: Hioscina, Hidróxido de alumínio, Vitamina B6 – 26,6% 
- Classe D: Iodeto de potássio, Tetraciclina (assoc.), Indometacina – 1,5%
	Pôde-se observar que os medicamentos de categoria B são os mais prescritos, e estes são os que não foi comprovado os riscos de teratogenicidade, ou seja, não há riscos aparentes para o feto.
Conclusão
	Com base nas implicações causadas pelo desconhecimento dos efeitos dos fármacos no organismo, torna-se necessário levar informações às grávidas sobre os medicamentos. Esse sistema da FDA é uma forma de levar essa informação sobre medicamentos perigosos para as mães e seus conceptos. Essa classificação vem contida na maioria das bulas.
A falta de informação pode ser um fator agravante para ocorrência de teratogenicidade, pois ao se privar de informações pertinentes à sua gestação, a mãe pode ser levada a se automedicar, e assim colocando em risco a sua gravidez.
Cabe aos profissionais da saúde orientar as gestantes sobre os medicamentos permitidos e o risco da utilização inadequada, além de avaliar o risco versus benefício quando realmente houver necessidade da utilização do fármaco. 
Além de que, estudos epidemiológicos, podem ser utilizados para protegê-las de riscos desnecessários. Adjunto aos estudos, deve-se investigar e notificar casos em que haja uma suspeita de risco à gestante e ao concepto.
TERATOGENICITY CAUSED BY MEDICINAL PRODUCT: LITERATURE REVIEW
Formerly, it had a false interpretation of the placenta of an armored barrier, insurmountable, not qualified external agent. However, unfortunately, this concept is misleading. For these external agents, the concept acts as a container, and a placenta, interposed between the two organisms, acts as regulating agency of the exchanges. Among these types of external agents, with drugs, those that cross a placental barrier, this period of vulnerability, which is gestation, can cause teratogenicity, leading to malformation, and may be perceptible or not. Such malformations can be classified according to a gestational phase in which the drug acted. Thalidomide is a clear and known example of a teratogenic drug and its effects on the concept. For information on health managers and practitioners, the Food and Drug Administration (FDA) has created a classification of drugs that may or may not cause teratogenic effects. It becomes necessary to carry the message to pregnant women, so a lack of it can be an aggravating factor for the fetus.
Key words: Teratogeny. Gestation. Drugs.
Referências 
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GOMES, Keila R. O.; MORON, Antonio F.; SOUZA, Rebeca de; SIQUEIRA, Arnaldo Augusto Franco de. Prevalência do uso de medicamentos na gravidez e relações com as características maternas. Rev. Saúde Pública, São Paulo, v. 33, n. 3, p. 246-254, Junho 1999. Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-89101999000300005&lng=en&nrm=iso>. Acesso em:  28 de novembro de 2016.  
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RIBEIRO, Maria Socorro de Souza; NUNES, Rodolfo Navarro; DA SILVA, Cleber Domingos Cunha; SUDO, Elisa Cazue; MOTA, Daniel Marques; COELHO, Helena Lutéscia Luna. Medicamentos de risco para a gravidez e lactação comercializados no Brasil: uma análise de bulas. Acta Farmacéutica Bonaerense 2005, vol. 24, n. 3. Disponível em: <www.latamjpharm.org/trabajos/24/3/LAJOP_24_3_4_2_2P18MK2560.pdf>. Acesso em: 13 de agosto de 2016. 
RODRIGUES, Adriana Vieira Pereira; TERRENGUI, Lucilene Coelho Souza. Uso de medicamentos durante a gravidez. Revista de Enfermagem UNISA 2006; 7: 9-14. Disponível em: <www.unisa.br/graduacao/biologicas/enfer/revista/arquivos/2006-02.pdf>. Acesso em: 13 de agosto de 2016.
OLIVEIRA, Fabiano Fernandes de; SILVA, Catarina Rodrigues da Silva. Automedicação na gestação & Educação em saúde: Revisão de literatura. Revista Eletrônica de Enfermagem do Vale do Paraíba 2013, vol. 1, n. 5, p. 21-32. Disponível em: <www.publicacoes.fatea.br/index.php/reenvap/article/viewArticle/1132>. Acesso em: 02 de outubro de 2016.
OSÓRIO-DE-CASTRO, Claudia Garcia Serpa; PAUMGARTTEN, Francisco José Roma; SILVER,Lynn Dee. O uso de medicamentos na gravidez. Ciência & Saúde Coletiva, 9(4):987-996, 2004. Disponível em: <www.scielo.br/pdf/csc/v9n4/a19v9n4.pdf >. Acessado em 22 de setembro de 2016. 
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