5 Mediadores

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Sumário
31. Introdução	�
42. Mediadores da Inflamação	�
42.1. Mediadores vasoativos e constritores	�
42.1.1. Histamina	�
42.1.2. Metabólitos do Ácido Araquidônico (AA)	�
2.1.3. Fator de Agregação Plaquetária (PAF)	5
52.1.4. Adenosina	�
52.1.5. Óxido Nítrico	�
2.1.6. Outros mediadores	6
2.2. Mediadores Quimiotáticos	6
72.2.1. Citocinas IL-8	�
2.2.2. Componentes do Complemento	9
2.3. Mediadores Enzimáticos	9
2.3.1. Proteases Plasmáticas	9
2.3.1.1. Sistema Complemento	9
2.3.1.2. Sistema Cinina	11
2.3.1.3. Sistema de Coagulação	11
112.3.2. Proteases Lisossomais	�
2.4. Proteoglicanos	12
2.5. Radicais livres derivados do oxigênio	12
132.6. Fatores de crescimento	�
143. Conclusão	�
15Referências	�
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1. Introdução
		A inflamação (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamatório é uma resposta dos organismos vivos homeotérmicos a uma agressão sofrida. Entende-se como agressão qualquer processo capaz de causar lesão celular ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada por diversas substâncias produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se encontram eventualmente nas proximidades da lesão. 
		A inflamação pode também ser considerada como parte do sistema imunitário, o chamado sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecífica contra padrões de agressão previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definição se contrapõe à da imunidade adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores específicos segundo seu potencial antigênico. Neste último caso o organismo precisa entrar em contato com o agressor, identificá-lo como estranho e potencialmente nocivo e só então produzir uma resposta, onde entram em ação os mediadores químicos da inflamação. Estes são compostos derivados do hospedeiro que são secretados por células ativadas e servem para ativar ou aumentar aspectos específicos da inflamação. Estes compostos são ditos pró-inflamatórios, significando que eles promovem o processo de inflamação.
		Muitas das citocinas atuam como mediadores da inflamação. Estes, por sua vez, são classificados em 4 grupos:
		- aqueles com propriedades vasoativas e de leve contração muscular; 
		- aqueles que atraem outras células e são chamados de quimiotáticos; 
		- enzimas; 
		- proteoglicanos. 
		Estas categorias não são mutuamente exclusivas e muitos mediadores podem ser designados para mais de um grupo.
2. Mediadores da Inflamação
2.1. Mediadores vasoativos e constritores 
2.1.1. Histamina
		Encontra-se amplamente distribuída nos tecidos e sua fonte mais rica são os mastócitos normalmente presentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos; também é encontrada em basófilos e em plaquetas sangüíneas. A histamina pré-formada está presente nas granulações dos mastócitos e é liberada como resposta a diversos estímulos (traumatismos, reações imunes que envolvam a ligação de Ac aos mastócitos, etc.). É considerada como o principal mediador da fase imediata, e exerce seus efeitos fisiológicos através da interação com 3 diferentes tipos de receptores da célula-alvo, designados H1, H2 e H3. Efeitos da ligação com tais receptores: - H1: contração da musculatura lisa dos brônquios, intestino e útero, e aumento da permeabilidade do capilar venoso. Drogas anti-histamínicas bloqueiam estes receptores. - H2: aumenta a secreção de ácido gástrico e de muco nas vias aéreas. , - H3: afeta principalmente a síntese da histamina e sua liberação.
2.1.2. Metabólitos do Ácido Araquidônico (AA) 
		O metabolismo do AA segue 2 vias principais. Uma delas, a via da Ciclooxigenase, conduz à geração de prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 e Tromboxane TXA2):
		- TXA2: principal produto das plaquetas é um potente agregador plaquetário e vasoconstritor.
		- PGI2: causa vasodilatação e potencializa a formação do edema.
		- PGE2: envolvida na patogenia da febre e da dor na inflamação.
		- PGD2: principal produto da via da ciclooxigenase nos mastócitos, promove a dilatação vascular local e permeabilidade vascular (em menor extensão que a histamina), e também é quimiotático de neutrófilo.
		Drogas anti-inflamatórias não esteróides como a aspirina agem bloqueando a síntese de prostaglandinas, inibindo a enzima COX-1, porém, fármacos mais novos como o Celebra atuam inibindo a enzima COX-2. Ambas as enzimas estão presentes na via da ciclooxigenase. A outra via constitui a Via da Lipooxigenase cujos produtos principais são os leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4.
		- LTB4: poderoso agente quimiotático;
		- LTC4, LTD4 e LTE4: estimulam a contração da musculatura lisa, broncoconstrição, secreção mucosa das vias aéreas e rubor da pele. Os 2 últimos, quando injetados intravenosamente, podem causar hipotensão e disritmia cardíaca. Inibidores de leucotrienos têm sido testados e mostraram-se eficientes no tratamento da asma.
2.1.3. Fator de Agregação Plaquetária (PAF) 
		É liberado por mastócitos e plaquetas, podendo também ser produzidos por outras células ativadas. Efeitos: 1) estimula a agregação plaquetária; 2) ativação e desgranulação de neutrófilos e eosinófilos; 3) ativação de complemento; 4) estimula síntese de prostaglandinas e LTC4; 5) estimula produção de colagenases e outras proteínases que degradam a matriz extracelular, promovendo a destruição da cartilagem nas artrites inflamatórias; 6) é o mais potente quimiotático de eosinófilos conhecido; 7) quando injetado na pele, causa rubor e infiltração leucocitária; 8) quando inalado, causa broncoconstrição aguda, infiltração de eosinófilos, e um estado de hiper-reatividade brônquica não específica; 9) injetado intravenosamente, pode causar uma ampla ativação de neutrófilos, plaquetas e basófilos, assim como uma profunda hipotensão. O PAF atua diretamente na célula-alvo através de receptores específicos. Deste modo, o PAF é capaz de desencadear a maioria das características cardeais da inflamação.
2.1.4. Adenosina
		É liberado através da desgranulação dos mastócitos e pode se ligar a receptores de superfície de muitos tipos celulares. Causa broncoconstrição e estimula a secreção de fluido do epitélio intestinal.
2.1.5. Óxido Nítrico
		É um mediador relativamente 'moderno' da inflamação. Em 1980 foi demonstrado que a vasodilatação produzida pela acetilcolina pressupunha um endotélio íntegro. Como resposta, as células endoteliais produziam um Fator de Relaxamento Derivado do Endotélio (EDRF), que levava a um relaxamento da musculatura lisa. Posteriormente, foi demonstrado que o endotélio vascular produzia NO, que apresentava propriedades físicas e biológicas do EDRF. O No aumenta a concentração de GMPc intracelular, que medeia o relaxamento e produz vasodilatação. A produção de NO é ativada pela entrada de Cálcio no interior da célula. Além de promover o relaxamento da musculatura lisa, o NO desempenha papéis importantes na inflamação: reduz a agregação plaquetária; produzido pelos macrófagos, atua como radical livre sendo citotóxico para determinados micróbios e células tumorais. A produção descontrolada de NO pelos macrófagos no choque séptico pode levar a uma vasodilatação periférica maciça e a choque.
2.1.6. Outros mediadores 
		Os neuropeptídeos, como a substância P, causam dilatação e aumento da permeabilidade vascular, tanto diretamente como através do estímulo à liberação e à produção de eicosanóides (prostaglandinas e leucotrienos) pelos mastócitos.
2.2. Mediadores Quimiotáticos
		Quimiotaxia é locomoção orientada das células em direção a um gradiente de concentração de uma molécula quimiotática, ou no caso, em direção ao local de inflamação ou resposta imune. Tanto substâncias exógenas (como produtos bacterianos) quanto substâncias endógenas podem atuar como quimioatratores. Os mastócitos e basófilos produzem e liberam compostos capazes de interagir com outros leucócitos, aumentandoassim sua migração em direção ao local de liberação desses compostos, sendo portanto, chamados mediadores quimiotáticos. Além de estimular a locomoção, muitos fatores quimiotáticos (principalmente quando presentes em altas concentrações), induzem outras respostas nos leucócitos, denominadas de ativação leucocitária. Estas respostas incluem:
		- Produção de metabólitos do ácido aracdônico (como já citado); 
		- Desgranulação e secreção de enzimas lisossômicas e ativação do surto oxidativo (induzidos pela ativação da proteinoquinase mediada pelo diacilglicerol, produzido pela ligação do quimioatrator à membrana da célula); 
		- Modulação das moléculas de adesão leucocitária ( levando a uma firme adesão dos leucócitos, necessária à posterior transmigração através do endotélio). 
		Com relação ao aspecto quimiotaxia, são os seguintes compostos os mais importantes:
		- Citocinas: IL-1, IL-8, TNFa e TNFb ; 
 		- Componentes do Complemento: especificamente C5a; 
		- PAF (direcionado a neutrófilos e eosinófilos); 
 		- Produtos da via lipoxigenase, basicamente LTB4. 
2.2.1. Citocinas IL-8
		Poderoso quimioativador e ativador de neutrófilos, com atividade limitada sobre monócitos e eosinófilos. Indutores mais importantes: IL-1 e TNFa . Pertence a uma família de pequenas proteínas estruturalmente semelhante, denominadas atualmente de QUIMIOQUINAS, que incluem, além do IL-8:
		- Proteína quimioatratora de monócitos ( MCP-1); 
		- RANTES, quimiotático para timócitos; 
		- PAF 4: atividade quimiotática para neutrófilos, monócitos e principalmente eosinófilos (atividade liberadora de histamina em mastócitos). 
		- IL- 1: é produzida praticamente por todas as células nucleadas, incluindo membros da linhagem monócito-macrófago, NK, clones de LT, queratinócitos, células dendríticas, fibroblastos, neutrófilos, células endoteliais e do músculo liso. 		São encontradas nas formas IL-1a e IL-1b, que possuem 26% de similaridade na seqüência de aminoácidos e são codificados por diferentes genes. Contudo, suas atividades biológicas são idênticas e ambos se ligam com a mesma afinidade aos receptores de membrana. Algumas células também expressam o gene para a proteína IL-1Receptor Antagonista (IL-1RA ) que compete biologicamente pela ligação aos receptores de IL-1, sendo portanto um inibidor competitivo de IL-1a e IL-1b . Alguns tecidos, como a pele, possuem sempre certa quantidade de IL-1, assim como o líquido amniótico, suor e urina. Em contraste, macrófagos e a maioria das células produzem IL-1 em resultado a um estímulo como LPS, urato, toxinas, etc. Durante a resposta imunológica a produção de IL-1 é inicialmente desencadeada pelo contato com LT e pode ser aumentado em resposta a TNF, IL-2 (liberada pela célula T quando ativada ) ou leucotrienos. Os receptores para IL-1 estão presentes em quase todas as células nucleadas. Há dois tipos de receptores: o tipo I (IL-1RI) transmite sinais intracelularmente, sendo responsável pela sinalização de IL-1 nas células responsivas. Agora o receptor tipo II (IL-1RII)não passa sinais intracelularmente , mas possui um domínio extracelular que é liberado nos locais da inflamação e no soro durante as inflamações sistêmicas. Funciona então como um inibidor endógeno da inflamação, principalmente porque se liga fortemente a IL-1b - que é o tipo de IL-1 produzida em maior quantidade pelos monócitos. Os receptores para IL-1 são sempre expressos nas células responsivas, mas seus níveis podem ser modulados por IL-3, IL-4 e corticosteróides, que aumentam a expressão de IL-1RII e assim diminuem a responsividade a IL-1. TNF: é expresso em duas formas: TNFa e TNFb ( ou linfotoxina ). TNFa foi descoberto em animais tratados com LPS induzindo a formação de necrose hemorrágica; é produzida predominantemente por macrófagos ativados, enquanto TNFb é primariamente um produto de linfócitos T ativado. TNFa e b se ligam aos mesmos receptores de membrana e tem efeitos semelhantes. Contudo, não idênticos porque o TNFb se liga a LTb ( receptor de MB expresso em linfócitos T e B e em algumas células mielomonocíticas). O complexo TNFb /LTb estimula intracelularmente o desenvolvimento de órgão linfóides. Foram detectados dois tipos de receptores para TNFa e b ; o tipo I promove atividade citotóxica, enquanto o tipo II promove a proliferação de linfócitos T.
		Ações de lL-1 e TNF: IL-1 e TNF são citocinas que, embora com diferenças estruturais, compartilham muitos efeitos biológicos. São produzidas por macrófagos ativados e sua secreção pode ser estimulada por complexos imunológicos, toxinas, lesão física entre outros desencadeantes do processo inflamatório. No endotélio, induzem uma série de mudanças (segundo o nível de estímulo para a transcrição de genes) chamado de ativação do endotélio, ocorre aumento da produção de moléculas de adesão e mediadores químicos (citocinas, quemoquinas,fatores de crescimento, NO ). Promovendo assim a marginação e migração dos leucócitos para o local da inflamação. IL-1 e TNF também induzem as respostas da fase aguda associados a infecção ou a lesão, incluindo-se febre, perda de apetite, sono de ondas curtas, liberação de neutrófilos na circulação, liberação de ACTH e corticosteróides e particularmente TNF está relacionado com hipotensão, aumento dos batimentos cardíacos e abaixamento do pH sangüíneo. IL-1 e TNF são secretados por CAA em contato com Ag e moléculas de MHC de células T helper, promovendo então sinal coestimulatório para a ativação da célula T. Também agem paracrinamente nas células Th aumentando a secreção de IL-2, além de promover o crescimento e diferenciação de células B.
2.2.2. Componentes do Complemento
		C5a é um poderoso agente quimiotático para neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos.
		Produtos da via lipoxigenase, basicamente LTB4: o leucotrieno B4 , causa agregação e adesão dos leucócitos ao endotélio venular, além de ser um poderoso agente quimiotático. Alguns outros mediadores quimiotáticos:
		- ECF-A: fator quimiotático de eosinófilos da anafilaxia; 
		- HMW-NCF: fator de quimiotaxia para neutrófilo de alto peso molecular. 
2.3. Mediadores Enzimáticos
2.3.1. Proteases Plasmáticas 
		O conjunto das proteases plasmáticas compreende 3 sistemas que se inter-relacionam: 
2.3.1.1. Sistema Complemento
		É um termo coletivo, usado para designar um grupo de proteínas do plasma e da membrana celular que desempenham um papel fundamental nos processos de defesa do hospedeiro. O Sistema Complemento compõe-se de mais de 25 proteínas que são encontradas em maior concentração no plasma e também nas membranas celulares. Este sistema funciona no sistema imunológico mediando uma série de reações biológicas todas elas servindo para a defesa contra agentes microbianos. As conseqüências fisiológicas da ativação do complemento são:
		- opsonização: preparo de células estranhas para a fagocitose; 
		- ativação celular: geração de fragmentos peptídicos que regulam aspectos das respostas imune e inflamatória; 
		- lise dos organismos-alvo (células, bactérias, vírus com envoltório). 
		As proteínas do Sistema Complemento podem atuar através de 2 vias: 	- Via Clássica: que é ativada por complexos Ag-Ac e é mais rápida. Os componentes da Via Clássica são: C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9. 		O componente C3 é ode maior concentração no plasma.
		- Via Alternativa: que não precisa dos Ac para sua ativação e sim de uma série de estímulos, em grande parte não-imunológicos. É mais lenta. Os componentes da Via Alternativa são: properdina, fator B e fator D. Os componentes principais do Sistema Complemento que possuem atividade biológica na inflamação são C3a e C5a. C3a é produzido pelas vias Clássica e Alternativa através da clivagem do componente C3 por enzimas encontradas em vários tecidos e em bactérias. O C3a aumenta a permeabilidade vascular na microcirculação (pequenas arteríolas, capilares e vênulas) e conseqüente exsudação de proteínas plasmáticas, caracterizandoo edema inflamatório. C5a é liberado pela ativação do complemento ou por clivagem direta do componente C5 pela tripsina, proteases bacterianas e enzimas encontradas nos lisossomos neutrofílicos e nos macrófagos. O C5a induz o aumento da permeabilidade vascular e é altamente quimiotático aos neutrófilos, basófilos e monócitos. Ele também aumenta a adesão dos leucócitos ao endotélio. 		Os componentes C3a e C5a que aumentam a permeabilidade são chamados anafilatoxinas. Eles agem principalmente pela liberação de histamina dos mastócitos e das plaquetas. O C5a também ativa a via lipoxigenase do metabolismo do ácido aracdônico nos neutrófilos e macrófagos levando à formação de outros mediadores de maior permeabilidade e quimiotaxia a partir dessas células. Além do C3a e C5a, há outros componentes do Sistema Complemento envolvidos na inflamação:
		- C3b e C3bi que são importantes opsoninas que reconhecem os receptores nos neutrófilos, macrófagos e eosinófilos. 
		- C5b-9: o CAM (Complexo de Ataque à Membrana). Ele é o componente lítico final do complemento e está envolvido na lesão das células parenquimatosas.
2.3.1.2. Sistema Cinina
		O sistema gerador de cinina é também importante na formação de mediadores no sangue. Esse sistema resulta na liberação de bradicinina, um nonapeptídeo que aumenta a permeabilidade vascular, provoca vasodilatação, hipertensão, dor, contração de muitos tipos de músculo liso e ativação de fosfolipase A2 com ativação auxiliar do metabolismo celular do ácido aracdônico. A ação da bradicinina tem curta duração porque ela é rapidamente inativada por uma enzima chamada cininase.
2.3.1.3. Sistema de Coagulação
		O passo final da cascata de coagulação é a conversão do fibrinogênio em fibrina através da ação da trombina. Durante essa conversão são formados fibrinopeptídeos, os quais induzem um aumento da permeabilidade vascular e da atividade quimiotática leucocitária.
2.3.2. Proteases Lisossomais
		Os neutrófilos e monócitos possuem grânulos lisossômicos que, quando liberados, podem contribuir para a resposta inflamatória. Os neutrófilos possuem em seus grânulos específicos, além de outras enzimas, proteínas catiônicas, hidrolases ácidas e algumas proteases neutras.
		- Proteínas catiônicas: grupo heterogêneo de proteínas que aumentam a permeabilidade vascular, causam quimiotaxia dos monócitos e inibem a movimentação de outros monócitos e eosinófilos. 
		- Hidrolases ácidas: degradam bactérias e restos de material em pH ácido, dentro dos lisossomos onde o pH ácido é rapidamente alcançado. 
		- Proteases neutras: Essas enzimas (colagenase , elastase, catepsinas, etc ) são capazes de degradar vários constituintes extracelulares como o colágeno, a membrana basal, a fibrina, a elastina e a cartilagem, resultando em destruição tissular. 
		Os monócitos também contem hidrolases ácidas, colagenase e elastase. Os mastócitos e basófilos possuem em seus grânulos tipos específicos de proteases neutras e hidrolases lisossômicas.
		- Proteases neutras - Triptase: Pode clivar C3 originando C3a, além de poder alterar muitas das proteínas da cascata de coagulação. Também é um potente 
fator de crescimento para os fibroblastos. 
		- Hidrolases lisossômicas - beta hexosaminidase e beta glicoronidase: têm-se especulado que essas enzimas são capazes de degradar substâncias tais como os sulfatos de condroitina, mas suas funções específicas ainda são desconhecidas. 
2.4. Proteoglicanos
		 Grânulos dos mastócitos e basófilos são ricos em proteoglicanos, que formam a matriz estrutural desses grânulos e que também servem de sítios de ligação para a heparina e outros mediadores. Essas devem ser as funções primárias do sulfato de condroitina que está presente em tais grânulos. Outras proteoglicanas, entretanto, também têm uma atividade regulatória intrínseca. Por exemplo, a principal proteoglicana granular nos mastócitos humanos é a heparina, que tem atividade anticoagulante e também é capaz de modular a atividade da triptase.
2.5. Radicais livres derivados do oxigênio
		Os principais radicais são: o ânion superóxido, o peróxido de hidrogênio e o radical hidroxila. Esses metabólitos podem se combinar com o NO para formar outros intermediários reativos do nitrogênio. A liberação extracelular de baixos níveis desses potentes mediadores pode aumentar a expressão de quemoquinas (por exemplo, IL-8), citocinas e moléculas de adesão endotelial de leucócitos, amplificando a cascata que culmina na resposta inflamatória. Em níveis altos, a liberação desses potentes mediadores pode ser prejudicial ao próprio organismo. Eles estão envolvidos com as seguintes respostas: lesão endotelial, com conseqüente aumento da permeabilidade vascular; inativação de antiproteases, favorecendo a ação das proteases e aumentando a destruição da matriz extracelular; danos a outros tipos de células.
2.6. Fatores de crescimento
		PDGF (Platelet-derived growth factor): É uma família de dímeros de 30kD que consistem de duas cadeias (A e B). Todas as três isoformas de PDGF (AA, AB e BB) são secretadas e são biologicamente ativas. PDGF causa tanto a migração como a proliferação de fibroblastos, células musculares lisas e monócitos e também tem outras propriedades inflamatórias.
		TGF-b: funciona tanto como um fator de inibição como de estímulo. TGF-b é um inibidor de crescimento para a maioria das células epiteliais em cultura. Seu efeito sobre os fibroblastos e as células musculares lisas depende da concentração e das condições de cultura. Em baixas concentrações, ele induz a síntese e a secreção de PDGF, sendo portanto indiretamente um mitogênico . Em altas concentrações, é um inibidor do crescimento, devido à sua capacidade de inibir a expressão dos receptores da PDGF. TGF-b também estimula a quimiotaxia e a produção de colágeno e fibronectina pelas células, enquanto inibe a degradação de colágeno pela diminuição de proteases e o aumento de inibidores de proteases. 		Todos esses efeitos favorecem a fibrogênese, e há cada vez mais evidências de que a TGF-b esteja envolvida no desenvolvimento de fibrose numa variedade de condições de inflamação crônica.
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