MEDIADORES DO PROCESSO INFLAMATÓRIO

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MEDIADORES DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
Corticoides são anti-inflamatorios imunossupressores. A dexametasona , a prednisona.
AINES: anti-inflamatorios não esteroidais
Essa aula inicial é a introdução de inflamação. Vamos começar introduzindo os conceitos básicos de como se medeia um processo inflamatório
Mediadores do processo inflamatório: substancias endógenas, a maioria delas, que estão incumbidas de aumentar a permeabilidade celular, o diâmetro celular para defender de algo estranho.
É um processo de defesa do organismo q ocorre contra um organismo, exceto fungos, vírus e bactérias. Tal processo é uma probabilidade q o organismo tem de defesa. Naturalmente, p/ nos defender, precisamos ativar uma série de complementos, uma serie decompostos q vai ser um ambiente apto a defender do agente estranho e a eliminar o agente estranho do organismo. 
Como nos defendemos de algo estranho?
R: através da imunidade inata, e adaptativa. A inata nasce conosco e é a necessária p/ nos defender de algo estranho. 
Preciso q as cels. De defesa: macrófagos, leucócitos cheguem ao processo inflamatório, englobando o agente intoxicante e eliminá-lo do organismo. Mediadores da inflamação são cels. Que vão mediar o processo inflamatório, preparar o substrato para q nosso organismo nos defenda.
O que a artrite, artrose, bursite?
R: doenças de um processo inflamatório exacerbado.
 A gente tem o mecanismo de defesa, de ação q irá eliminar o agente estranho, as se tal mecanismo de defesa for grande d+, ele será patogênico e , muitas vezes, maléfico. Temos uma janela em q esse processo é positivo, para proteção; e a janela que ele é negativo, q configura perda da função de um órgão. Isso td pode ser desencadeado por um proc. Inflamatório exagerado.
Benefício a inflamação: proteção 
Maleficio da inflamação: processo crônico, como na artrite, artrose
Temos um estimulo, q pode ser físico, químico. Tal estimulo vai liberar uma sequencia de neuromoduladores de cels, de proteínas do nosso organismo. Essa proteína tem a capacidade de tentar combater o agente. Essas moléculas q nos defenderão são prostaglandinas, prostaciclinas , tromboxanos, leucotrienos e bradicinina.
Esse estimulo libera uma cascata de sinalização, desencadeando um fenômeno. Esse fenômeno é a chegada de cel. E consequentemente, a defesa do organismo. Prostaglandina, substancia P, histamina, bradicinina são moléculas q serão liberadas a partir de um estimulo, a fim de promover o espaço, promover o substrato p/ defesa do organismo. Logo, são tais moléculas q promoverão um substrato p/ q a gente possa retirar aquilo q é estranho no organismo. Mas são essas mesmas células q , num processo inflamatório exagerado, vão causar perda de função. 
Logo, preciso desses mediadores inflamatórios p/ ter inflamação
OBJETIVO DO PROCESSO INFLAMATORIO
Montar um substrato, montar um ambiente adequado p/ q tenhamos a defesa do organismo.
Uma cel. Inflamada: tem um exsudato (chegada de cels. Naquele ambiente na inflamação, chega muito sangue, aumentando o diâmetro o local) de células. Característica do processo inflamatório: cels. Inflamatórias( prostaglandinas, tromboxanos, bradicinina) que chegam junto com o plasma, com o sangue para mediar aquele processo, defendendo esse lugar.
Como é muita celula, como o fluxo sanguíneo é aumentado, naturalmente, temos o AUMENTO DO VOLUME TECIDUAL, O TUMOR. Esse tumor é justamente pela chegada de celula, pelo aumento do influxo sanguíneo na área da inflamação. Essas células que chegam na área inflamada tem objetivos diferentes: algumas promovem a vasodilatação, outras tem o objetivo de elevar a temperatura, outra tem o objetivo de promover a percepção da dor. 
Quando botamos a mão numa área inflamada sentimos dor, pois , na área, há células que medeiam a transmissão dolorosa, as BRADICININAS (principal mediador da dor). A bradicinina está presente em nociceptores que transmitem a transmissão dolorosa.
Assim, junto com esse exsudato, temos as prostaglandinas, que são as grandes responsáveis pela vasodilatação tecidual, chegada de cels; as bradicininas, responsáveis pela dor do processo inflamatório ; e + diferentes prostaglandinas, responsáveis pela elevação da temperatura.
AINES:
Conhecidos como AAA: antipiréticos, analgésicos e anti-inflamatórios.
Agem nessas células ditas anteriormente, as quais medeiam o processo inflamatório!
 
Numa inflamação, há várias células distintas q trabalham juntas, a fim de promover o processo inflamatório. Os AINES e corticoides inibem a inflamação. Tal inflamação é como o processo ocorre.
Sinais cardinais da inflamação:
Na inflamação, há o exsudato celular, aumento do volume celular, para q + cels cheguem. Tais cels. São as prostaglandinas, leucotrienos... os mediadores do processo inflamatório. Esses mediadores do processo inflamatório medeiam a inflamação e são responsáveis pelo aparecimento dos 5 sinais cardinais.
Calor: aumenta a temperatura corporal. As prostaglandinas são liberadas e agirão no hipotálamo. No hipotálamo é o centro da febre, centro regulador da temperatura corporal. Esses mediadores agirão no hipotálamo como pirógenos, aumentando a temperatura corporal. 
Objetivo de elevar a temperatura corporal: minimizar o substrato, minimizar a ação daquele agente estranho: qualquer agente estranho tem uma temperatura p/ agir. No momento q as cels aumentam a temperatura corporal, elas reduzem os efeitos causados por agentes estranhos. Os agentes estranhos têm uma temperatura ótima para agir dentro das cels. Logo é um mec. De defesa celular. A febre é um indicio de um agente infeccioso, de uma inflamação, de uma infecção.
Assim, junto com o processo q medeia a inflamação, chegam as prostaglandinas, os pirógenos q agirão no hipotalamose vão regular o aumento da temperatura corporal.
Rubor: há mais sangue chegando, o objetivo disso é trazer as cels para defender o local da inflamação, por isso promove o influxo sanguíneo. 
Tumor: aumento do volume tecidual justificado pela chegada de + sangue, + cel., resultando 9321 vc 6t no aumento do diâmetro do vaso.
Dor: junto com essas células, no fluxo sanguíneo, há mediadores da dor, como a bradicinina, prostaglandinas q se ligam a nociceptores (receptores q conduzem a informação dolorosa, na pele há varios) e ativam o SNC q manda a reposta. Bradicinina é o principal neurotransmissor da dor
Perda de função: processo crônico, é o q ocorre na artrite, artrose.
A grande substancia responsável pela inflamação é o ácido araquidônico. É a partir do ácido araquidônico q se inicia a inflamação. O estimulo vem da pele, lembre-se q as membranas das nossas células são formadas de fosfolipídios. Tais fosfolipídios são os grandes desencadeante do processo inflamatório. Juntos aos fosfolipídios de membrana, há uma enzima chamada fosfolipase A2. Quando a fosfolipase A2 reconhece um estimulo, um agente estranho, ela é ativada: tal ativação acaba por degradar fosfolipídeos de membrana. A fosfolipase A2 degrada os fosfolipideos de membrana. Tal degradação da membrana libera e forma ACIDO ARAQUIDÔNICO: PRINCIPAL MEDIADOR DO PROCESSO INFLAMATÓRIO. A partir de então, desencadeia-se a resposta inflamatória: esse ácido araquidônico uma vez sintetizado ele será substrato p/ 2 outras enzimas, CICLOXIGENASES E LIPOXIGENASES.
Essas 2 enzimas vão degradar o ac. Araquidônico . As cicloxigenases transformam o ácido araquidônico em Prostaglandinas e TROMBOXANOS, as lipoxigenases transformam o ácido araquidônico em LEUCOTRIENOS. Leucotrienos , prostaglandinas e tromboxanos medeiam a inflamação. 
Como se dá a existência desses compostos? R: pela degradação do ac. araquidônico
Como o ácido araquidônico é degradado? R: por enzimas q denominamos cicloxigenases e lipoxigenases. A cicloxigenase degrada tal ácido, formando prostaglandinas e tromboxanos. A lipoxigenase degrada esse acido formando leucotrienos.
Formei os mediadores do processo inflamatório, agora está pronto: aumenta-se o volume tecidual, células chegam ao local, vou sentir dor, aumentará atemperatura...
AINES: grandes inibidores das cicloxigenases, não tem inflamação, já que inibem a cicloxigenases. 
Glicocorticoides: inibem a fosfolipase A2 e cicloxigenases. Mecanismo principal: inibição da cascata de inflamação pelo mecanismo dito anteriormente.
Tipos de cicloxigenases: 
COX 1: responsável pela homeostase (controla a nossa fisiologia), controla função/fluxo renal, diminui a secreção de ac. gástrico do estomago: PREVINE FORMAÇÃO DE ULCERAS.Qual o principal efeito colateral do uso de aspirina? R: ulcera: aspirina inibe a cicloxigenase e consequentemente, não terei a proteção do TGI.
 COX 2: indutiva, uma memória q se adapta a algo, induzida especificamente pelo processo inflamatório. Responsável pela dilatação, pela chegada de cels. De defesa q combatem o agente infeccioso. 
Focar nas COX! Forma as prostaglandinas responsáveis pela vasodilatação, promovendo o aumento do diâmetro do vaso , a fim de chegar mais células p/ a região. Também pode ajudar na homeostase renal, mas de forma não tão ativa como a COX1
As cicloxigenases são achadas no organismo de 2 formas: uma forma q chamamos de induzida( apenas quando se tem a inflamação)e outra , de constitutiva( sempre sendo ativada, constantemente produzida: faz parte da homeostasia)
A aspirina é inibidora + seletivo da COX1: 1 única aspirina já forma uma ulcera pequena, q é regenerada pelo TGI
o AINES DA 2ª GERAÇÃO são seletivos p/ Cox2: é mais especifico p/ problemas inflamatório , causando menos ulceras
A cox 1 ainda forma vasoconstrição e controla a agregação plaquetaria q previnem a hemorragia. Tal vasoconstrição aumenta a PA, controla os batimentos cardíacos, controla a diminuição do processo de perda sanguínea.
FUNÇÃO DAS PROSTAGLANDINAS
*Foque nessa parte!
Serve para agregação plaquetaria , vasoconstrição: tromboxanos
Leucotrienos, tromboxanos e prostaglandinas têm funções diferentes. Tais funções precisam ser diferentes, a fim de eu ter um processo completo, promovendo a homeostase celular.
TROMBOXANOS: responsáveis por 1 grande vasoconstrição celular( que promove o aumento da PA), e agregação plaquetaria, controlando a homeostasia . Uma vasoconstrição brônquica é o q ocorre na asma
PROSTAGLANDINAS: são varias as prostaglandinas sintetizadas e cada tipo tem uma função diferente. SABER AS PRINCIPAIS PROSTAGLANDINAS. A degradação do ácido araquidônico pela cicloxigenases vai formar prostaglandinas diferentes, uma delas é a PGE2: responsável pela vasoconstrição do TGI, embora seja responsável por uma vasoDILATAÇÃO dos vasos. Tal vasodilatação promove a chegada de cels. , aumento do vol. Tecidual e o influxo sanguíneo. A PGE2 é a principal prostaglandina responsável pelo processo inflamatório, é ela q vai ser + liberada e a concentração aumentada dela promove VASODILATAÇÃO ( o que preciso p/ ter 1 resposta inflamatória, sem ela ñ chega mais cels. Ao local, não se aumenta o fluxo sanguíneo...). A PGE2 ainda é um antiagregante plaquetário : inibe a agregação plaquetaria.
OBS: um fármaco q promove a agregação plaquetaria, como os tromboxanos, promove a trombose, a aterosclerose e varias outras doenças relacionadas a formação de trombos . A presença das prostaglandinnas tentam reverter tal quadro clinico , já q as prosaglandinas querem promover uma antiagregação plaquetaria , a fim de evitar a formação do trombo, de uma isquemia. Por isso que é um mecanismo de homeostase : o q um faz , o outro faz o contrário, a fim de manter o equilíbrio. 
PRINCIPAIS MEDIADORES DA DOR E DA INFLAMAÇÃO: 
 Bradicinina: principal neuromodulador da dor 
Prostaglandinas: PGE2, PGI2 , PGF2.
OBS: a degradação do ac. araquidônico formará prostaglandinas diferentes , cada uma com funções diferentes , exercendo uma função celular, a fim de promover uma homeostasia, um controle celular.Alguns promovem uma agregação plaquetaria, outros promovem uma diminuição dessa agregação...
Leucotrienos: principais mediadores da broncoconstrição . Farmacos para asma são inibidores de leucotrienos , impedindo a broncoconstrição.
Rim: p/ superproteção renal, há a PGE2 , a PGI2 , as quais promovem a funcionalidade renal, o controle iônico , a absorção de fármacos, a reabsorção de agua e de íons . 
Útero: contração da musculatura uterina, qndo a mulher está gravida, favorece o nascimento. Logo, tai fármacos q promovem a contração da musculatura uterina são usados, por exemplo , em mulheres q passam horas em trabalho de parto, a fim de acelerar o processo, fazendo uma vasoconstricção e favorecendo a saída do feto. Logo, esses fármacos são utilizados na tentativa de abortos, induzem ao aborto.
Indução da febre: o pirógenos, por exemplo, induzem a febre. As prostaglandinas liberadas agirão no hipotálamo, no SNC. É justamente no SNC q se mediará toda a cascata de sinalização: um dos pirógenos endógenos aumentará a temp. corporal é a PGE2, q está na vasodilatação, na febre , na chegada de células no processo inflamatório: PRINCIPAL Prostaglandina.
Sensibilização das terminações nervosas: causa hiperalgesia , causando a dor. Tal dor do processo inflamatório é mediante a ação de prostaglandinas e da bradicinina (q são cininas , proteínas com estruturas similares e com funções diferentes: a bradicinina promove a dor , pois se liga a receptores de bradicininas ou nociceptores , promovendo o estimulo doloroso. Alem de elevar o estímulo doloroso, por ser cinina, semelhante a prostaglandinas, ela promove a vasodilatação, aumenta a permeabilidade celular, vasodilatação cardíaca, diminuindo a PA e o consumo de oxigênio. 
inibidores da enzima conversora de angiotensina : forma a aldosterona, aumenta o volume celular , eleva o controle iônico. Os fármaco q estimulam a produção de bradicininas e prostaglandinas também são usados como anti-hipertensivos 
o principal mediador da dor é a bradicinina, junto com as protaglandinas que vai causar a sensibilização dos terminais nociceptivos.
A deficiência de prostaglandinas leva a aterosclerose: trombose, pois se tenho uma deficienciia de prostaglandinas, terei tromboxanos e leucotrienos q promovem a agregação plaquetaria
Causam úlceras: inibem a COX1( controle da homeostase: controle do TGI e da secreção de ácido clorídrico.)
Causam hipertensão arterial: pq os tromboxanos, leucotrienos e algumas prostaglandinas fazem vasoconstrição, consequentemente a PGE2(principal prostaglandina) acaba fazendo a vasodilatação. Mas a ausência da PGE2 leva a hipertensão
O excesso de prostaglandinas leva ao processo inflamatório: esse excesso do processo inflamatório pode levar a perda da função do órgão, como a ARTRITE
ARTRITE GENÉTICA: o excesso de prostaglandina já está no código genético, aumento exagerado do gene de prostaglandina, promovendo a síntese exagerada de prostaglandinas.
Receptores: iônicos, metabotropicos 
Qndo se fala de mediadores do processo inflamatório, de protaglandinas , de bradicininas esses compostos agem via receptores METABOTRÓPICOS : receptores acoplados a uma proteína G . 
Há 3 tipos de proteína G: Gs ( ativa adenilato ciclase, AMP cíclico(principal 2º mensageiro q ativa quinase A causa endogena) ) , Gq (ativa fosfolipase C que degrada fosfolipideos de membrana , formando fosfatidilinusitol e diacilglicerol, aumentando PKC cálcio ) e Gi ( inibe a adenilato ciclase e AMP cíclico).
Mecanismo de ação de prostaglandinas : receptores metabotropicos acoplados a proteína Gs ou Gq, depende da prostaglandina e da bradinicinina. Objetivo: elevar a cascata de sinalização endógena e com isso promover a vasodilatação , a agregação ou a não – agregação plaquetaria , ou a vasocosntriçao, promover a vasoconstrição da musculatura uterina e favorecer o parto.
Como as prostaglandinas promovem a vasodilatação?
R: se ligando ao receptores de prostaglandinas , o receptores acoplados a pproteina G, e dessa sinalização celular, há a liberação de oxido nítrico . É o oxido nítrico q promove a vasodilatação 
O mec. De ação vem acoplado a função farmacológica : a vasodilatação é promovida pela ligaçãoaos receptores, liberando oxido nítrico, principal fator da dilatação celular
Aplicações terapêuticas das prostaglandinas:
Aborto terapêutico: acelera o parto
Hipertensão pulmonar: a hipertensão pulmonar nada mais é q uma vasoconstrição. Logo as prostaglandinas promoverão a vasodilatação 
Antiplaquetário: promovem a agregação plaquetaria, como os tromboxanos e leucotrienos , sendo as principais prostaglandinas antiagregantes plaquetarios , inibindo a formação de trombos.
Os AINE de 2ª geração inibem seletivamente a cox 2(induzida pela inflamação, vasodilatava e antiagregante plaquetario): então terá vasoconstrição e agregação plaquetaria pelo uso de tais fármacos. O principal efeito advero desses AINES é justamente a formação de trombos por inibir a COX 2
Os efeitos adversos dos AINES estão relacionados c/ a função q a cicloxigenase desempenham: a COX 1( na homeostase) e a COX 2 (na vasodilatação , antiagregante plaquetario, processo inflamatório) 
Impotência masculina: PGI2(?) pode causar uma vasodilatação, promovendo a chegada de sangue
Glaucoma: aumento da PIO causada por uma vasodilatação. Lembre-se q a prostaglandina causa vasoconstrição 
 Citoproteção para o TGI
Tratamento para asma: tratamento de primeira escolha ainda são os agonista beta(nora adrenérgicos), mas os de segunda escolha são os inibidores de leucotrienos
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A histamina, um mediador do processo inflamatório q eleva a liberação de oxido nítrico, promovendo a vasodilatação que é o q eu preciso para a elevação da permeabilidade celular.
Essas prostaglandinas liberadas funcionam como pirógenos e agem no centro hipotalâmico , liberando outros neurotransmissores , ligando-se em receptores para prostaglandinas metabotropicos acoplados a proteínas G, culminando com uma sinalização celular , aumentando a temperatura corpórea e promovendo a defesa do organismo.
RESUMINDO A AULA:
Temos um estímulo e desse estimulo ativará a fosfolipase A2. Tal fosfolipase degrada fosfolipídeos de membrana em ac. araquidônico . Esse acido é substrato para enzima diferentes q são a cicloxigenases( degradam o acido araquidônico em prostaglandinas e tromboxanos) e lipoxigenases ( degradam o ac. araquidônico em leucotrienos) . cada um tem funções diferentes: 
Leucotrienos: promovem a vasoconstrição e agregação plaquetaria
Prostaglandinas: sendo a PGE2 q promove a cascata da inflamação , a vasodilatação , o aumento da paremeabilidade celular e inibir a agregação plaquetaria. 
Tromboxanos: principal responsável pela broncoconstrição e antagonistas de tromboxanos são uados no tratamento da asma
Mecanismo de ação: se ligam a receptores metabotropicos acoplados a proteínas Gs ou Gq, desenvolvendo uma cascata de sinalização q leva a vasodilatação , ao aumento da permeabilidade , a agregação plaquetaria ou inibição dessa agregação .