EXCREÇÃO

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AULA 7
ELIMINAÇÃO: BIOTRANSFORMAÇÃO E EXCREÇÃO.
Biotransformação: metabolismo mais focado e envolvido com o fígado = concentração muito grande de enzimas. Redução da atividade biológica do fármaco (tentativa de proteger o corpo de substâncias exógenas potencialmente tóxicas). Aumentar a polaridade dos fármacos para serem eliminados mais eficazmente. Quanto mais apolares, mais transformações precisam passar os fármacos para serem eliminados;
Depuração: saída do fármaco do organismo;
Urinária: forma de excreção mais importante;
TGI: muito importante também para o metabolismo;
Placenta: função metabólica importante para proteção do feto;
Fígado: aporte sanguíneo muito grande, todo o aporte GI passa pelo fígado. Tudo o que é absorvido pelo estômago é filtrado pelo fígado.
Transportadores SLC: de ânios e cátios sem o gasto energético. Utilizam como fonte de energia o gradiente quimiosmótico formado pela translocação de íons pela membrana.
Transportadores ABC: obtém energia através da hidrólise de ATP. 
Forma livre no plasma é eficiente como forma ativa do fármaco.
Facilitam a captação de formas ligas às proteínas plasmáticas. Mesmo que estejam ligados, se tornam passíveis de serem metabolizados;
Reações da biotransformação mediada pelo fígado: fase I e fase II (diferenciam pela fase química). Metabólitos, depois de passarem por essas fases, são liberados na bile ou sangue. 
Enzimas microssomais:
Fase I: degradação molecular e alterações químicas (adição de grupos reativos que permitem que esse fármaco seja substrato para outra enzima). Exemplo: hidrólise, como do AAS. Pode gerar metabólitos inativos ou ativos. Reações de oxido-redução também são importantes exemplos dessa fase: citocromo P450 oxidase (CYP) e óxido-redução;
Fase II: diferentes das de fase I. principalmente porque não há mudança estrutural na estrutura do fármaco, mas o acoplamento ou fase sintética. Agregam estruturas altamente polares formadas no organismo, como o ácido glicurônico (aumento da hidrossolubilidade = mais passível de ser eliminado pela via renal). Também servem para eliminar compostos altamente reativos (detox). Exemplo: glicuronídeo, glutadiona, sulfato, acetil. Esse processo ocorre especialmente no fígado. A população enzimática nessa fase é muito menor em relação à fase I.
Fase I e fase II não ocorrem necessariamente nessa ordem como são identificadas;
Fármaco muito hidrofílico pode ser eliminado diretamente ou passar apenas pela fase II para que se torne mais polar e mais facilmente eliminado. Ou, as vezes é tão reativo que precisa passar pela fase de síntese para que facilite a excreção;
Glicuronidação é a via mais comum da fase II. Facilita a eliminação urinária. 
Conjugação com glutadiona também serve como substrato na fase II, é antioxidante em compostos altamente reativos. Diminui os danos por sobrecarga hepática = evita os danos hepáticos. Para aumentar a reserva de glutadiona, necessita-se de alimentação em alimentos ricos em enxofre. Glutadiona é uma via responsável por inativar o etanol, como em casos de ingestão de bebidas (epocler tem estoque de enxofre para repor o estoque de glutadiona). Exemplo importante: paracetamol passa por várias vias de metabolismo, uma delas é mediada pela citocromo P450 na fase I. Nessa via, o paracetamol começa a ser metabolizado, formando intermediários que são reativos. Nesse caso, considera-se o organismo com grande quantidade de glutadiona, e essa se liga ao intermediário para que ocorra a redução da reatividade, se torne mais hidrossolúvel e seja eliminado. Contudo, com estoque baixo de glutadiona, não há a ligação desse intermediário reativo e sim a ligação com macromoléculas nucleofílicas celulares do fígado, determinando a maior chance de intoxicação hepática. A dose diária recomendada de paracetamol é de 2g por dia, no máximo. Frente a uma intoxicação, além de carvão ativado, por exemplo, pode-se repor as quantidades de glutadiona no organismo, principalmente utilizando outros fármacos (como o xantínon);
Eliminação pré-sistêmica ou de primeira passagem: absorção de fármaco por via oral acaba passando pelo fígado, pela via porta. Grande parte dos fármacos são metabolizados antes de atingir o alvo. Alguns precisam ser ingeridos em maior quantidade para que ocorra o efeito necessário. Fígado é o principal responsável, além de pulmões para alguns fármacos e intestino também;
Pró-fármacos: administração de fármacos inativos. Quando passa pelo fígado, é metabolizado a uma forma ativa. Nesse caso, quase 100% do fármaco vai alcançar o alvo na forma ativa (a única forma 100% é a intravascular). Assim que o pró-fármaco é metabolizado no fígado na forma ativa, já começa a ser metabolizado, por isso não é 100%. Dependem da eliminação pré- sistêmica. Exemplo: codeína (inativa) que é convertida a morfina (ativa). Utilização em pequenas doses. Depois da formação da morfina, ocorre a conjugação com o ácido glicurônico, e forma um metabólito ativo que pode ser eliminado pelo fígado;
Diazepam -> Nordiazepam -> Oxazepam = o diazepam é uma forma ativa e fámaco, que é metabolizado em nordiazepam (outra forma ativa) e posteriormente em oxazepam (a última forma ativa que será disponibilizada para a utilização terapêutica);
CYP3445, CYP2D6, CYP2C89: responsáveis por metabolizar grande parte dos fármacos na fase I;
ALTERAÇÕES ENZIMÁTICAS E METABOLISMO
Indução enzimática (fármacos lipofílicos): aumento da síntese enzimática (a longo prazo) e aumento do metabolismo (próprio ou não). O fármaco precisa ser lipofílico para chegar até o núcleo, para participar da síntese de enzimas para atuar em seu próprio metabolismo ou de outras substâncias. Exemplo: benzopireno (substância carcinogênica formada em carne bem passada de churrascos, por exemplo). Em situação normal, existe o nível basal de metabolismo. Exposto em uma dose maior do que a indicada, pode aumentar a taxa de metabolismo próprio em relação ao basal. Aumentando, por exemplo em 2 vezs a dose basal, aumenta-se em 10 vezes a atividade metabólica. Ocorre a perda do efeito do próprio fármaco ou de outro fármaco com essa indução enzimática. Tolerância cinética: ocorre uma indução enzimática mais alta e um metabolismo que também aumenta concomitantemente. Por isso, precisa-se aumentar a dose de alguns fármacos para que o efeito ainda seja favorável e terapêutico. Lembrando que um fármaco pode determinar o aumento de sua pópria dose ou da dose de outros fármacos que são influenciados. Álcool pode ser indutor ou bloqueador enzimático, depende da quantidade. 
Inibição enzimática: competição como substrato ou inibidores. Abaixa o metabolismo (do próprio fármaco ou de outro). Caso o inibidor seja usado para uma enzima que ativa um pró-fármaco, entende-se que esse pró-fármaco não será ativado. Assim como é necessário atentar para a utilização de um fármaco que causa a indução de uma enzima que ativa um pró-fármaco, que auxiliará então no efeito do fármaco desejado (que, no caso, é um pró-fármaco). 
Uso terapêutico e implicações de inibição/indução enzimáticas: os efeitos da ingestão de álcool são ligados ao metabolismo ou acúmulo do acetaldeído. Exemplo: etanol é metabolizado através da álcool desidrogenase a acetaldeído, que é metabolizado a ácido acético (que será eliminado) pela enzima aldeído desidrogenase. A falha na enzima álcool desidrogenase faz com que ocorra o acúmulo do acetaldeído. Exemplo 2: ciclosporina é um imunossupressor. Suprime as reações imunológicas que causam rejeição de órgãos transplantados, reduzindo a probabilidade de rejeição, com menores efeitos colaterais. A interação da ciclosporina com a Rifampicina favorece o aumento de sua biotransformação (ciclosporina), determinando a ocorrência de quantidades subterapêuticas desse fármaco, conduzindo à rejeição de transplantes devido à grande eliminação do que foi metabolizado da ciclosporina. Já o Itraconazol é um inibidor da metabolização da ciclosporina, influenciando a menor eliminação do composto e causando nefrotoxicidade.
Polimorfismo genético evariação individual (farmacogenética): taxas metabólicas diferentes em uma mesma população. Por exemplo: a codeína é um pró-fármaco e precisa ser metabolizada para ser ativada em morfina. Caso o metabolismo seja rápido no fígado, aumenta a ativação de morfina, caso a metabolização seja lenta, parte da codeína é eliminada por outros processos metabólicos que não a ativação, fazendo com que a quantidade ativada em morfina seja menor. O processo contrário, de fármacos ativados e que são inativados pelo fígado seguem a mesma forma de processamento, dependendo do tempo para metabolização. Toxicidade de etanol em asiáticos é muito maior devido a menor metabolização dos intermediários. As variações genéticas podem ser entre etnias, idade, gênero (nesses dois últimos casos, considerando uma mesma etnia). Adultos: homem tem o metabolismo mais rápido que as mulheres. 
RESUMO
Reações de fase I -> metabólito -> reações de fase II.
Fármacos podem ser eliminados na forma inalterada, alguns passam pelas duas fases, alguns nas duas fases, alguns são ativados e outros são inativados após passarem pelas fases.
EXCREÇÃO OU VIAS DE ELIMINAÇÃO
Principalmente a via urinária (compostos polares);
Fecal (que podem eliminar apolares);
Pulmonar;
Mamária;
Suor;
Excreção de fármacos inalterados: Alguns fármacos são eliminados na forma inalterada. Precisa, para ser eliminado dessa forma, de características polares e apolares e em geral podem ser reabsorvidos antes da excreção. Alguns antibióticos para tratamento de infecções no trato urinário, por exemplo, são eliminados quase que totalmente na forma inalterada. 
Excreção por meio de transportadores específicos ou difusão: ocorre o transporte livre de compostos lipofílicos.
EXCREÇÃO URINÁRIA
Rim: principal fonte de excreção. 20% do débito cardíaco chega ao rim (maior clearence);
Quando o aporte de sangue para o rim é deficitário, ocorre déficit na eliminação também;
1ª etapa - filtração glomerular (ocorre 20% da depuração nessa etapa): Para que um fármaco seja eliminado por essa via, precisa ser relativamente lipossolúvel e ter baixo peso molecular para atravessar as membranas. Precisa estar livre no plasma e varia com a pressão sanguínea;
2ª etapa - secreção tubular (80% da depuração nessa etapa): Secreção acontece por meio de transportadores SLC ou ABC. Essa forma de excreção é extremamente eficiente porque consegue eliminar fármacos ligados às proteínas plasmáticas. Conseguem reduzir quase a zero a concentração plasmáticas quando chegam aos rins. Vantagem: moléculas altamente polares conseguem atravessar membranas devido à ligação com transportadores. Estão presentes na membrana basal e luminal (os transportadores). Deficiência em neonatais. Alguns compostos podem competir com os transportadores, como a Probenecida (para tratamento de gota, bloqueia o transportador de reabsorção do ácido úrico, diminuindo esse composto no sangue, ao mesmo tempo bloqueia transportador para eliminação de compostos para excreção);
3ª etapa - reabsorção tubular (distal): formas polares foram parar na urina, dificilmente voltam para o sangue por não conseguirem atravessar as membranas, a não ser que estejam ligados a transportadores específicos. A alteração do pH da urina pode ajudar ou inibir a eliminação de um fármaco, caso esse fármaco esteja na forma iônica. Uma dieta altamente proteica (urina mais ácida) e vegetarianos (urina mais alcalina). Fármaco com Pka 7,0 significa que metade das moléculas estão em forma iônica e metade em forma molecular;
Depuração renal (clearence): indica a capacidade de remoção completa de soluto num volume/tempo. Depuração renal é máxima até os 34 anos (132,6 ml/min). Por isso a população idosa é mais sensível aos fármacos, pois excretam de forma mais lenta, o que pode favorecer o acúmulo de substâncias no plasma sanguíneo. Quanto mais rápida a depuração, menor o período de meia vida.
OUTRAS VIAS DE EXCREÇÃO
Biliar-fecal (ciclo de retenção enterro-hepático): quando se tem um fármaco que chegou pela bile = efeito prolongado. Situações de hepatite ou cálculo na vesícula = fármacos não conseguem ser eliminados pela bile;
Leite (pH = 6,8): mulheres podem eliminar pelo leito os glicocorticoides (importância toxicológica ao lactente). Alteração do pH do leite pode favorecer a eliminação e compostos que não costumam ser eliminados por essa via. pH > 7 = elimina ácidos (varfarina, barbitúricos). pH < 7 (mastite) = elimina bases (morfina, benzodiazepínicos);
Pulmonar: gases anestésicos. Situações que reduzem a respiração também reduzem a eliminação de álcool = aumento da duração do efeito de anestésicos, por exemplo;
Glândulas sudoríparas ou sebáceas: como os compostos do alho = comum em países que usam muito alho na alimentação. 
FÁRMACOS COM CINÉTICA DE SATURAÇÃO
Frente ao uso constante de uma dose, alcança-se o equilíbrio plasmático referente a essa dose = é o mais comum;
Cinética de saturação: fármacos se ligam muito a proteínas plasmáticas ou formam depósitos em tecidos. Então, mesmo usando uma determinada dose, o equilíbrio pode ser pequeno ou grande, não variando linearmente. É uma fonte de toxicidade, precisa-se de maior cuidado na administração. Testes farmacocinéticos para aprovar o uso do fármaco já acabam sendo previstos e as doses são ajustadas;
Danos hepáticos e renais: qualquer tipo de alteração renal ou hepática, é necessário o controle maior de doses e regime posológicos dos fármacos com mais atenção. Pode ocorrer a aceleração da eliminação ou a inibição da eliminação, dependendo muito das alterações encontradas.