Trabalho resenha do artigo Doping Genético

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Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais
Curso de Fisioterapia
TERAPIA GÊNICA, DOPING GENÉTICO E ESPORTE:
FUNDAMENTAÇÃO E IMPLICAÇÕES PARA O FUTURO
 							Bianca Rezende Trindade Silva
Fernanda Lacerda de Souza Pedra
Franciely Helena da Silva
Jessica Caroline Morais
Michael Douglas da Silva Martins
Paloma Ferreira de Araújo
Poliana Fialho de Carvalho
Betim, 2016
INTRODUÇÃO
A terapia gênica é bem recente e mostra a possibilidade de tratamento para varias doenças que, além de ter sintomas restritos, não possuem tratamentos eficazes. Mesmo com problemas para a aplicação, como o controle dos riscos que ela oferece estudos utilizando ratos e seres humanos têm mostrado bons resultados.
	As lesões esportivas esta entre os principais fatores que levam ao afastamento, complicações diversas e até mesmo o abandono da carreira esportiva. Sabe-se que grande parte das lesões no esporte são de difícil regeneração (tendões, ligamentos e cartilagens). A terapia gênica poderia ser aplicada neste tipo de lesão favorecendo a reconstituição dos tecidos lesionados. Porém, esse tratamento pode oferecer risco de uso indevido quando utilizado por atletas que estão atrás de um melhor desempenho físico, pois a utilização da terapia gênica por atletas é conhecida como doping genético. 
	Um dos primeiros debates sobre o doping genético foi realizado em 2001 em um encontro do Gene TherapyWorkingGroup promovido pelo Comitê Olímpico Internacional (COI), no qual declarou que a terapia genica tem um potencial elevado para o uso indevido no esporte e ficou claro que formas de detecção do doping genético deveriam ser desenvolvidas e aplicadas. Em 2003, o doping genético entrou para lista dos métodos proibidos pelo COI. No ano de publicação do presente artigo, nenhum atleta tinha sido pego fazendo uso de manipulação genética, até mesmo porque na época não existia meios de controle e detecção de doping genético.
O objetivo do estudo foi apresentar fundamentos da terapia gênica, assim como suas aplicações e implicações para meio esportivo, contribuindo com esse importante debate no cenário nacional.
TERAPIA GÊNICA
A terapia gênica é o conjunto de técnicas que permitem a inserção e expressão de um gene terapêutico em células-alvo que apresentam algum tipo de desordem de origem genética que não necessariamente é hereditária, possibilitando a correção de genes inadequados que causam doenças. O material genético é inserido nas células do paciente e pode gerar forma funcional uma proteína, que é produzida em pequena quantidade, ativa ou não e sem atividade biológica por causa de suas alterações estruturais.
A inserção acontece antes da introdução do gene terapêutico com seus vetores de transferência para reconhecer as células-alvo. Existem vários modos de inserção do material genético em vitro, os vetores mais comuns são virais, mas os não-virais também são usados , como os lipossomas e macromoléculas conjugadas ao DNA, a junção de material genético diretamente ao tecido também é utilizado.
Antes da introdução do vírus, ele sofre varias alterações genéticas realizadas por genes, ao se ligar as células-alvo, os vírus injetam seu material genético com o gene terapêutico no DNA do paciente, realizando a transcrição e tradução do gene para a proteína funcional, ou se utiliza maquina molecular da célula hospedeira para expressar os genes. Diversas doenças foram tratadas com a terapia gênica, como câncer, hemofilia entre outas. De modo geral a terapia tem demonstrado bons resultados, com efeitos colaterais reduzidos o que incentiva a segurança do tratamento. O que torna o tratamento caro são os testes de segurança que são muito rigorosos.
Apesar de os efeitos colaterais serem reduzidos, ainda existem muitas duvidas a seu respeito, pois a introdução de organismos geneticamente modificados gera grande incerteza, especialmente em reação ao mutagênico dos vírus. O maior problema que a terapia genica enfrenta é a elevada capacidade mutagênica dos vetores virais, á longo prazo, o que pode ser um importante fator de complicação no decorrer do tratamento, pois ainda que os agentes virais sejam interessantes ,eles apresentam problemas de eficácia, toxicidade e resposta inflamatória. 
DOPING GENÉTICO
Eritropoetina
Os rins produzem a eritropoetina que é uma proteína responsável por estimular a hematopoese, ou seja, estimular a produção de hemácias a partir da medula óssea. Quando há a adição de uma cópia do gene que codifica a eritropoetina, ocorre aumento da produção das hemácias. Com isso há também, o aumento da capacidade de condução do O2 para os tecidos, fazendo com que esse tipo de doping seja crucial para atletas de endurance. 
Em estudos realizados com macacos e ratos, verificou-se que a cópia do gene teve o efeito esperado, porém foi possível observar que a super-expressão provocou um aumento acentuado da quantidade de hemácias no sangue deixando-o mais viscoso. Em consequência disso, há grandes riscos de comprometer funções cardíacas, como por exemplo, a dificuldade de manter o débito cardíaco e a perfusão tecidual. Ainda nesses estudos, alguns animais desenvolveram anemia grave devido a resposta auto-imune ao gene transferido. A partir desses fatos, ainda existem dúvidas sobre a adesão dos atletas nesse contexto. 
Bloqueadores de miostatina
VEGF
O VEFG é uma proteína que realiza o crescimento do endotélio vascular, angiogênese e vasculogênese. É uma das poucas terapias genicas já utilizadas em humanos. Tem-se percebido bons resultados na formação de novos ramos vasculares, em pacientes com disfunção endotelial, que introduziram o gene que codifica a VEGF. A introdução do VEGF em atletas poderia produzir vasculogênese, aumentando o fluxo sanguíneo para os tecidos, melhorando oxigenação e nutrição. Como atingirá o tecido musculoesquelético e cardíaco, aumentará a produção de energia, redução da formação de metabolitos e atraso da fadiga. Esse tipo de terapia já é utilizado para fins terapêuticos, porém atletas de endurance estariam interessados nessa terapia e o doping poderia ser realizado de forma ilegal para melhora do desempenho esportivo.
IGF-1 e GH
A terapia genica com utilização da introdução por vetor de adenovírus do gene que codifica a proteína IGF-1, e sua consequente super-expressão,foi realizada apenas em animais. Essa terapia causa o aumento da síntese proteica na musculatura esquelética. Foi verificado o aumento tanto em animais submetidos a treino de força e sedentários. Porém melhores resultados foram observados em animais que super-expressavam IGF-1 e realizavam treinamento de força concomitante. Com isso, a super-expressão de IGF-1 pode intensificar em grande amplitude as respostas musculares ao treinamento físico, em especial ao treinamento de força. Essa terapia, brevemente, poderá ser utilizada por atletas que buscam melhorar sua performance, como também poderá ser também utilizada por pessoas portadoras de doenças musculares graves, como a distrofia muscular de Duchenne. 
A ação do GH é mediada pelo IGF-1, com isso, pode-se esperar que o doping genético com GH proporcione ganhos de força e hipertrofia muscular. A utilização dessas terapias genicas pode causar riscos relacionados ao desequilíbrio do eixo hipotálamo-hipofisário e principalmente o aumento da probabilidade de desenvolver neoplasias diversas. Há também o risco da super-expressão do GH levar a glomerulosclerose.
Leptina
É um hormônio peptídico, candidato ao doping genético que é produzido principalmente no tecido adiposo e tem como principal ação controle da sensação de fome e saciedade, redução do consumo alimentar e consequentemente perda de peso, como já foi comprovado através de estudos com ratos. Entretanto, este efeito pode não ser visto em humanos, já que pessoas obesas que apresentam alta concentração plasmática de leptina, não possui redução do apetite, visto que o comportamento alimentar possui outros fatores como o psicológico, social, nutricional e cultural.
Endorfinas e encefalinasAs endorfinas e encefalinas são peptídeos endógenos de atividade analgésica. Usando a terapia gênica com os genes de tais peptídeos poderia entanto melhorar o desempenho esportivo, pois diminui a sensação de dor associada a algum tipo de lesão, fadiga ou excesso de treinamento. Desse modo os atletas poderiam treinar mais ou evitaria seu afastamento temporário dos treinos e competições devido a pequenas lesões. Destaca-se que as drogas analgésicas são as mais utilizadas pelos atletas, um indicativo que seria interessante a inserção desses genes. Estudos feitos em animais demonstraram que esse tipo de terapia gênica foi capaz de diminuir a percepção de dor inflamatória. No entanto, devido a grande falta de informações na literatura, é provável que o dopping genético envolvendo endorfinas e encefalinas ainda está longe de acontecer. 
PPAR- δ 
As proteínas pertencentes à família dos PPAR’s atuam no metabolismo de carboidratos e lipídeos através da transcrição gênica. Existem inúmeras proteínas PPAR, no entanto a que tem maior potencial para abuso em doping genético é a PPAR-δ. 
A PPAR-δ por sua vez é uma proteína importante para o processo de oxidação de lipídeos. A mesma estimula enzimas que auxiliam na β-oxidação quando atuam no fígado e no músculo esquelético. Participa ainda do processo de dissipação de energia na mitocôndria desencadeando uma redução na produção de energia. 
O possível interesse dos atletas em usarem o doping genético com PPAR-δ, se dá pelo fato de que esta proteína diminui a quantidade de tecido adiposo, reduz o peso corporal e aumenta a termogênese. Por conseguinte, a melhora na oxidação lipídica, além de reduzir a adiposidade, preservaria os estoques de glicogênio, aumentando o tempo de tolerância ao esforço e provavelmente o desempenho em provas de resistência. O outro motivo para o interesse neste tipo de doping principalmente por atletas que não dependem de força na sua modalidade esportiva, mas que precisam manter um baixo peso e baixo percentual de gordura é o provável papel desta proteína na conversão das fibras musculares tipo II em tipo I.
TERAPIA GÊNICA EM ATLETAS
Os atletas poderiam se beneficiar de técnicas de transferências de genes assim como qualquer pessoa que tenha um quadro clínico que imponha tal necessidade. As técnicas genéticas de reconstrução de tecidos lesionados poderiam ser muito utilizadas no meio esportivo para tratamento bem como também na reabilitação de lesões. Essa transferência de genes que codificam fatores de crescimento poderia potencializar, bem como facilitar o tratamento de lesões ósteo-músculo-articulares que hoje em dia requerem cirurgias e longo período de reabilitação.
O DOPPING é segundo a definição de WADA, o uso terapêutico de técnicas de transferência de genes que possam melhorar o desempenho esportivo, no entanto é proibido. Porém essa definição não contempla diversas possibilidades, bem como não menciona as conseqüências do direito dos atletas de usar a terapia gênica. Várias “permissões” esbarram em questões éticas e morais que dão base para a proibição do dopping, por exemplo, as questões de uma pessoa que sofra de alguma distrofia muscular ou anemia grave poderia se tornar um atleta após o uso terapêutico da transferência de genes com IGF-1, folistatina ou eritropoetina? Ou até mesmo um atleta que necessite de terapia gênica e que em decorrência do tratamento adquira alguma vantagem competitiva, poderia continuar competindo? Sendo assim não, pois como dito anteriormente esbarra nas definições do dopping. 
Dessa forma, é muito importante que se debatam e seja intensificado essas e outras questões sobre a terapia gênica e o esporte, e assim coíbam os abusos sem que o direito de uso terapêutico da terapia gênica por atletas seja prejudicado. 
RISCOS ASSOCIADOS AO DOPING GENÉTICO
Como o vetor usado na terapia gênica é um vírus, alguns riscos devem ser avaliados. Mesmo existindo controles exigentes em todos os passos da preparação do vírus geneticamente modificado, ainda há o risco desencadear respostas inflamatórias consideráveis no indivíduo. Além disso, a chance de introduzir o gene erroneamente em células germinativas, mesmo que baixa, deve ser levada em conta como um risco. Outro risco relacionado ao vírus utilizado como vetor é a sua “capacidade de mutação e replicação”, principalmente se houver erros na preparação. 
Os riscos oriundos dos próprios genes como aumento da viscosidade sanguínea (eritropoetina) e chance de neoplasias (GH e IGF-1) também são importantes de serem mensurados. Esses riscos são menos específicos em relação aos riscos gerais, pois os testes clínicos, geralmente, são realizados em indivíduos doentes com deficiência no gene alterado, enquanto em pessoas saudáveis, não é possível determinar se a resposta ao tratamento é semelhante. 
Embora existam muitos riscos, na literatura há poucos relatos sobre problemas na terapia gênica, sugerindo que os procedimentos estão sendo empregados de maneira segura.
CONTROLE E DETECÇÃO DO DOPING GENÉTICO
Mesmo não erradicando totalmente o doping, a utilização do teste antidoping ao menos inibe a utilização de drogas ilícitas por parte dos atletas. Entretanto o doping genético ainda não pode ser detectável, e devido a isso a sua utilização pode ser estimulada. Assim sendo é de extrema importância à discussão deste assunto com a comunidade cientifica e os órgãos reguladores do esporte, para que programas educacionais sejam elaborados e repassados para técnicos, atletas e suas famílias, com o intuito de expor os riscos inerentes da utilização indiscriminada da terapia genica. 
Simultaneamente a esta conscientização, novas estratégias de detecção precisam ser desenvolvidas. Mesmo que não se saiba se será possível a detecção do doping genético, visto que se o gene que for transferido tiver sua expressão confinada em algum tecido, seus produtos não atingem a corrente sanguínea e assim apenas através de uma biopsia teremos um antidoping confiável. 
Já existem comentários recentes sobre métodos para detectar este tipo de doping, pois já se sabe, por exemplo, que é possível diferenciar, por meio do padrão de glicosilação protéico, a eritropoetina produzida pelo gene nativo da produzida pelo gene transferido. No entanto esta diferenciação só será observada caso os produtos do gene cheguem até a corrente sanguínea. Porem é necessário descobrir ainda se a diferença no padrão de glicosilação ocorre apenas para a eritropoetina, ou se ocorre também para outras proteínas. 
Pode-se ainda utilizar outras técnicas para detectar o doping genético como a detecção de anticorpos dirigidos contra o vírus inserido, porém, não existe um alto nível de confiabilidade, pois se o atleta estiver infectado com o vírus da gripe o exame pode dar falso-positivo. Utiliza-se também o padrão de expressão gênica por técnica de microarrays.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Nesse estudo, observa-se que a terapia gênica é um método terapêutico com grandes possibilidades de avanços na medicina. Devido a isso, a tendência de alguns atletas usarem essa técnica para aumentar seu desempenho no esporte, mesmo conscientes dos riscos, é grande. Como ainda não há meios para detectar o doping genético, o desenvolvimento de debates no meio científico, acadêmico e esportivo é essencial para que estratégias para controle sejam sugeridas e colocadas em prática. 
CRITICA
Em torno do assunto terapia gênica tem-se ainda inúmeras incertezas quanto aos seus reais benefícios e potenciais riscos. Isso porque as pesquisas ainda são experimentais. Porém de acordo com o artigo de revisão Terapia gênica, doping genético e esporte: fundamentação e implicação para o futuro, estudos com animais e alguns humanos tem apresentado resultados promissores. Em contrapartida os efeitos em indivíduos saudáveis são ainda desconhecidos. 
O uso da terapia gênica em atletas com fins não terapêuticos é conceituado como doping e visa melhorar de forma significativa o seu desempenho além de diminuir o risco de lesão otimizando o processode recuperação dos atletas após lesões e consequentemente, diminuiria os “fins de carreira precoce”. Porém pouco se sabe dos efeitos adversos deste tipo de terapia. 
No entanto, a conceituação ética deste assunto ainda possui controvérsia, onde existe questionamento se o individuo que utiliza a terapia genica como forma de tratamento poderia se tornar posteriormente um atleta, ou até mesmo um atleta que desenvolvesse um problema de saúde e necessitasse deste tipo de tratamento poderia continuar competindo, visto que em ambos os casos os mesmos poderiam adquirir alguma vantagem competitiva. Se por um acaso os indivíduos que foram tratados com terapia gênica tanto para a cura de doenças quanto para recuperação após lesão, apresentar alto desempenho no esporte, muitos atribuiriam ao efeito da terapia, e portanto, relatariam doping. Deste modo às questões éticas e morais seriam feridas e caberia a proibição do doping. 
Através desses fatores, a implantação da terapia gênica no esporte necessita ser bem estudada a fim de promover apenas a recuperação do atleta, não permitindo que o mesmo adquira vantagens no desempenho esportivo. Para isso, devem ser desenvolvidos exames anti-doping capazes de identificar alterações e vestígios provenientes da alteração genética em todos os atletas.