7 e 8 aulas Equivalência e Bioequivalência

Prévia do material em texto

09/11/2017 
1 
Prof. Rudy Bonfilio 
Controle Físico-Químico de 
Fármacos, Medicamentos e 
Cosméticos 
1 
 
 
UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALFENAS 
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS 
 
Prof. Rudy Bonfilio 
rudybonfilio@gmail.com 
Prof. Rudy Bonfilio 
• Medicamentos de referência, genéricos e 
similares; 
• Legislação vigente; 
• Evolução da qualidade de medicamentos 
genéricos; 
• Bioequivalência e Equivalência 
Farmacêutica; 
• Correlação in vitro/ in vivo. 
 
 
UNIDADE VI – EQUIVALÊNCIA 
FARMACÊUTICA E BIOEQUIVALÊNCIA 
 
2 
Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA 
• Também conhecidos como medicamentos 
de marca ou medicamentos éticos. 
3 
• São produzidos, em sua maioria, 
por empresas multinacionais; 
 
• Estão há muito tempo no 
mercado, são bastante 
conhecidos e, geralmente, trata-
se do primeiro medicamento que 
surgiu para curar determinada 
doença (www.crf-pr.org.br). 
 
Fonte: www.idec.org.br 
Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA 
• Também conhecidos como medicamentos 
de marca ou medicamentos éticos. 
4 
Definição: Produto inovador 
registrado no órgão federal 
responsável pela vigilância sanitária 
(ANVISA) e comercializado no País, 
cuja eficácia, segurança e 
qualidade foram comprovadas 
cientificamente junto ao órgão 
federal competente, por ocasião do 
registro (LEI 9787/99). 
 
Fonte: www.idec.org.br 
Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA 
• Quem define se um medicamento é 
referência? 
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) 
• Como descobrir qual o medicamento 
referência de determinado princípio ativo ou 
de determinada associação de princípios 
ativos? 
Site da ANVISA: www.anvisa.gov.br 
5 Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA 
• Critérios de indicação, inclusão e exclusão de 
medicamentos na Lista de Medicamentos de 
Referência: 
 
–RESOLUÇÃO - RDC Nº 35, DE 15/06/2012 
6 
09/11/2017 
2 
Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA 
• Como geralmente é realizada a comprovação 
da eficácia, segurança e qualidade de um 
medicamento referência? 
 
–Ensaios clínicos, antes da obtenção do 
registro para comercialização. 
Fontes: Storpirtis, 2004 e Portal da ANVISA 
 
7 Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA 
• Antes dos estudos clínicos, normalmente são 
realizados estudos não clínicos: 
 
– Estudos in vitro. 
 
– Estudos pré-clínicos. 
8 
Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA 
• Estudos in vitro 
–Processos biológicos fora de sistemas vivos, 
em ambiente controlado (células, tecidos, 
órgãos..) 
–A ANVISA recomenda o uso de métodos 
alternativos in vitro em substituição a 
estudos in vivo, desde que validados e 
aceitos internacionalmente. 
 
9 Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA 
• Estudos pré-clínicos 
– Aplicação de nova molécula em animais, após 
identificada em experimentações in vitro como 
tendo potencial terapêutico; 
– Mais de 90% das substâncias estudadas nesta 
fase, são eliminadas: não demonstram suficiente 
atividade farmacológica/terapêutica ou 
demasiadamente tóxicas; 
– Atividade farmacológica específica e perfil de 
toxicidade aceitável = passam aos estudos clínicos. 
 
 
 
10 
Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA 
• Pesquisa clínica: 
– Regulamentada pela RDC N° 9, DE 20/02/2015; 
 
– “Qualquer investigação em seres humanos, objetivando 
descobrir ou verificar os efeitos farmacodinâmicos, 
farmacológicos, clínicos e/ou outros efeitos de produto(s) 
e/ou identificar reações adversas ao produto(s) em 
investigação, com o objetivo de averiguar sua segurança 
e/ou eficácia.” (ANVISA); 
11 
Foto: www.umc.br 
Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA 
• Pesquisa clínica: 
– Fase I (farmacologia humana): 
• De 20 a 100 indivíduos; 
• Uso do medicamento pela primeira vez; 
• Indivíduos saudáveis; 
• São avaliadas diferentes vias de administração e 
diferentes doses; 
• Farmacocinética no ser humano; 
• Toxicidade. 
 
 
12 
Foto: www.fundaplub.org.br 
09/11/2017 
3 
Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA 
• Pesquisa clínica: 
– Fase II (terapêuticos ou profiláticos de exploração): 
 
 
13 
• 100 a 300 indivíduos; 
 
• Possuem a doença ou condição 
para a qual o procedimento está 
sendo estudado; 
 
• Demonstrar a atividade e 
estabelecer a segurança a curto 
prazo; 
• Relações dose-resposta. 
Foto: www.anvisa.gov.br 
Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA 
• Pesquisa clínica: 
– Fase III (terapêuticos ou profiláticos confirmatórios): 
• População mínima aprox. 800; 
 
• Acompanhamento por maior período de tempo; 
• Múltiplos centros, com diferentes populações; 
 
• Maiores informações sobre segurança, eficácia e interação 
de drogas; indicações, dose, via de administração, contra-
indicações, efeitos-colaterais, etc.; 
 
• Comparação do novo tratamento com o habitual em 
estudo randomizado duplo-cego; 
 
14 
Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA 
• Pesquisa clínica: 
– Fase IV (não é necessária para registro de um 
medicamento referência): 
• Também chamada de pesquisa de pós 
comercialização; 
• Após um medicamento ser aprovado e levado ao 
mercado; 
• Possibilita o conhecimento de detalhes adicionais 
sobre a segurança e a eficácia do produto; 
• Esta fase é conhecida como Farmacovigilância. 
15 Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS GENÉRICOS 
• Criados pela Lei nº 9.787 de 
1999. 
• Preços no mínimo 35% menores 
que os medicamentos de marca 
(Aumento do acesso da 
população): 
– Menor investimento em 
pesquisas; 
– Não há propaganda, pois não 
há marca. 
 16 
Fonte: www.progenericos.org.br 
Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS GENÉRICOS 
• Algumas vantagens dos genéricos 
– Facilitam a identificação pelo princípio ativo; 
– Evitam a confusão diante dos inúmeros nomes 
comerciais; 
– Reduzem o perigo de os pacientes tomarem vários 
medicamentos de nomes diferentes, mas com o 
mesmo princípio ativo; 
– Reduzem a pressão e o “assédio” das empresas 
farmacêuticas sobre os médicos. 
 
 
 
17 Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS GENÉRICOS 
• Definição: medicamento similar a um produto de 
referência ou inovador, que se pretende ser com este 
intercambiável, geralmente produzido após a 
expiração ou renúncia da proteção patentária ou de 
outros direitos de exclusividade, comprovada a sua 
eficácia, segurança e qualidade, e designado pela 
denominação comum Brasileira (DCB) ou, na sua 
ausência, pela denominação comum internacional 
(DCI) (Lei nº 9.787 de 1999). 
 
 18 
09/11/2017 
4 
Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS GENÉRICOS 
• Contêm o mesmo princípio ativo, dose, forma 
farmacêutica, via de administração, posologia e 
indicação terapêutica do medicamento de 
referência; 
• Intercambialidade 
– Substituição do medicamento prescrito pelo 
medicamento genérico. 
– Medicamentos intercambiáveis apresentam, 
essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia e 
segurança. 
 
 
 
 
 
19 Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS GENÉRICOS 
• Como é realizada a comprovação da eficácia, 
segurança e qualidade de um medicamento 
genérico? 
– Testes de equivalência farmacêutica (in vitro) 
– Estudo de bioequivalência (in vivo) 
 
20 
Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS SIMILARES 
• Definição: Aquele que contém o mesmo ou os 
mesmos princípios ativos, apresenta a mesma 
concentração, forma farmacêutica, via de 
administração, posologia e indicação terapêutica, e 
que é equivalente ao medicamento registrado no 
órgãofederal responsável pela vigilância sanitária, 
podendo diferir somente em características relativas 
ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, 
embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, 
devendo sempre ser identificado por nome 
comercial ou marca (Lei nº 9.787 de 1999). 
 
 
21 Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS SIMILARES 
 
 
22 
Fonte: 
http://alwaysaude.blogspot.com.br 
• Apenas em 2003 tornou-se obrigatória a 
realização de testes de equivalência 
farmacêutica e bioequivalência em 
similares (RDCs 133 (17/2007) e 134/2003); 
 
• Entretanto, a ANVISA permitiu às empresas 
até a segunda renovação do registro (dez 
anos) para apresentar os estudos; 
 
• Portanto, a partir de 2014, todos os 
similares comercializados no Brasil 
passaram a ter estudos de equivalência 
farmacêutica e de bioequivalência. 
 Fonte: Mastroianni, Lucchetta, 2011. 
 
Prof. Rudy Bonfilio 
MEDICAMENTOS SIMILARES 
• RDC nº 58/2014: 
– Os medicamentos similares também poderão ser 
intercambiáveis com o medicamento de 
referência, desde que os estudos de equivalência 
farmacêutica, biodisponibilidade 
relativa/bioequivalência ou bioisenção tenham 
sido apresentados, analisados e aprovados pela 
Anvisa. 
– Deve constar na bula que o medicamento similar é 
intercambiável com o medicamento de referência. 
23 Prof. Rudy Bonfilio 
Equivalência Farmacêutica 
24 
Fonte: http://www.unifal-mg.edu.br/portal/ 
Fonte: http://www2.fcfar.unesp.br 
09/11/2017 
5 
Prof. Rudy Bonfilio 
Equivalência Farmacêutica 
• Equivalência Farmacêutica é o estudo 
comparativo entre dois produtos (teste e 
referência) e que emprega métodos in vitro. 
 
• Normas na Resolução - RDC nº 31, de 11 de 
agosto de 2010 - Dispõe sobre a realização 
dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e 
de Perfil de Dissolução Comparativo. 
 
 
25 Prof. Rudy Bonfilio 
Equivalência Farmacêutica 
• Equivalentes farmacêuticos são 
medicamentos que contêm: 
• Mesmo fármaco (mesmo sal ou éster da mesma 
molécula terapeuticamente ativa); 
• Mesma FF e via de administração; 
• Mesma quantidade (mesma concentração/potência); 
• Pode ou não conter excipientes idênticos, forma, 
mecanismo de liberação, embalagem, prazo de 
validade e, dentro de certos limites, rotulagem. 
 
26 
Prof. Rudy Bonfilio 
Equivalência Farmacêutica 
• Conjunto de ensaios físico-químicos e, quando aplicáveis, 
microbiológicos e biológicos, que comprovam que dois 
medicamentos são Equivalentes Farmacêuticos (RDC 
31/2010); 
• Avaliação minuciosa da qualidade dos medicamentos 
em teste utilizando a Farmacopeia Brasileira ou, na 
ausência destas, as de outros códigos autorizados pela 
legislação vigente; 
• Análise comparativa dos parâmetros relacionados ao 
teor e à liberação do fármaco desses medicamentos, em 
relação ao medicamento de referência. 
 27 Prof. Rudy Bonfilio 
Equivalência Farmacêutica 
• Os estudos devem ser: 
Necessariamente, realizados por laboratórios 
integrantes da Rede Brasileira de Laboratórios 
Analíticos em Saúde (REBLAS); 
Em amostras com até 6 meses de fabricação (dentro 
do prazo de validade); 
Utilizando SQR da FB (ou certificadas); 
Métodos analíticos descritos na monografia 
individual do produto presente na FB ou validados. 
28 
Prof. Rudy Bonfilio 
Equivalência Farmacêutica 
• Os testes de Equivalência Farmacêutica 
devem ser realizados SIMULTANEAMENTE no 
medicamento teste (candidato a genérico ou 
similar) e no medicamento de referência e se 
baseiam na CONSTATAÇÃO da qualidade 
(especificações) e/ou COMPARAÇÃO dos 
resultados obtidos com ambos. 
 
29 Prof. Rudy Bonfilio 
Equivalência Farmacêutica 
• Medicamento teste NÃO deve ser 
desenvolvido e formulado para ser superior ao 
medicamento de referência 
– Apresentar as mesmas características relacionadas 
à qualidade e à liberação do fármaco, já 
estabelecidas para o medicamento de referência. 
 
30 
09/11/2017 
6 
Prof. Rudy Bonfilio 
Equivalência Farmacêutica 
• Requisitos farmacopeicos da monografia 
individual 
– Identificação: 
• Métodos espectrofotométricos (IV/UV/VIS); 
• Métodos cromatográficos; 
• Reações químicas (cor) para identificação da 
molécula ativa; 
• Ponto de fusão. 
 
31 Prof. Rudy Bonfilio 
Equivalência Farmacêutica 
• Requisitos farmacopeicos da monografia 
individual 
– Características: 
• Limpidez; 
• Determinação de volume/peso; 
• pH; 
• Teste de dureza; 
• Friabilidade; 
• Teste de desintegração; 
• Unif. de doses unitárias. 
 
 
32 
Prof. Rudy Bonfilio 
Equivalência Farmacêutica 
• Requisitos farmacopeicos da monografia 
individual 
– Teor/Potência: valores próximos a 100% do 
declarado; 
• Diferença de teor/potência entre os medicamentos T e 
R (RE 31/2010): 
• BIOISENTOS: pode ser > 5%; 
• NÃO-ISENTOS: < 5%. 
 
‒ Ensaio de dissolução. 
 
33 Prof. Rudy Bonfilio 
Equivalência Farmacêutica 
• Requisitos farmacopeicos da monografia 
individual 
– Ensaios de pureza: 
• Impurezas de síntese e produtos de degradação 
• Substâncias relacionadas (CCD, CLAE) 
– Testes de segurança biológica 
• Teste de esterilidade; 
• Endotoxinas bacterianas/pirogênio; 
• Contagem microbiana; 
• Pesquisa de patógenos. 
 
 
 
34 
Medicamentos 
estéreis 
Medicamentos não estéreis 
Prof. Rudy Bonfilio 
Equivalência Farmacêutica 
 
 Se não existir monografia para a FF na FB, os 
testes descritos nos Métodos Gerais 
complementam, obrigatoriamente, as 
monografias descritas em farmacopeias 
internacionais (RDC 31/2010). 
35 Prof. Rudy Bonfilio 
EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA 
(Exemplo de aplicação) 
36 
• Amaryl® 4 mg e produtos A, B e C (similares) 
 
Ensaio Amaryl® 4 mg Produto A Produto B Produto C 
Peso médio Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado 
Friabilidade Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado 
Desintegração Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado 
Dureza Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado 
Doseamento Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado 
Uniformidade de 
Conteúdo 
Aprovado Aprovado Aprovado Aprovado 
Testes de dissolução Aprovado Aprovado Reprovado Aprovado 
09/11/2017 
7 
Prof. Rudy Bonfilio 
Estudo de perfil de dissolução comparativo 
• Normas também na RDC 31 DE 11/08/2010; 
• Ensaio in vitro que permite a construção da curva de 
porcentagem de fármaco dissolvido em função do tempo. 
 
37 Prof. Rudy Bonfilio 
Estudo de perfil de dissolução comparativo 
• Ensaios devem ser realizados Centro de 
Equivalência Farmacêutica devidamente 
habilitado pela Anvisa; 
 
• Realiza-se ensaio no produto referência e 
compara-se simultaneamente com o 
candidato a genérico (medicamento teste). 
 
38 
Prof. Rudy Bonfilio 
Estudo de perfil de dissolução comparativo 
• Para que serve? 
– Desenvolvimento de formulações; 
– Conhecer o comportamento de dois 
medicamentos antes de submetê-los a estudo de 
biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência; 
– Isenção a estudos de biodisponibilidade 
Relativa/Bioequivalência (Bioisenção); 
– Alterações pós registro. 
 39 Prof. Rudy Bonfilio 
PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO 
40 
• Durante o desenvolvimento de um 
medicamento genérico na forma farmacêutica 
sólida: 
– A empresa deve buscar reproduzir o mesmo perfil 
de dissolução obtido com o medicamento de 
referência (Storpirtis et al., 2004). 
 
Hoje isto também se aplica aos similares 
Prof. Rudy Bonfilio 
PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO 
41 
• Entretanto: 
– A semelhança entre os perfis de dissolução (in 
vitro) não garante que os produtos serão 
bioequivalentes; 
– Em alguns casos, o candidato a genérico pode ter 
comprovado a equivalênciafarmacêutica em 
relação ao de referência, apresentar perfil de 
dissolução considerado semelhante ao referência 
e, mesmo assim, não passar pelo teste de 
bioequivalência (in vivo) (Storpirtis et al., 2004). 
Prof. Rudy Bonfilio 
Equivalência Farmacêutica 
Medicamentos para os quais o estudo de 
equivalência farmacêutica substitui a 
bioequivalência (bioisentos): 
• Estudo comparativo e semelhança dos perfis de 
dissolução das menores dosagens é exigido. 
42 
09/11/2017 
8 
Prof. Rudy Bonfilio 
Equivalência Farmacêutica 
Medicamentos à serem submetidos à 
bioequivalência 
• Estudo comparativo e semelhança dos perfis de 
dissolução é importante, mas não exigido: 
‒ Quando os perfis são semelhantes, há uma indicação de que 
o medicamento teste poderá ser bioequivalente ao 
medicamento de referência; 
‒ Entretanto, em alguns casos, o candidato a genérico é 
submetido ao estudo de bioequivalência, mesmo não tendo 
sido observada semelhança de perfis de dissolução. 
43 Prof. Rudy Bonfilio 
MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE 
PERFIS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO 
44 
• Método Modelo Independente 
– ƒ1 e ƒ2* (RDC 31/2010; FDA); 
• Método Modelo Dependente: 
– Modelos cinéticos + parâmetros; 
• Eficiência de dissolução (ED%); 
• Outros métodos estatísticos (ANOVA, Teste t, 
Tukey...) 
 
 
Prof. Rudy Bonfilio 
MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE 
PERFIS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO 
45 
1. Método Modelo Independente 
– Fator ƒ1 - fator de diferença 
• O fator de diferença (ƒ1) calcula a porcentagem de diferença 
entre os dois perfis avaliados em tempos de coletas iguais e 
corresponde a uma medida de erro relativo entre os 
mesmos; 
– Fator ƒ2 - fator de similaridade/semelhança* 
• O fator de semelhança (ƒ2) é uma medida de semelhança 
entre as porcentagens dissolvidas de ambos os perfis. 
 
 
*Na RDC 31/2010 os perfis de dissolução comparativos são avaliados 
apenas utilizando-se o cálculo do fator de semelhança (ƒ2). 
Prof. Rudy Bonfilio 
MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE 
PERFIS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO 
46 
1. Método Modelo Independente 
 
 
Fator ƒ1 - fator de diferença 
1001
1
1 


















n
t
n
t
Rt
TtRt
f
Em que, Rt - quantidade de fármaco liberado do 
medicamento referência no tempo t; Tt - quantidade de 
fármaco liberado do medicamento teste no tempo t, n - 
número de tempos/intervalos de coleta. 
Prof. Rudy Bonfilio 
MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE 
PERFIS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO 
47 
1. Método Modelo Independente 
 
 
Fator ƒ2 - fator de similaridade/semelhança 
 























 100
1
1log502
5,0
1
2
n
t
TtRt
n
f
Em que, Rt - quantidade de fármaco liberado do 
medicamento referência no tempo t; Tt - quantidade de 
fármaco liberado do medicamento teste no tempo t, n - 
número de tempos/intervalos de coleta. 
Prof. Rudy Bonfilio 48 
1. Método Modelo Independente 
 Devem ser utilizadas 12 unidades de cada 
medicamento: 
• CV < 20% (para os pontos iniciais); 
• CV < 10% (para os demais pontos); 
 Coleta em, mínimo, 5 pontos diferentes; 
 Inclusão de apenas 1 ponto de coleta acima de 85% 
de dissolução. 
MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE 
PERFIS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO 
Valores de ƒ1 entre 0 e 15 – não há diferença; 
Valores de ƒ2 entre 50 e 100 – há semelhança. 
09/11/2017 
9 
Prof. Rudy Bonfilio 
PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO 
(Exemplo de aplicação) 
49 
• Amaryl® 4 mg e produtos A, B e C (similares) 
 
Figura. Perfis de dissolução de Amaryl® 4 mg, produto A, 
produto B e produto C, sob condições otimizadas 
 
Prof. Rudy Bonfilio 
MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE 
PERFIS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO 
50 
1. Método Modelo Independente: 
 
 
 
 
 * Quando dois perfis são considerados similares. 
Produtos 
Fator de 
diferença (f1) 
Fator de 
semelhança (f2) 
Referência x produto A* 1,86 54,57 
Referência x produto B 45,04 1,55 
Referência x produto C 18,98 19,79 
Prof. Rudy Bonfilio 51 
1. Método Modelo Independente 
– Quando a substância ativa apresentar alta 
solubilidade e apresentar dissolução muito rápida ( 
85% em até 15 minutos) para ambos os 
medicamentos, o fator F2 perde o seu poder 
discriminativo (não é necessário calculá-lo); 
 
– Nestes casos, deve-se comprovar a rápida dissolução 
por meio do gráfico da curva, realizando coletas em, 
por exemplo: 5, 10, 15, 20 e 30 minutos. O 
coeficiente de variação no ponto de 15 minutos não 
pode exceder 10%. 
 
MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE 
PERFIS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO 
Prof. Rudy Bonfilio 52 
2. Método Modelo Dependente 
– Fundamenta-se em estudos da cinética de 
dissolução possibilitam conclusões a respeito do 
processo de dissolução de uma determinada 
formulação; 
– Após a seleção de uma função adequada 
(modelo cinético), pode-se calcular: 
•Constante de velocidade (K); 
•Meia vida de dissolução (t50%); 
•Quantidade dissolvida (QT). 
 
 
MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE 
PERFIS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO 
Prof. Rudy Bonfilio 53 
2. Método Modelo Dependente 
• Vários modelos matemáticos podem ser 
aplicados para avaliar a cinética de liberação 
de um fármaco: 
– Ordem zero (quantidade de fármaco não 
dissolvido em função do tempo); 
– Primeira ordem (logaritmo neperiano (ln) da 
quantidade de fármaco não dissolvido em função 
do tempo); 
 
MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE 
PERFIS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO 
Prof. Rudy Bonfilio 54 
2. Método Modelo Dependente 
– Aplicar os modelos cinéticos, considerando-se 
somente os pontos que correspondiam à fase 
ascendente da liberação do fármaco. 
 
MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE 
PERFIS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO 
09/11/2017 
10 
Prof. Rudy Bonfilio 
PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO 
(Exemplo de aplicação) 
55 
• Amaryl® 4 mg e produtos A, B e C (similares) 
 
Figura. Perfis de dissolução de Amaryl® 4 mg, produto A, 
produto B e produto C, sob condições otimizadas 
 
Prof. Rudy Bonfilio 
PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO 
(Exemplo de aplicação) 
56 
• Amaryl® 4 mg e produtos A, B e C (similares) 
 
Produto Ordem Zero (r) Primeira Ordem (r) 
Amaryl® 4 mg 0,8497 0,9064 
Produto A 0,8887 0,9518 
Produto B 0,8172 0,8925 
Produto C 0,9094 0,9502 
Prof. Rudy Bonfilio 
PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO 
(Exemplo de aplicação) 
57 
• Amaryl® 4 mg e produtos A, B e C (similares) 
 
Produto t50% (min) k (min
-1) 
Amaryl® 4 mg 4,74 0,092 
Produto A 5,51 0,093 
Produto B 35,89 0,013 
Produto C 9,28 0,062 
Prof. Rudy Bonfilio 58 
• Eficiência de Dissolução (ED%) 
 
MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE 
PERFIS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO 
100%
)0(


TR
t
ASC
ASC
ED
•ASC0-t: área sob a curva de dissolução do fármaco no intervalo de tempo 
compreendido entre zero e t minutos; 
•ASCTR: área total do retângulo definido pela ordenada (100% de 
dissolução) e pela abscissa (tempo igual a t). 
Prof. Rudy Bonfilio 59 
• Eficiência de Dissolução (ED%) 
– Embora f1 e f2 sejam aceitos pela ANVISA como 
critérios de aceitação (RDC 31/2010), a ED% é capaz 
de representar diferenças entre formulações que não 
são detectadas somente por esses fatores; 
 
– Vantagens: plotagem dos dados em um único gráfico, 
permitindo que se faça uma rápida comparação entre 
um grande número de formulações. 
 
 
MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE 
PERFIS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO 
Prof. Rudy Bonfilio 
PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO 
(Exemplo de aplicação) 
60 
• Amaryl® 4 mg e produtos A, B e C (similares) 
 
Figura. Perfis de dissolução de Amaryl® 4 mg, produtoA, 
produto B e produto C, sob condições otimizadas 
 
09/11/2017 
11 
Prof. Rudy Bonfilio 61 
• Eficiência de Dissolução (ED%) 
 
 
MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE 
PERFIS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO 
Produto (ED%) 
Amaryl® 4 mg 78,3 
Produto A 77,4 
Produto B 45,4 
Produto C 65,7 
Prof. Rudy Bonfilio 62 
• Outros métodos estatísticos – ANOVA 
– ED%: Os resultados referentes à ED para os produtos 
avaliados podem ser submetidos à análise ANOVA; 
– Parâmetros de cinética de dissolução: Os resultados 
referentes a t50%, Qt e k também podem ser 
submetidos à ANOVA. 
 
• Se existir diferença significativa entre os resultados 
obtidos (verificados pela ANOVA) poderá ser utilizado 
teste de Tukey, para determinar quais formulações são 
semelhantes e quais são estatisticamente diferentes. 
 
 
 
 
MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE 
PERFIS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO 
Prof. Rudy Bonfilio 
 
BIOEQUIVALÊNCIA 
63 
Cp 
t 
Prof. Rudy Bonfilio 
Parâmetros farmacocinéticos envolvidos 
na biodisponibilidade 
• Cmáx: pico de concentração plasmática; 
• Tmáx: tempo em que se alcança o pico de concentração; 
• ASC0-t: área sob a curva de concentração sanguínea; 
• T: tempo relativo à última concentração determinada 
experimentalmente. 
 
 
 
64 
Cmax 
Tmax 
C 
t 
ASC0 - T 
Prof. Rudy Bonfilio 
Biodisponibilidade absoluta 
Fração absorvida - via extravascular (VE) 
– Referência: solução injetável (IV), quando possível; 
– Estudo necessário para todas as formas 
farmacêuticas VE de medicamentos inovadores. 
 
 
 
65 
Cp 
t 
)(0
)(0
%
IVreferênciat
VEtestet
ASC
ASC
F



F% = 0 a 100 
Prof. Rudy Bonfilio 
Biodisponibilidade absoluta 
 
 
 
66 
• Ensaio cruzado (voluntários sadios): 
1. Os voluntários são distribuídos aleatoriamente em 
dois grupos (A e B); 
2. Os voluntários do grupo A recebem o medicamento 
em teste por via extravascular, enquanto que aos 
voluntários do grupo B administra-se, se possível, a 
mesma dose do medicamento por via intravascular; 
3. No segundo período repete-se os procedimentos 
com os mesmos voluntários, invertendo-se os 
grupos. 
 
 
 
 
09/11/2017 
12 
Prof. Rudy Bonfilio 
Biodisponibilidade absoluta 
 
 
 
67 
• Ensaio cruzado (voluntários sadios): 
• Os fármacos são quantificados empregando-se método 
bioanalítico validado, o que permite a construção das 
curvas de [concentração plasmática do fármaco] vs 
tempo para a realização dos cálculos dos parâmetros 
farmacocinéticos relativos à biodisponibilidade. 
 
 
 
 
Cmax 
Tmax 
C 
t 
ASC0 - T 
Prof. Rudy Bonfilio 
Biodisponibilidade relativa 
 
 
 
68 
• Estudo comparativo - Teste x Referência com 
aplicações para medicamentos: 
• Inovadores (alterações pós-registro); 
• Genéricos; 
• Similares. 
 
 
 
 
Cp 
100%
)(0
)(0



referênciat
testet
R
ASC
ASC
F
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência 
• A bioequivalência corresponde a um caso 
particular da biodisponibilidade relativa e 
envolve o critério de aceitação e análise 
estatística que possibilitam concluir sobre a 
comparação da biodisponibilidade entre dois 
medicamentos com risco previamente 
estabelecido. 
69 Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência 
• Normas na RE 1.170 de 19 de abril de 2006; 
 
• É assegurada pela garantia que o medicamento teste 
apresenta a mesma biodisponibilidade do 
medicamento referência. 
 
70 
Cp 
t 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência 
• Consiste em 3 etapas: 
1. Etapa clínica; 
2. Etapa analítica; 
3. Etapa estatística. 
 
• Antes de se iniciar o estudo, é necessário 
realizar um planejamento adequado do 
experimento... 
 
 
 
 
71 Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência (planejamento) 
• DELINEAMENTO PARALELO (Planejamento 
completamente aleatório): 
 
 
 
72 
Voluntários 
A
L
E
A
T
O
R
I
Z
A
Ç
Ã
O 
Grupo 1 - TESTE 
Grupo 2 - REFERÊNCIA 
09/11/2017 
13 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência (planejamento) 
• DELINEAMENTO PARALELO 
– Assume-se que cada grupo de voluntários é 
idêntico ao(s) outro(s): 
• Peso médio 
• Índice de massa corpórea 
• Parâmetros fisiológicos 
 
• Desenho de fácil construção, expõe voluntários aos riscos 
somente uma vez. Entretanto, somente é adequado 
quando há variabilidade pequena entre os voluntários. 
 
 
73 
Qualquer diferença nas 
medidas de 
biodisponibilidade é 
atribuída à formulação 
recebida 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência (planejamento) 
• DELINEAMENTO CRUZADO (Crossover) 2 x 2: 
 
 
 
74 
Voluntários 
A
L
E
A
T
O
R
I
Z
A
Ç
Ã
O 
Sequência 1 
Sequência 2 
Período 
I II 
Referência Teste 
 Teste Referência 
W
A
S
H
O
U
T 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência (planejamento) 
• DELINEAMENTO CRUZADO (Crossover) 2 x 2: 
– Washout – intervalo de tempo suficiente entre dois 
períodos de administração para que o efeito residual 
de uma formulação administrada em um período seja 
eliminado até o próximo: 
• Pode ser definido baseando-se no valor de meia-vida 
de eliminação do fármaco estudado (7X) 
 
 
 
 
 75 Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência (planejamento) 
• DELINEAMENTO CRUZADO (Crossover) 
REPLICADO: 
 
 
 
76 
Sequência 
Período 
P1 P2 
1 T T 
2 R R 
3 R T 
4 T R 
Sequência 
Período 
P1 P2 P3 P4 
1 T R T R 
2 R T R T 
Recomendado para produtos 
com fármacos de alta 
variabilidade (coeficiente de 
variação intra-individual >30%) 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência (planejamento) 
• DELINEAMENTO CRUZADO (Crossover) 
REPLICADO: 
 
 
 
77 
Sequência 
Período 
P1 P2 P3 P4 
1 T T R R 
2 R R T T 
3 T R R T 
4 R T T R 
Sequência 
Período 
P1 P2 P3 
1 T R T 
2 R T R 
Sequência 
Período 
P1 P2 P3 
1 T R R 
2 R T T 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência (planejamento) 
• DELINEAMENTO DE WILLIANS PARA 3 
MEDICAMENTOS: 
 
 
 
78 
Sequência 
Período 
P1 P2 P3 
1 R T2 T1 
2 R T1 T2 
3 T2 R T1 
4 T2 T1 R 
5 T1 R T2 
6 T1 T2 R 
09/11/2017 
14 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência 
• Etapa clínica 
 
 
 
79 
Foto: www.caepcampinas.com.br 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência (etapa clínica) 
• Etapa clínica 
– Voluntários sadios recebem os medicamentos 
teste e referência em ocasiões separadas em 
doses simples ou múltiplas; 
– Tempos adequados de coletas de amostras (3-5 
vezes a meia-vida de eliminação dos mesmos); 
– Não é permitido menos de 12 voluntários; 
 
 
 
 
80 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência (etapa clínica) 
• Conduzida por uma equipe multidisciplinar: 
– Médico: 
• Acompanhamento do ensaio 
– Farmacêutico: 
• Planejamento e execução do ensaio 
– Nutricionista: 
• Elaboração do cardápio (se necessário) 
– Enfermeiro: 
• Coleta de amostras 
– Estatístico. 
 
 
 
81 Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência (etapa clínica/analítica) 
• As amostras biológicas devem ser processadas 
imediatamente após a realização das coletas, na 
própria unidade clínica, em sala reservada para este 
fim e devidamente climatizada: 
‒ Centrifugação; 
‒ Armazenamento (resfriamento/congelamento); 
‒ Identificação (código do estudo, sujeito de pesquisa, fase, data 
e horário da coleta); 
 
• Transporte e recebimento pelo laboratório analítico 
deve ser controlado e documentado. 
 
 
 
82 
Prof. Rudy BonfilioBioequivalência 
• Etapa analítica 
 
83 
Foto: www.caepcampinas.com.br 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência (etapa analítica) 
• Quantificação do fármaco e/ou do metabólito 
ativo na circulação (sangue, plasma ou soro) 
ou na urina, quando justificado; 
• Se não for possível quantificação, pode-se 
realizar medidas farmacodinâmicas; 
• Método analítico empregado deve ser descrito 
detalhadamente e deve ser validado; 
• Métodos mais utilizados: CLAE (HPLC)/MS; 
CG/MS; UPLC/MS. 
 84 
09/11/2017 
15 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência 
• Etapa estatística 
 
85 
Imagem: http://www.techlider.com.br 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência (etapa estatística) 
• Os parâmetros farmacocinéticos são analisados 
estatisticamente para determinação da 
bioequivalência; 
– Parâmetros farmacocinéticos: 
• Área sob a curva de concentração sangüínea versus 
tempo (ASC0-t), pico de concentração máxima (Cmax), 
tempo para atingir o pico (Tmax), meia-vida de 
eliminação (t1/2). 
 
86 
Cp 
t 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência (etapa estatística) 
–Deve-se apresentar tabela contendo valores 
individuais, médias (aritmética e 
geométrica), desvio padrão e coeficiente de 
variação de todos os parâmetros 
farmacocinéticos; 
–Recomenda-se que os parâmetros ASC0-t e 
Cmax sejam transformados em logaritmo 
natural; 
 
87 Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência (etapa estatística) 
–Deve-se realizar análise de variância 
(ANOVA) dos parâmetros farmacocinéticos 
ASC0-t e Cmax transformados para avaliar os 
efeitos de sequência, de voluntário dentro 
da sequência, período e tratamento; 
 
88 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioequivalência (etapa estatística) 
• Critérios de aceitação: 
– Dois medicamentos serão considerados 
bioequivalentes se os valores extremos do 
intervalo de confiança de 90% da razão das 
médias geométricas (ASC0-t teste/ASC0-t 
referência e Cmaxteste/ Cmaxreferência) forem 
maiores que 0,8 e menores que 1,25. 
– Outros limites de IC de 90% para Cmax, 
previamente estabelecidos no protocolo, poderão 
ser aceitos mediante justificativas científicas. 
89 Prof. Rudy Bonfilio 
Bioisenção 
90 
(1) Bioisentos 
 
- Soluções aquosas injetáveis; 
- Soluções orais; 
- Pós para reconstituição que 
resultem em soluções orais ou 
parenterais; 
- Gases. 
 
- Medicamentos de uso tópico; 
- Uso oral cujos fármacos não 
sejam absorvidos no TGI . 
 
Fármaco já se 
encontra dissolvido 
em condições de ser 
absorvido pelo 
organismo 
Não ocorre a 
absorção sistêmica 
do fármaco 
09/11/2017 
16 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioisenção 
91 
Bioisentos 
• Medicamentos candidatos a genérico 
contendo o fármaco em diferentes 
dosagens (teste de bioequivalência 
somente na maior dosagem); 
 
• Alguns casos de medicamentos que 
contenham fármacos da classe 1 do Sistema 
de Classificação Biofarmacêutica. 
 
 
 
 
Prof. Rudy Bonfilio 
Bioisenção de fármacos da classe 1 
92 
• Bioisentos 
• Medicamentos que contenham fármacos da classe 1; 
• Que apresentam rápida dissolução – mínimo de 85% 
dissolvidos em 30 min em 3 diferentes meios (pH 1,2; 
4,5 e 6,8) usando pá a 50 rpm ou cesta a 100 rpm a 37 
°C – 900 ml; 
• Que não contenham excipientes que possam 
influenciar a absorção do fármaco; 
• Que não contenham fármacos de baixo IT (índice 
terapêutico); 
• Que não sejam para absorção na cavidade oral. 
 
 
 
 
Prof. Rudy Bonfilio 93 
Sistema de Classificação 
Biofarmacêutica (SCB) 
Prof. Rudy Bonfilio 
Sistema de Classificação Biofarmacêutica 
(SCB) 
• Via oral: 
–Rota preferencial para o estudo de 
administração de fármacos: 
• Conveniência, baixo custo, de fácil tomada e 
não invasiva  o que leva a maior adesão do 
paciente. 
 
– Entretanto, a absorção oral de medicamentos é 
limitada pelas etapas: Dissolução, Solubilidade e 
Permeabilidade. 
 
 
94 
Prof. Rudy Bonfilio 
Sistema de Classificação Biofarmacêutica 
(SCB) 
• Partindo-se da premissa de que os parâmetros 
de solubilidade e permeabilidade são 
características específicas do fármaco... 
 
• Amidon e colaboradores em 1995 
propuseram: 
– SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA 
(SCB). 
95 Prof. Rudy Bonfilio 
Sistema de Classificação Biofarmacêutica 
(SCB) 
96 
CLASSE 1 
Alta solubilidade 
Alta permeabilidade 
CLASSE 2 
Baixa solubilidade 
Alta permeabilidade 
CLASSE 3 
Alta solubilidade 
Baixa permeabilidade 
CLASSE 4 
Baixa solubilidade 
Baixa permeabilidade 
P
E
R
M
E
A
BI
LI
A
D
E 
SOLUBILIDADE 
09/11/2017 
17 
Prof. Rudy Bonfilio 
Sistema de Classificação Biofarmacêutica 
(SCB) 
• Classe 1 - Alta solubilidade e alta 
permeabilidade: 
– Fármacos que são bem absorvidos (extensão de 
absorção  90%); 
– Etapa limitante da absorção: esvaziamento 
gástrico para fármacos de liberação imediata que 
apresentam dissolução muito rápida; 
– Não se espera uma correlação com a velocidade 
de dissolução. 
97 Prof. Rudy Bonfilio 
Sistema de Classificação Biofarmacêutica 
(SCB) 
• Classe 2 - baixa solubilidade e alta 
permeabilidade: 
– Absorção variável devido aos fatores farmacotécnicos 
e condições in vivo que possam afetar a dissolução; 
– Etapa limitante da absorção: dissolução; 
– Perfil de dissolução determinará a concentração do 
fármaco ao longo do intestino  consequentemente, 
o perfil de dissolução de fármacos classe II precisa ser 
mais definido e reprodutível. 
98 
Prof. Rudy Bonfilio 
Sistema de Classificação Biofarmacêutica 
(SCB) 
• Classe 2 - baixa solubilidade e alta 
permeabilidade: 
– Fármacos Classe II estão sujeitos a estratégias de 
formulação para melhorar a velocidade de 
dissolução e, consequentemente, a 
biodisponibilidade oral; 
– Os meios de dissolução e métodos que refletem 
os processos in vivo são importantes para 
obtenção de uma boa correlação in vivo-in vitro 
(CIVIV). 
99 Prof. Rudy Bonfilio 
Sistema de Classificação Biofarmacêutica 
(SCB) 
• Classe 3 - alta solubilidade e baixa 
permeabilidade: 
– Etapa limitante da absorção é a permeabilidade; 
– Velocidade e a extensão da absorção são variáveis; 
– Dissolução rápida (85% em 15min); 
– As variações na absorção estarão relacionadas aos 
fatores fisiológicos do TGI e a permeabilidade 
através das membranas e não aos fatores 
relacionados a formulação. 
100 
Prof. Rudy Bonfilio 
Sistema de Classificação Biofarmacêutica 
(SCB) 
• Classe 4 - baixa solubilidade e baixa 
permeabilidade: 
– Fármacos que apresentam problemas 
significativos para administração oral; 
– A absorção é limitada pela dissolução e pela 
permeabilidade; 
– Como estratégias para aumento da absorção de 
fármacos Classe IV têm-se utilizado pró-fármacos 
de substâncias ou obtenção de vias alternativas de 
administração. 
101 Prof. Rudy Bonfilio 102 
Estudos de correlação 
in vitro - in vivo (CIVIV) 
09/11/2017 
18 
Prof. Rudy Bonfilio 
Correlação in vitro-in vivo (CIVIV) 
103 
• Dissolução IN VITRO x Absorção IN VIVO 
 
 
 
 
%D 
t t 
%A 
in vivo in vitro 
%A 
%D 
r  1 
Plotando os dados de 
ambos os estudos em um 
gráfico, cada conjunto 
de dados em um gráfico, 
obtemos a CIVIV 
Prof. Rudy Bonfilio 
Correlação in vitro-in vivo (CIVIV) 
104 
• CIVIV: Nível A 
‒ Relação ponto a ponto entre a dissolução in vitro e 
a fração absorvida in vivo; 
‒ A única capaz de prever o comportamento de um 
fármaco in vivo a partir de dados de dissolução in 
vitro. 
 
 
 
 
%A 
%D 
r  1 
Prof. Rudy Bonfilio 
Correlação in vitro-in vivo (CIVIV) 
105 
• CIVIV: Nível B• Baseia-se no tempo médio de dissolução (TMD) in 
vitro comparado normalmente ao tempo médio de 
dissolução in vivo (TMDvivo). 
 
 
 
 
Prof. Rudy Bonfilio 
Correlação in vitro-in vivo (CIVIV) 
106 
• CIVIV: Nível C 
• Avalia um único ponto entre um parâmetro de 
dissolução in vitro (t50%,t90%, etc) e um 
parâmetro farmacocinético (como ASC, Cmáx ou 
tmáx); 
• Útil somente como orientação no 
desenvolvimento de formulações ou como um 
método de controle de qualidade da rotina de 
produção do medicamento. 
 
 
 
 
Prof. Rudy Bonfilio 
• BRASIL. Lei nº 9787, de 10 de fevereiro de 1999. Altera a lei 
no 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a 
vigilância sanitária, estabelece o medicamento genérico, 
dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos 
farmacêuticos e dá outras providências. Brasília, DF, 10 fev. 
1999. 
• BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância 
Sanitária (ANVISA). Aprova regulamento técnico para 
medicamentos genéricos. Diário Oficial da União, Poder 
Executivo, Brasília, DF, 12 de ago. 2003. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Principais referências 
 
107 Prof. Rudy Bonfilio 
• BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância 
Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada – RE n° 
134, de 29 de maio de 2003. Dispõe sobre a adequação dos 
medicamentos já registrados. Diário Oficial da União, Poder 
Executivo, Brasília, DF, 02 de jun. de 2003. 
• BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância 
Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada – RE n° 
1170, de 19 de abril de 2006. Determina a publicação do guia 
para provas de biodisponibilidade relativa/bioequivalência 
de medicamentos. Diário Oficial da União, Poder Executivo, 
Brasília, DF, 24 de abr. 2006. 
 
 
 
 
 
 
 
Principais referências 
 
108 
09/11/2017 
19 
Prof. Rudy Bonfilio 
• BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância 
Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada – RDC n° 
17, de 02 de março de 2007. Dispõe sobre o registro de 
Medicamento Similar e dá outras providências. Diário Oficial 
da União, Poder Executivo, Brasília, DF, 05 de mar. 2007. 
• BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância 
Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 
31, de 11 de agosto de 2010. Dispõe sobre a realização dos 
Estudos de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de 
Dissolução Comparativo. Diário Oficial da União, Poder 
Executivo, Brasília, DF, 12 ago. 2010. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Principais referências 
 
109 Prof. Rudy Bonfilio 
• BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância 
Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 37, 
de 03 de agosto de 2011. Dispõe sobre o Guia para isenção e 
substituição de estudos de biodisponibilidade 
relativa/bioequivalência e dá outras providências. Diário Oficial da 
União, Poder Executivo, Brasília, DF, 05 ago. 2011. 
• BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância 
Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 35, 
de 15 de junho de 2012. Dispõe sobre os critérios de indicação, 
inclusão e exclusão de medicamentos na Lista de Medicamentos 
de Referência. Diário Oficial da União; Poder Executivo, Brasília, DF, 
19 jun. 2012. Seção I, p.49-50 - Diário Oficial da União; Poder 
Executivo, Brasília, DF, 20 jun. 2012. Seção I, p.62 – Retificação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Principais referências 
 
110 
Prof. Rudy Bonfilio 
• BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância 
Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 
58, de 10 de outubro de 2014. Dispõe sobre as medidas a serem 
adotadas junto à Anvisa pelos titulares de registro de 
medicamentos para a intercambialidade de medicamentos 
similares com o medicamento de referência. Diário Oficial da 
União, Poder Executivo, Brasília, DF, 13 out. 2014. 
• BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância 
Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 
09, de 20 de fevereiro de 2015. Dispõe sobre o Regulamento 
para a realização de ensaios clínicos com medicamentos no 
Brasil. Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília, DF, 03 
mar. 2015. 
 
 
 
 
 
 
 
Principais referências 
111 Prof. Rudy Bonfilio 
• Mastroianni, P. C.; Lucchetta. Regulamentação Sanitária de 
Medicamentos. Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e 
Aplicada, v. 32, n. 1, p. 127-132, 2011. 
• Site da Anvisa: http://portal.anvisa.gov.br/ 
• Storpirtis, S.; Marcolongo, R.; Gasparotto, F. S.; Vila-Nova, C. M. 
A equivalência farmacêutica no contexto da intercambialidade 
entre medicamentos genéricos e de referência: bases técnicas e 
científicas. Infarma, v.16, n. 9-10, p. 51-56, 2004. 
 
 
 
 
 
 
 
Principais referências 
 
112