Modelagem de Sinapses Químicas

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Modelagem de Sinapses 
 
Há dois tipos de sinapses, químicas e elétricas. Vamos começar considerando apenas a 
sinapse química, que é tida como a mais importante segundo a maioria dos neurocientistas. 
 
Uma sinapse química padrão conecta o axônio do neurônio que envia o estímulo, chamado 
de neurônio pré-sináptico, a um dendrito do neurônio que recebe o estímulo, chamado de 
neurônio pós-sináptico (veja a figura abaixo). 
 
 
 
Quando um potencial de ação chega ao terminal do axônio do neurônio pré-sináptico, uma 
série de eventos acontece: 
- Canais de cálcio na membrana do terminal pré-sináptico se abrem e íons de Ca2+ 
entram na célula pré-sináptica. 
- Os íons de Ca2+ provocam a fusão de vesículas que contêm neurotransmissores com 
a membrana pré-sináptica, liberando esses neurotransmissores na fenda sináptica. 
- Depois que as vesículas liberam seu conteúdo, elas retornam ao meio intracelular do 
neurônio pré-sináptico e são “recarregadas” com neurotransmissores para ser usadas 
novamente no futuro. 
 
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- Os neurotransmissores liberados na região do meio extracelular entre os dois 
terminais sinápticos – chamada de fenda sináptica – se difundem pela fenda 
sináptica e se ligam a receptores na membrana do dendrito do neurônio pós-
sináptico. 
- Há dois tipos básicos de receptores na membrana do neurônios pós-sináptico: 
receptores ionotrópicos e receptores metabotrópicos. Os receptores ionotrópicos são 
canais iônicos que se abrem quando se ligam a um neurotransmissor e deixam 
passar íons para dentro ou para fora do neurônio pós-sináptico. Os receptores 
metabotrópicos serão descritos mais adiante. 
- Dependendo do tipo de neurotransmissor, quando ele se liga a um receptor 
ionotrópico isso pode provocar uma pequena despolarização local na membrana 
(pela entrada de carga positiva) ou uma pequena hiperpolarização local na 
membrana (pela entrada de carga negativa). 
- Uma despolarização local na membrana é chamada de potencial pós-sináptico 
excitatório e uma hiperpolarização local é chamada de potencial pós-sináptico 
inibitório. A figura abaixo mostra um exemplo de um potencial pós-sináptico 
excitatório. 
 
- Um neurônio pré-sináptico sempre libera o mesmo tipo de neurotransmissor: quando 
ele provoca uma despolarização local, o neurônio pré-sináptico é chamado de 
excitatório e a sinapse é dita excitatória; quando ele provoca uma hiperpolarização 
local, o neurônio pré-sináptico é chamado de inibitório e a sinapse é dita inibitória. 
 
 
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- A Figura abaixo ilustra um potencial pós-sináptico excitatório e um potencial pós-
sináptico inibitório. É costume referir-se a esses potenciais pós-sinápticos por suas 
siglas em inglês: EPSP e IPSP. 
 
- A transmissão sináptica é um processo muito rápido. O tempo gasto entre a chegada 
de um potencial de ação ao terminal do neurônio pré-sináptico e a geração de um 
potencial pós-sináptico (excitatório ou inibitório) é da ordem de um milissegundo. 
- Para que o neurônio pós-sináptico esteja novamente pronto a ser afetado pela 
chegada de novos potenciais de ação ao terminal do neurônio pré-sináptico, um 
processo de liberação muito rápido (de menos de 1 ms) ocorre na sua membrana. 
- Este processo de liberação é feito por células gliais especializadas, denominadas 
“transportadoras”. As transportadoras removem os neurotransmissores da membrana 
pós-sináptica antes da chegada de um novo potencial de ação, alteram sua 
conformação e os transportam ao neurônio pré-sináptico para que eles sejam re-
armazenados nas suas vesículas. 
- Há também neurotransmissores que não provocam a abertura de canais iônicos de 
forma direta, mas apenas de forma indireta. Estes neurotransmissores se ligam a 
receptores específicos que não possuem canais iônicos, os chamados receptores 
metabotrópicos. 
- Quando um neurotransmissor se liga a um receptor metabotrópico, este libera 
proteínas chamadas de “proteínas G” no meio intracelular. As proteínas G se ligam a 
moléculas sinalizadoras – chamadas de segundos mensageiros – que desencadeiam 
uma sequência de eventos bioquímicos no interior do neurônio pós-sináptico. 
 
 
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- Esta sequência pode causar diversos fenômenos, como a abertura de canais iônicos, 
a alteração conformacional (sem a abertura de canais) de proteínas de membrana e 
de moléculas transportadoras e até alterações na expressão gênica. 
- As modificações causadas pela ligação de um neurotransmissor com um receptor 
metabotrópico ocorrem mais lentamente e são mais duradouras do que as 
modificações causadas pela ligação de um neurotransmissor com um receptor 
ionotrópico. Além disso, elas podem ocorrer em locais mais distantes da região da 
sinapse. 
- A figura abaixo ilustra esquematicamente o funcionamento dos receptores 
ionotrópicos e metabotrópicos. 
 
Os potenciais pós-sinápticos (excitatórios ou inibitórios) têm durações muito maiores que 
a de um potencial de ação. Um potencial pós-sináptico típico tem uma fase de subida que 
leva de 1 a 2 ms e um tempo de decaimento mais lento, que leva de 3 a 5 ms. A figura a 
seguir ilustra um potencial pós-sináptico típico. 
 
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O principal neurotransmissor excitatório do cérebro é o glutamato e o principal 
neurotransmissor inibitório é o GABA (ácido γ-aminobutírico). Os dois podem atuar tanto 
sobre receptores ionotrópicos como metabotrópicos. 
 
Os principais receptores ionotrópicos para o glutamato são os chamados receptores AMPA 
e NMDA. Eles recebem estes nomes por causa das drogas agonistas que os ativam (ácido 
α-amino-3-hidroxi-metil-4-isoxazolepropriônico, ou AMPA; e N-metil-D-aspartato, ou 
NMDA). Tanto os receptores AMPA como NMDA, quando ligados ao glutamato, atuam 
como canais iônicos para cátions em geral (Na+, Ca2+, etc), embora o receptor NMDA seja 
mais permeável ao Ca2+ do que o receptor AMPA. As correntes resultantes (para dentro da 
célula) têm potenciais de reversão em torno de 0 mV. 
 
A corrente iônica associada ao receptor AMPA é ativada e inativada muito rapidamente. Já 
a corrente associada ao receptor NMDA é ativada mais lentamente e a sua inativação é 
muito mais lenta. Além disso, a condutância dos receptores NMDA tem uma dependência 
com a voltagem mais complicada e o seu comportamento não pode ser reproduzido pelo 
modelo padrão de Hodgkin-Huxley. Para modelá-la, é necessário modificar um pouco o 
modelo de Hodgkin-Huxley. 
 
O neurotransmissor inibitório GABA ativa dois tipos de receptores, chamados de GABAA 
e GABAB. O receptor GABAA é ionotrópico e constitui um canal iônico para o Cl− cuja 
condutância se ativa e inativa de maneira relativamente rápida. Já o receptor GABAB é 
metabotrópico e produz um aumento mais lento e duradouro da condutância ao K+. As 
correntes resultantes (para dentro ou para fora da célula) têm potenciais de reversão em 
torno de −75 mV. 
 
Estudos experimentais com o uso da técnica de patch-clamp (ver aula 10), que permite o 
registro da atividade de um único canal, mostram que os potenciais pós-sinápticos são 
eventos macroscópicos resultantes do comportamento de uma população de canais iônicos 
que transitam rapidamente entre os seus estados condutor e o não condutor. 
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Por causa disso, a geração dos potenciais pós-sinápticos pode ser bem modelada pelo 
formalismo de Hodgkin e Huxley, que descreve o comportamento temporal de voltagens e 
correntes em termos de alterações em condutâncias (a única exceção é condutância dos 
receptores NMDA). Como se trata de sinapses, essas condutâncias são chamadas de 
condutâncias sinápticas. 
 
Segundo o formalismo de Hodgkin-Huxley, a corrente sináptica pela membrana do 
neurônio pós-sináptico produzida após a chegada de um potencial de ação ao terminal do 
neurônio pré-sináptico é dada por 
 
 
(1) 
onde gsin(t) é a condutância sináptica (que descreve a variação na condutância dos canais 
sinápticos na membrana do neurônio pós-sináptico), Vpós(t) é a voltagem de membrana do 
neurônio pós-sináptico e Esin é o potencial de reversão (equilíbrio) da sinapse. 
 
Existem várias maneiras de modelar a condutância sináptica gsin(t). Uma maneira muito 
popular em modelos de redes de neurônios é assumir que gsin(t) é uma função pré-
determinada de t que vale 0 para t < t0, onde t0 é o instante da chegada do potencial de ação 
ao terminal pré-sináptico, e é positiva para t > t0: 
 
(2) 
onde é uma constante escolhida de tal forma que gsin(tpico) = gpico, onde gpico é o 
valor de pico da curva descrita pela condutância sináptica a partir de t0. As formas 
funcionais pré-determinadas mais usadas para a função z(t) são: 
a) Decaimento exponencial simples: 
 
 
(3) 
 
ó
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b) Função alfa (assim chamada porque Rall lhe deu este nome em 1967): 
 
 
 
(4) 
c) Duas funções exponenciais: 
 
 
(3) 
 
 para a modelagem de neurônios, a condutância de uma sinapse é representada pela 
condutância máxima da sinapse (quando todos os canais sinápticos estão abertos), g , 
multiplicada pela fração de canais sinápticos abertos, r(t), onde r é uma variável com valor 
entre 0 e 1. 
 
Inserir aqui o material sobre funções alfa (ver curso SAIFR2) 
 
A dependência temporal de r é governada pela dinâmica de liberação de 
neurotransmissores do neurônio pré-sináptico após a chegada de um potencial de ação ao 
seu terminal e pela dinâmica de ligação desses neurotransmissores com os receptores 
localizados no neurônio pós-sináptico. 
 
Essa dinâmica pode ser modelada por um modelo cinético de dois estados (ver, por 
exemplo, Destexhe et al., 1998) 
,TRTR
β
α
←
→
+ (1) 
onde R representa a quantidade de receptores não-ligados, T representa a quantidade de 
transmissores liberada, TR representa a quantidade de receptores ligados a transmissores e 
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α e β representam as taxas de transição entre os dois estados do sistema. As concentrações 
de R e de TR devem obedecer à seguinte equação de conservação: 
[ ] [ ] .1=+ TRR 
Este modelo implica que a fração de receptores ligados (ou de canais abertos) r(t) obedece 
à seguinte equação diferencial (considerando que existe um grande número de canais 
iônicos e desprezando flutuações estatísticas): 
 
 
( ) ).()(1)( trtrT
dt
tdr
βα −−= (2) 
 
Esta equação pode ser resolvida exatamente a partir da hipótese de que a liberação de 
neurotransmissores ocorre em pulsos quadrados e idênticos disparados sempre que o 
potencial de ação pré-sináptico ultrapassa um dado limiar (por exemplo, 0 mV). 
 
Considerando que um pulso se inicia em t0 e vai até t1 (duração igual a t1 − t0) e que a sua 
amplitude é constante e igual a Tmax, podemos dividir o pulso em duas fases distintas: (a) 
durante um pulso; e (b) após um pulso. A equação (2) pode ser resolvida analiticamente 
para cada uma dessas duas fases. Seja: 
 
a) Durante um pulso (t0 < t < t1): T = Tmax; 
b) Após um pulso (t > t1): T = 0. 
 
Durante o pulso – caso (a) –, a equação (2) fica, 
( ) ( ) .)()(1)( maxmaxmax rTTtrtrTdt
tdr
βααβα +−=−−= 
Dividindo-se ambos os lados por (αTmax+β), 
( ) ( )
.)(1
max
max
max
r
T
T
dt
tdr
T
−
+
=
+ βα
α
βα
 
Definindo-se, 
( )
,
max
max
βα
α
+
≡∞ T
Tr (3) 
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 9 
( )βα
τ
+
≡
max
1
T , (4) 
pode-se reescrever a equação (2) como, 
.)( rr
dt
tdr
−= ∞τ (5) 
Esta equação tem como solução (lembre-se que ela é válida para t0 < t < t1): 
 
 
 
( ) τ
)(
00
0
)()(
tt
ertrrttr
−
−
∞∞ −+=− . (6) 
 
Após o pulso – caso (b) –, a equação (2) torna-se, 
),()( tr
dt
tdr
β−= (7) 
cuja solução (lembre-se que ela é válida para t > t1) é: 
.)()( )(11 1
ttetrttr −−=− β (8) 
 
A condutância sináptica é modelada pela equação, 
).()( trgtgs = (9) 
Para cada fase de um pulso (durante ou depois dele), r(t) obedece, ou à equação (6), ou à 
equação (8). 
 
Da mesma forma, a corrente sináptica associada à condutância acima é dada por: 
( )ss EVtgI −= )(sin , (10) 
onde V é o potencial de membrana, Es é o potencial de reversão da corrente sináptica e 
gs(t) é a condutância da sinapse dada por (9). Para cada fase de um pulso, ela é modelada 
pelas equações (6) ou (8). 
 
A aproximação de tratar as quantidades de neurotransmissores liberadas como pulsos 
quadrados idênticos simplifica bastante a resolução numérica de um sistema de neurônios 
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acoplados sinapticamente. Ao invés de ter que resolver uma equação diferencial como a 
(2) para cada sinapse, basta calcular numericamente a equação (6) ou a (8), dependendo da 
fase do pulso em que se esteja, e isto envolve basicamente o cálculo de exponenciais (que 
podem ser pré-calculadas e tabeladas para facilitar a eficiência computacional). 
 
Para maiores detalhes sobre como implementar numericamente o modelo descrito pelas 
equações (6) e (8), sugere-se o artigo de Destexhe et al. (1998). 
 
 
Uma simulação de uma sinapse excitatória entre dois neurônios modelada pelas equações 
(6) e (8) foi feita por Giugliano e Arsiero (2006). Uma figura desse artigo é reproduzida 
abaixo, mostrando que o modelo captura as propriedades de saturação e somação temporal 
quando ocorrem múltiplos eventos pré-sinápticos. 
 
 
Foi mencionado acima que a condutância do receptor NMDA tem uma dependência com a 
voltagem diferente da observada nas outras condutâncias. Para modelar essa dependência, 
a corrente sináptica por um receptor NMDA costuma ser descrita da forma usual (equação 
10) multiplicada por um termo a mais que depende de V: 
( )sNMDAsNMDA EVVgtrgI −= )()(NMDA . (11) 
Nesta equação, os termos NMDAg , rs(t) e Es têm as interpretações usuais descritas acima. 
O termos gNMDA(V), no entanto, descreve uma dependência a mais da condutância do 
receptor NMDA em relação à voltagem V devido ao fato de que quando o potencial de 
membrana do neurônio pós-sináptico está próximo do seu valor de repouso os receptores 
NMDA são bloqueados por íons de magnésio (Mg2+). Quando o neurônio pós-sináptico édespolarizado, esses íons de magnésio são removidos dos receptores e permitem a 
passagem de carga elétrica. 
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Jahr e Stevens (1990) propuseram, a partir de um ajuste de curvas experimentais, uma 
expressão para descrever o comportamento de gNMDA(V) que tornou-se amplamente 
utilizado em modelos computacionais. A expressão deles é: 
[ ] ( ) .mV 13,16/exp
mN 57,3
Mg1)(
12 −+
⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
−+= VVgNMDA (12) 
 
 
Os canais iônicos formados pelos receptores NMDA conduzem tanto íons de cálcio (Ca2+) 
como cátions monovalentes (principalmente Na+). A entrada no neurônio pós-sináptico de 
íons de cálcio por seus receptores NMDA é um fenômeno crítico para a modificação de 
longa duração da eficácia sináptica. 
 
Note que a abertura dos receptores NMDA depende tanto da despolarização do neurônio 
pré-sináptico (pela chegada de um potencial de ação no seu terminal) como da 
despolarização do neurônio pós-sináptico (para que haja a retirada dos íons de magnésio). 
Portanto, os receptores NMDA atuam como detectores de coincidência de atividade nos 
neurônios pré- e pós-sináptico. Eles, portanto, desempenham um importante papel com 
relação à chamada regra de Hebb para plasticidade sináptica que será vista na próxima 
aula. 
 
O fenômeno conhecido como depressão sináptica pós-ativação refere-se à diminuição da 
amplitude do potencial pós-sináptico durante uma ativação sináptica repetitiva. Pode-se 
modelar este fenômeno segundo o formalismo proposto por Abbott et al. (1997). 
 
Segundo este formalismo, a condutância de uma sinapse é modelada por 
),()()(sin trtzgtg = (13) 
onde z(t) é uma variável que controla a eficácia sináptica. O valor de repouso desta 
variável é tomado como 1, porém, sempre que ocorrer uma transmissão sináptica esse 
valor é reduzido por um fator constante f (f < 1), 
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.fzz→ 
Após a redução, z(t) retorna exponencialmente ao seu valor de repouso com uma constante 
de tempo τrec, 
 
).(1)(rec tzdt
tdz
−=τ (14) 
 
 
 
Caso o intervalo entre dois spikes seja grande o suficiente, a variável de controle da 
eficácia sináptica voltará ao seu valor de repouso. Com a diminuição do intervalo entre 
spikes, isto é, com o aumento da freqüência dos potenciais de ação pré-sinápticos, a 
variável de controle sofre forte redução. Isto implica em potenciais pós-sinápticos menores 
e na conseqüente depressão pós-ativação. 
 
Este mesmo modelo pode ser usado para modelar o fenômenos de facilitação sináptica de 
curta duração, basta fazer f > 1. 
 
O resultado de uma simulação da mesma sinapse entre dois neurônios do exemplo anterior 
(Giugliano e Arsiero, 2006) com o modelo de depressão sináptica pós-ativação está 
mostrado na figura abaixo. 
 
 
 
Com relação às sinapses elétricas, pode-se modelá-las como resistências elétricas 
conectando os citoplasmas de dois neurônios. A figura abaixo ilustra o circuito equivalente 
correspondente a esse modelo. A sinapse elétrica é modelada como uma gap junction 
conectando dois compartimentos modelados segundo o esquema de Hodgkin-Huxley. 
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A conexão entre os citoplasmas das duas células é feita por uma resistência ôhmica RGJ. 
As resistências variáveis modelando os canais ativos das duas células não estão mostradas 
para não sobrecarregar a figura. A figura também ilustra o processo de estimulação de uma 
célula por injeção de corrente externa, Iinj, mostrando que parte dela pode escapar pela gap 
junction e ir para a outra célula. 
 
Referências 
 
1. Abbott, L. F., Varela, J. A., Sen, K. and Nelson, S. B., Synaptic depression and cortical 
gain control. Science, 275:220-224, 1997. 
2. Destexhe, A., Mainen, Z. F. and Sejnowski, T. J., Kinetic Models of Synaptic 
Transmission. In: Koch, C. and Segev, I. (eds.), Methods in Neural Modeling: From 
Ions to Networks, 2nd. Edition. Cambridge, MA: MIT Press, 1998, pp. 1-25. 
3. Giugliano, M. and Arsiero, M., Modeling of biological neuronal networks. In: Akay, 
M. (ed.), Wiley Encyclopedia of Biomedical Engineering, New York, Wiley, 2006. 
4. Jahr, C. E. and Stevens, C. F., A quantitative description of NMDA receptor channel 
kinetic behavior. Journal of Neuroscience, 10:1830-1837, 1990.