anestesicos locais

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Aula 11 – Anestésicos Locais 
Definições pela IASP (Associação Nacional de estudo de dor) 
Dor: ‘’ experiência sensitiva e emocional desagradável associada a lesão real ou potencial de tecidos ou, descrita em termos que sugerem tal dano’’. 
Nocicepção: ‘’Mecanismo pela qual o dano tecidual, excitando um nervo, dá inicio ao processo que conduz a informação nociceptiva ao SNC.’’ 
Analgesia: ‘’ ausência de dor em resposta a um estímulo que normalmente seria doloroso.’’ 
Anestesia: ‘’perda da sensibilidade numa área circunscrita do corpo, devido à depressão da excitabilidade das terminações nervosas ou à inibição do processo de condução nos tecidos nervosos periféricos.’’ 
Condução do Estímulo Nociceptivo 
Neurônio aferente primário Nociceptivo (nociceptor)
Neurônio de segunda ordem 
Corno dorsal da medula espinhal 
Tálamo 
Áreas superiores – córtex (e outras regiões do sistema límbico [relacionado com a área emocional da dor]) 
Controle farmacológico da Dor 
Antidepressivos tricíclicos (usado na fibromialgia) 
Anticonvulsivantes 
Antagonistas NMDA 
Agonistas adrenérgicos e 5H
Opióides 
Anti-inflamatórios
Anestésicos locais (agem na fibra nervosa, impedindo a condução do estímulo Nociceptivo). 
Nociceptores 
1. Terminações livres (são receptores da DOR = Nociceptores) Estão amplamente espalhados em todos os tecidos, com a exceção do tecido nervoso. Essas terminações livres são ativas por estímulos Térmicos, Mecânicos, Químicos e/ou Polimodais. 
2. Discos de Merkel (tato e pressão superficial) 
3. Corpúsculo de Meissner (tato)
4. Corpúsculo de Pacini 
5. Receptor de Folículo Piloso (inclinação do pelo e tato superficial) 
** receptores relacionados ao tato são muito mais sensíveis do que os receptores das terminações livres. ** 
Estímulo Nociceptivo 
Estímulos químicos como Adenosina e Bradicinina vão ativar receptores (proteína G) e permitir o influxo de Sódio e Cálcio que vai gerar um potencial (despolarização da membrana), alcançando um limiar do canal de sódio voltagem dependente, que por sua vez, irá gerar um Potencial de Ação. [ a Bradicinina é liberada quando há lesão tecidual] [mastócitos/nossas próprias células possuem uma certa quantidade de histamina, bradicinina, serotonina..]. 
Pode ser também por estímulos mecânicos, que vão abrir canais iônicos mecanossensíveis. E também, estímulos térmicos, que vão ativar receptores do tipo TRPV1 e TRPV2 (representam receptores de canal iônico). 
Fibras do tipo Aα estão relacionadas com proprioceptores (sentindo a posição) de musculo esquelético. As fibras do tipo Aβ estão relacionadas com mecanorreceptores da pele. Fibras do tipo A∆ estão relacionadas com receptores da dor, temperatura... E Fibras do tipo C estão relacionadas com temperatura, dor, prurido (coceira). 
Fibras que conduzem a DOR podem ser amielinizadas (não apresentam mielina), como as fibras do tipo C. E também, podem ser mielinizadas (com mielina), como as fibras do tipo A∆. A mielina serve para ‘’acelerar’’ a propagação do impulso nervoso. (serve de isolante). Além disso, a diferença entre as fibras está relacionada à velocidade do impulso, sendo assim, quanto maior a quantidade de mielina, maior é a velocidade do impulso. [relacionada o diâmetro e quantidade de mielina]. Isso serve para relacionar que as fibras que conduzem a DOR transmitem em uma velocidade um pouco MAIS LENTA e é nelas que os anestésicos locais atuam. 
** A mielina protege as fibras da ação dos anestésicos locais ** 
Tanto as fibras C quanto as fibras A∆ transmitem a dor, diferindo entre a velocidade da transmissão. 
A first pain (primeira dor/ dor aguda) é causada pela fibra A∆.[ é uma dor forte, bem localizada, intensidade alta, porém de curta duração] E a second pain (segunda dor/ dor crônica) é transmitida pelas fibras C. [dor em forma de ardência, não é bem localizada e que se mantém por mais tempo]. 
Quando se bloqueia a dor pela fibra A∆, bloqueia-se a dor do tipo primária (dor aguda), e fica somente a dor do tipo secundária. Já quando fazemos o contrario, bloqueando as fibras do tipo C, fica somente a dor do tipo primária e sem a dor secundária. 
** Essa dor secundária, é a que se relaciona com a parte Patológica da DOR. ** 
Condução do Estímulo Nociceptivo 
Nossa membrana é composta por uma bicamada lipídica, assim, o potencial de membrana no REPOUSO, as cargas positivas encontram-se fora da membrana, e as cargas negativas, encontram-se dentro da célula. (isso gera uma Polaridade à célula). 
Como acontece o potencial de ação? 
Precisa saber**
Receptores de Serotonina
Receptores TRVP 
Receptores de ATP (P2X) 
Que fazem a despolarização da membrana, permitindo o influxo de sódio e cálcio. Ao permitir esse influxo, leva à abertura dos canais de sódio voltagem dependente. Quando ocorre a abertura do canal de sódio (o sódio está mais concentrado fora da célula), fazendo com que o sódio entre, levando carga positiva. (representado no desenho ao lado na região do axônio). 
No fim da fibra (quando chega o potencial de ação nessa região), vai promover a abertura dos canais de Cálcio voltagem dependente, e quando o cálcio entra no neurônio promove a Exocitose, daí o neurotransmissor sai. O glutamato é um neurotransmissor que ira agir nos neurorreceptores do tipo AMPA, mGLuR, NMDAR,... 
** Se o potencial de ação NÃO chegar ao fim da fibra, não ocorrerá a abertura dos canais de Cálcio e, por conseguinte, não ocorrerá a liberação de neurotransmissores, não estimulando receptores (NÃO SENTE A DOR). 
Canal de Sódio Voltagem Dependente 
Ele é subdividido em 6 segmentos transmembrana (S1 a S6). 
A porção mais importante é a S4, que é sensível à voltagem, contém lisina e arginina e também, ele tem uma carga positiva. [essa carga positiva dele que permite que ele seja voltagem dependente]. Ao entrar sódio, por o S4 possuir carga positiva, ele irá repelir o sódio, mudando de conformação e assim irá abrir, permitindo a entrada de sódio. Porém, nosso organismo apresenta uma proteína que promove o tamponamento do canal, levando a uma conformação INATIVADA do canal S4. 
Mecanismo de Ação dos Anestésicos Locais 
Os anestésicos locais (AL) formam um bloqueio FÍSICO desse canal S4. Os anestésicos locais não tem afinidade pelo canal em sua conformação de repouso. Eles tem afinidade pela conformação intermediária, conformação aberta e pela conformação inativada. Então, os anestésicos locais irão fazer o bloqueio físico, e que ao estar acoplado no receptor, ele não deixa o sódio entrar, mesmo que o canal esteja aberto. Assim, se o sódio não consegue entrar, o potencial de ação não terá continuidade, assim não chega potencial de ação no limiar da fibra e também, não ocorre a abertura dos canais de Cálcio que irá interferir na liberação de neurotransmissores e então, não terá estímulo da DOR. 
Característica dos Anestésicos Locais (AL) 
Classe representante é a Procaína, que possui na sua cadeia intermediária ESTER, e a Lidocaína tem na sua cadeia intermediária o grupo AMINA. Todos têm um resíduo Aromático (porção hidrofílica) e uma terminação amida (porção lipofílica), o que muda é a cadeia intermediária. 
 
Fatores que interferem na ação dos AL 
(Lipossolubilidade, pH do meio, atividade do canal de sódio, concentração do AL, tipo de fibra nervosa) 
1. Solubilidade
Os fármacos que atravessam as membranas mais facilmente são Lipossolúveis, então, o anestésico Local tem que ser lipossolúvel o suficiente para atravessar a membrana e chegar até a fibra de transmissão. (a aplicação é na camada Perineuro). 
Os anestésicos locais atuam através de sua ligação ao lado citoplasmático (intracelular) do Canal de Na+ regulado por voltagem, bloqueando a transmissão do impulso nas membranas neuronais. [o AL bloqueia o canal por dentro, e não por fora]. Ou seja, o AL tem que entrar na célula para atuar, e para isso ele precisa ter certa Lipossolubilidade. 
2. pH do meio e o pKa do AL 
(lembrarque a grande maioria dos fármacos AL são BASES fracas) 
No meio ácido: tem muito H+. se tem muito H+, a as bases estão não estão ‘’sozinhas’’, assim, tornam-se carregadas (polares), e quando polares, são mais hidrossolúveis. 
No meio alcalino: Bases quando estão sozinhas (dissociada), elas não tem carga (apolares), ou seja, ela é lipossolúvel. Então, no meio alcalino, a Base vai ficar mais lipossolúvel. 
Quanto maior o pKa do fármaco = menor a absorção [porque favorece a forma ionizada, assim, tem uma dificuldade de absorção]. 
3. Influência da atividade do canal de Na+ 
Via hidrofóbica (lipofílica): o fármaco é capaz de bloquear o canal de sódio mesmo que este não esteja aberto.
Já a via hidrofílica (lipofóbica), o canal de sódio tem que estar aberto para a passagem do fármaco e então o bloqueio do canal. (via hidrofílica é dependente do uso). 
A velocidade de bloqueio de condução está relacionada com a frequência de estimulação do fármaco. Como a via hidrofílica é dependente do uso, quanto mais estimula, mais está favorecendo a via hidrofílica. Ou seja, quanto mais hidrofílica, mais rápido ocorrerá o bloqueio. 
4. Tipo de Fibra 
As fibras do tipo C e do tipo A∆ possuem menos mielina do que as fibras do tipo Aα, assim, o AL vai conseguir bloquear mais facilmente. (então o tipo de fibra e da quantidade de mielina influenciam na ação do AL). 
Aspectos Farmacocinéticos 
- A absorção é minimizada com o Vasoconstritor (Epinefrina), pois com a diminuição do calibre dos vasos, dificulta a absorção do local. 
- Propriedades da solução injetada (viscosidade) visam limitar a permanência do anestésico próximo ao local de sua injeção. 
Metabolismo e excreção dos AL 
Os ésteres tem maior capacidade de causar reação alérgica do que o grupo amida. O ALs com ligação éster (ex: procaína) são metabolizados rapidamente por esterases (plasmáticas e teciduais). Metabólitos são excretados na urina. 
Os ALs com ligação amida (ex: Lidocaína) são metabolizados no fígado (CYP450). [demora mais para ser metabolizado]. Metabólitos retornam à circulação e depois excretados na urina. [Lidocaína ou nome comercial Xilocaína]. 
** Efeito adverso da lidocaína? Questão de prova! 
** A lidocaína é utilizada como um antiarrítmico de classe I. (bloqueadores de canal de sódio voltagem dependente). 
Os efeitos adversos acontecem principalmente pela quantidade exagerada que foi administrada, ou por uma administração intravascular acidental. 
Se ocorrer uma administração intravascular acidental, o fármaco que caiu na corrente sanguínea, chegando ao coração, e que lá, a Lidocaína possui um efeito causando Bradicardia, pois bloqueia o canal de sódio voltagem dependente do coração. 
	Fármaco
	Efeitos adversos
	Observação 
	Cocaína
	Efeitos e sobre o SNC devido ao bloqueio da captura de aminas
	Raramente usado, somente como spray para o S. respiratório superior.
	Procaína
	SNC: agitação, tremores, ansiedade... 
Sist. Cardiovascular: bradicardia e diminuição do débito cardíaco; vasodilatação, que pode causar colapso circulatório. 
	1º agente sintético. Não é mais usado 
	Lidocaína
	Sist. Cardiovascular: bradicardia e diminuição do débito cardíaco; vasodilatação, que pode causar colapso circulatório.
	Amplamente usada para AL. Também é usada por via intravenosa para tratar arritmias ventriculares. 
A lidocaína, tetracaína, dibucaína, benzocaína (administradas como anestesia de superfície, como, nariz, boca, arvore brônquica, trato urinário, córnea) apresentam riscos de toxicidade sistêmica quando usadas em áreas extensas e em concentrações elevadas.