GT 6 CA colorretal

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GT 6 – CÂNCER DE COLORRETAL (CCR)
A maioria dos cânceres colorretais, de qualquer etiologia, surge de pólipos adenomatosos. Um pólipo adenomatoso pode ser classificado como hamartoma não neoplásico (pólipo juvenil), proliferação mucosa hiperplásica (pólipo hiperplásico) ou pólipo adenomatoso. Só os adenomas são claramente pré-malignos, e poucas dessas lesões se tornam cancerosas.
Clinicamente, a possibilidade de um pólipo adenomatoso evoluir para câncer depende de seu aspecto macroscópico, características histológicas e tamanho. Os pólipos adenomatosos podem ser pedunculados ou sésseis (planos), e os cânceres são mais comuns em pólipos sésseis. À histologia, os pólipos adenomatosos podem ser tubulares, vilosos (papilares) ou túbulo-vilosos. Os adenomas vilosos, a maioria dos quais são sésseis, têm três vezes mais chances de se tornar malignos que adenomas tubulares. A probabilidade de uma lesão polipoide do intestino grosso conter um câncer invasivo depende do tamanho do pólipo, sendo diminuta (<2%) em lesões com menos de 1,5 cm, intermediária (2-10%) em lesões com 1,5-2,5 cm e considerável (10%) em lesões com mais de 2,5 cm de tamanho.
- Atinge indistintamente tanto homens como mulheres(>= 50 anos de idade) Existem 3 padrões distintos: esporádico, hereditário e familial. Na forma esporádica os danos ao DNA são geralmente causados pela interação com o ambiente ou pelos efeitos da idade.
FATORES DE RISCO PARA O CA DE COLORRETAL
A doença é mais comum em populações de nível socioeconômico superior e que vivem em áreas urbanas. A mortalidade por câncer colorretal está diretamente relacionada com o consumo per capita de calorias, proteínas de carne, bem como gorduras e óleo na dieta, e com elevações no colesterol sérico e mortalidade por doença arterial coronariana (DAC).
Gorduras animais: carnes vermelhas ou carne processada aumenta a proporção de anaeróbios na flora intestinal, o que faz os ácidos biliares normais serem convertidos em carcinógenos. Também estão associadas a elevações do colesterol sérico.
Doença Inflamatória Intestinal: RCU e DC que aumentam as chances de o individuo desenvolver CCR por causa da constante renovação da mucosa colônica resultante do processo inflamatório crônico.. A triagem de câncer em pacientes com doença inflamatória intestinal ainda é insatisfatória.
Bacteremia por Streptococcus bovis: Por motivos desconhecidos, os indivíduos com endocardite ou septicemia causada por essa bactéria fecal apresentam alta incidência de tumores colorretais ocultos e também, provavelmente, de cânceres gastrintestinais altos. A triagem endoscópica ou radiológica parece aconselhável.
Uso de Tabaco: O fumo está associado ao surgimento de adenomas colorretais, principalmente após uso de tabaco por mais de 35 anos.
 Sedentarismo
 Alcoolismo
Síndromes Hereditárias:
Polipose Colônica:
Polipose familiar do colo é uma doença rara de herança autossômica dominante
Síndrome de Gardner: presença de pólipos colônicos associados a tumores dos tecidos moles e ossos, a hipertrofia congênita do epitélio pigmentar retiniano, tumores desmoides no mesentério e cânceres ampulares.
Síndrome de Turcot: surgimento de tumores malignos do sistema nervoso central associados à polipose colônica.
Tratamento clínico com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) pode diminuir o número e tamanho dos pólipos em pacientes com polipose colônica. No entanto, esse efeito sobre os pólipos é temporário, e não foi comprovado que os AINEs reduzem o risco de câncer. A colectomia total continua sendo o principal tratamento/prevenção.
Triagem: A proctossigmoidoscopia anual até os 35 anos é suficiente para a triagem, pois a distribuição dos pólipos tende a ser uniforme do ceco ao ânus, o que torna supérfluo o uso de técnicas mais caras e invasivas, como a colonoscopia ou o clister opaco. A pesquisa de sangue oculto nas fezes é inadequada para triagem. Um método alternativo para identificar os portadores é a análise do DNA de células mononucleares no sangue periférico à procura de mutações no gene APC.
Câncer de Colo sem polipose hereditária (CCSPH):
Também chamada de Síndrome de Lynch, possui caráter autossômico dominante. Diferente da polipose de colo, o CCSPH está associado a uma frequência elevada de câncer no colo proximal. A idade mediana de surgimento de um adenocarcinoma é antes dos 50 anos.
As famílias com CCSPH têm, muitas vezes, indivíduos com vários tumores primários, e a associação ao câncer de ovário ou de endométrio é especialmente forte em mulheres. Recomenda-se que os membros dessas famílias façam colonoscopia bianual a partir dos 25 anos de idade, devendo-se oferecer ultrassonografia pélvica e biópsia do endométrio a mulheres em risco.
O CCSPH está associado a mutações germinativas de vários genes, sobretudo do hMSH2 no cromossomo 2 e do hMLH1 no cromossomo 3, as quais resultam em erros na replicação do DNA e, acarretam instabilidade do DNA devido a deficiências no reparo de pareamento do DNA, o que pode resultar em proliferação celular anormal e aparecimento de tumores.
PREVENÇÃO PRIMÁRIA:
Os mais eficazes na quimioprevenção são o ácido acetilsalicílico e outros AINEs. Acredita-se que inibam a proliferação celular ao bloquear a síntese de prostaglandinas. O uso regular de ácido acetilsalicílico reduz o risco de adenomas e carcinomas de colo, bem como o de morte por câncer do intestino grosso. Esses fármacos parecem diminuir também a possibilidade do surgimento de outros adenomas pré-malignos após o tratamento de um carcinoma de colo.
Suplementos orais de ácido fólico e/ou de cálcio diminuíram o risco de pólipos adenomatosos e de cânceres colorretais em estudos caso controle.
A terapia de reposição de estrogênio está associada a uma redução do risco de câncer colorretal em mulheres, o que talvez se deva a um efeito sobre a síntese e composição de ácidos biliares, ou à diminuição da síntese de IGF-1.
OBS: Dieta rica em gorduras animais – acredita-se que a gordura encontrada em carnes vermelhas ou carne processada aumenta a proporção de anaeróbios na flora intestinal, o que faz os ácidos biliares normais serem convertidos em carcinógenos. Elevação do colesterol sérico, que esta ligado ao aumento do risco de adenomas e carcinoma colorretal. 
Resistência a insulina + dieta inadequada+inatividade física = obesidade -> aumenta ainda mais a resistência a insulina, que pode aumentar as concentrações do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), que estimula a proliferação da mucosa intestinal. 
ORDEM da CARCINOGÊNESE (Acho que não cai)
Mutação APC (missense – inativação)
Hipometilação (abre o gene e facilita mutações)
Mutação K-RAS (amplificação)
Mutação DCC (deleção – permite aumento do crescimento celular e disseminação de metástase)
Mutação p53 (inibir)
PÓLIPOS
- A maioria dos cânceres colorretais, de qualquer etiologia, surge de pólipos adenomatosos.
- Os pólipos adenomatosos podem ser encontrados no cólon de aproximadamente 30% das pessoas de meia idade e 50% dos idosos. 
- Carcinogênese do pólipo: mutação de ponto no proto-oncogene K-ras; hipometilação do DNA, levando à ativação de genes; perda de DNA (alélica) no local de um gene supressor tumoral localizado no cromossomo 18q(deleção do DCC); perda alélica no cromossomo 17 p associada a mutação do gene supressor de tumor p53. ( ativação mutacional de um oncogene, seguida e combinada com a perda de genes que suprimem a tumorigênse)
- Os pólipos adenomatosos podem ser: MACRO – sésseis [mais comum com CA] e pendunculados. 
MICRO – tubulares, vilosos [3x mais chances de se tornarem malignos] e tubulovilosos
- Geralmente, lesões maiores de 2,5 cm que evoluem. 
- Após a detecção, deve-se avaliar todo o intestino grosso por endoscopia ou radiologia. Deve-se repetir periodicamente (3 em 3 anos) mesmo na ausência de CA previamente documentado, pois esses pacientes tem 30 a 50% mais de chance de desenvolver outro adenoma e risco alto de CA. 
SINTOMATOLOGIA (Varia de acordo com a localização anatômica)
Comoas fezes ainda estão relativamente líquidas ao passar pela valva ileocecal e entrar no colo direito, os tumores do ceco e colo ascendente podem crescer bastante antes de causar sintomas obstrutivos ou outras alterações nos hábitos intestinais. As lesões do colo direito costumam ulcerar, causando perda sanguínea crônica e insidiosa que não altera o aspecto das fezes. Por isso, os pacientes com tumores do colo direito têm, muitas vezes, sintomas como fadiga, palpitação ou até angina de peito, além de anemia hipocrômica e microcítica que indica deficiência de ferro. Como o sangramento do tumor pode ser intermitente, um teste aleatório de sangue oculto nas fezes pode ser negativo.
Como as fezes são formadas ao passar pelos colos transverso e descendente, os tumores que surgem nessa região tendem a obstruir sua passagem, o que causa cólicas abdominais, obstruções eventuais e até perfuração. As radiografias do abdome muitas vezes revelam lesões constritivas anulares (em “maçã mordida” ou em “anel de guardanapo”).
Os cânceres que surgem no retossigmoide estão muitas vezes associados a hematoquezia, tenesmo e diminuição do calibre das fezes. Anemia é um achado incomum. Tais sintomas podem levar o paciente ou o médico a suspeitar de hemorroidas, mas o surgimento de sangramento retal ou de alteração dos hábitos intestinais exige investigação imediata com toque retal e proctossigmoidoscopia.
RASTREAMENTO [toque retal + pesquisa de sangue oculto]
A recomendação atual da American Cancer Society para pacientes assintomáticos sem fatores de risco para câncer de colo é submeter-se a um teste de sangue oculto anual e uma sigmoidoscopia flexível a cada cinco anos a partir dos 50 anos de idade. Também há a realização de um “exame total do colo” (colonoscopia ou clister opaco com duplo contraste) a cada 10 anos.
3° causa de morte no Brasil;
Pesquisa Anual de Sangue oculto nas fezes a partir dos 50 anos, se positivo → Colonoscopia [ É negativa em quase 50% dos pacientes com CA, porque o padrão de sangramento desses tumores é intermitente]
OBS: a pesquisa de sangue oculto não detecta pequenos pólipos, pois no início eles não causam sangramento. A colonoscopia é também um método terapêutico, pois remoce o pólipo!
Alto Risco → Sigmoidoscopia a cada 5 anos e Colonoscopia a cada 1, 3 ou 5 anos.
Risco moderado: HF de CCR em um ou mais parentes de primeiro grau, história pessoal de pólipo maior do que um centímetro ou múltiplos pólipos de qualquer tamanho e os indivíduos com antecedente pessoal de CCR tratado com intenção curativa.
Alto risco: HF de CCR hereditário na forma de (PAF) ou (HNPCC); diagnóstico de doença inflamatória intestinal na forma de pancolite e colite esquerda.
Pacientes com alto risco, mas sem HF de CCR → Colonoscopia a cada 5 anos, após os 40 anos.Em famílias com CCR típico (FAP ou HNPCC) → Colonoscopia anualmente a partir dos 25 anos para HNPCC e após a puberdade para FAP.
Para pacientes com 2 ou mais parentes de 1º grau afetados ou com qualquer parente de 1º grau portador de CA de cólon com menos de 60 anos, o rastreamento deve ser iniciado aos 40 anos ou pelo menos 10 anos antes da idade que foi diagnosticado o CA no familiar.
TRATAMENTO 
Prevenção primária: AAS, por inibir a proliferação celular ao bloquear a síntese de prostaglandinas. Reduz o risco de adenomas e carcinomas de cólon. A terapia de reposição de estrogênio está associada a uma redução do risco em mulheres, pelo efeito sobre a síntese e composição de ácidos biliares ou pela diminuição da síntese de IGF-1.
T – profundidade da penetração tumoral
N – acometimento linfonodal
M – presença ou não de metástase
ESTADIAMENTO:
Estágio I (T1-2N0M0): lesões superficiais que não envolvem linfonodos regionais nem penetram a submucosa (T1) ou a muscular (T2);
Estágio II (T3N1M0): tumores com penetração através da muscular, mas que não acometem linfonodos regionais;
Estágio III (TXN1M0): acometimento de linfonodos regionais;
Estágio IV (TXNxM1): presença de metástases em locais como o fígado, os pulmões ou os ossos.
TTO IDEAL É A RESSECÇÃO TOTAL DO TUMOR. 
A maioria das recorrências após a ressecção cirúrgica de um tomor de intestino grosso ocorre nos primeiros 4 anos, o que torna a sobrevida após 5 anos indicador confiável de cura. 
O fígado é o local mais comum de metástase visceral. (ocorre pela veia porta)
Após a recuperação de uma ressecção completa, deve-se procurar uma avaliação abrangente do paciente por 5 anos, com exames físicos semestrais e exames de sangue anuais. A reavaliação endoscópica ou radiológica deve ser feita a cada 3 anos. 
Recomenda-se a radioterapia da pelve em pacientes com CA retal porque reduz a probabilidade de 20-25% de recorrência regional após ressecção cirúrgica total de tumores no estágio 2 e 3. A radio pré-operatória está indicada se o tumor for grande.
A radioterapia é INEFICAZ no TTO primário do CA de cólon.
Os pacientes com metástases hepáticas solitárias sem evidências clínicas ou radiográficas de envolvimento adicional do tumor, devem ser considerados para ressecção parcial do fígado. 
A elevação do antígeno carcinoembrionário (CEA) no pré-operatório está associado a um pior prognóstico. 
Para o estágio 1, 2 e 3, a ressecção cirúrgica é a base do TTO. No estágio 4, a ressecção da lesão primária pode ser baseada nos sintomas.
Estágio 1 – não se recomenda terapia adjuvante. Colonoscopia de vigilância dentro de 1 ano após o diagnóstico e novamente dentro de 3 a 5 anos.
Estágio 2 – quimio adjuvante apenas em pacientes de alto risco (tumores pouco diferenciados, apresentação com perfuração ou obstrução; avaliação inadequada de linfonodos – pelo menos 12 linfonodos regionais devem ser avaliados).
Estágio 3 – quimio adjuvante é recomendada para todos. 6 meses de 5-fluoruracil (5FU) e leucovorina.
Estágio 4 – quimio com 5-FU, leucovorina e oxaliplatina ou 5-FU, leucovorina e irinotecano com beracizumabe.
FATORES PROGNÓSTICOS APÓS RESSECÇÃO CIRÚRGICA TOTAL:
Disseminação do tumor para linfonodos regionais
Número de linfonodos regionais envolvidos (um a três linfonodos contra quatro ou mais linfonodos) e pelo número de nodos examinados (mínimo de doze amostras de linfonodos);
Penetração de tumor através da parede intestinal;
Histologia indiferenciada;
Perfuração e aderência do tumor a órgãos adjacentes;
Invasão venosa;
Elevação pré-operatória dos níveis plasmáticos do antígeno carcinoembriogênico (CEA);
Presença de aneuploidia e deleções cromossômicas específicas Ex.: perda alélica no cromossomo 18q (com envolvimento do gene DCC) nas células tumorais.
PADRÕES DE DISSEMINAÇÃO:
Os cânceres do intestino grosso em geral se disseminam para os linfonodos regionais ou o fígado através da circulação venosa portal. O fígado é o sítio mais comum de metástase visceral. Em geral, o câncer colorretal raramente se dissemina para os pulmões, linfonodos supraclaviculares, ossos ou cérebro sem antes ter se disseminado para o fígado. Uma exceção importante a essa regra ocorre em pacientes com tumores primários do reto distal, de onde as células tumorais podem se disseminar pelo plexo venoso paravertebral, escapando do sistema venoso portal e atingindo os pulmões ou os linfonodos supraclaviculares sem acometer o fígado.
ONCOLOGIA BÁSICA Cap. 7:
Os sintomas mais prevalentes sao alteracao do habito intestinal e emagrecimento, estando ambos presentes em cerca de 75% dos casos, seguidos de dor abdominal (62,5%), hematoquezia e anemia (37,5%).
Rastreamento:
-Enema opaco.
Requisitado em situações em que a colonoscopia não está disponível ou e contra-indicada, com a desvantagem de ser menos efetivo que esta para a detecção de pequenas lesões ou mesmo do câncer.
Polipose Familiar: Inicialmente testes genéticos para a identificação do gene. Identificado o gene, o rastreamento em busca de pólipos do intestino grosso pode ser iniciado aos 10 anos de idade e deve ser repetido anualmente, de preferência com exame endoscópico completo do intestino grosso. A presenca de pólipos, por si só,e motivo para o tratamento cirúrgico, e o paciente deve ter seguimento medico, com exame gastroduodenoscópico, a cada 1-3 anos, iniciando depois dos 20 anos de idade, por causa da possibilidade de aparecimento de lesões gástricas ou duodenais.
HNPCC: Pessoas com histórico familiar de HNPCC devem ser examinadas (colonoscopia) com intervalos de 1 ou 2 anos, a partir dos 20-25 anos de idade ou com a idade de 10 anos a menos do que a idade da pessoa que teve o primeiro cancer diagnosticado na familia.