Reações glicogenose

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Caso Clínico
Internato em Pediatria – Hospital Regional da Asa Sul (Escola Superior de Ciências da Saúde)
INTERNO: Vinicius Silveira Amaral
ORIENTADORA: Elisa de Carvalho
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ANAMNESE
História colhida em 02/10/06
H.S.N., masculino, 2 anos e 3 dias, procedente de Águas Lindas - GO 
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ANAMNESE
QP: Vômitos há ± 48 horas.
HDA: Paciente com diagnóstico prévio de glicogenose, em acompanhamento com a gastropediatria, vem encaminhado do HRAN com o seguinte relatório.
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ANAMNESE
HDA: Relatório do HRAN: iniciou quadro de vômitos e apatia há 48 horas. Mãe procurou pelo HRAN, onde foi realizada glicemia capilar (45 mg%). Em casa, foi atendido pelo SAMU, que constatou glicemia de 18 mg%, sendo feito soro glicosado (SIC). 
			No momento: paciente apresenta-se sem queixas. Diurese e evacuações preservadas e sem anormalidades. Ótima aceitação da dieta. Nega febre, diarréia ou vômitos. Não faz uso de medicações regularmente.
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ANAMNESE
Antecedentes
Glicogenose diagnosticada em 02/09/05, aos 1a1m de vida (em acompanhamento com a gastropediatria desde 31/10/05, quando foi encaminhado pelo HRT, após vários episódios de hipoglicemia de difícil controle).
Não estava realizando as consultas regularmente no ambulatório de gastropediatria.
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EXAME FÍSICO
BEG, hidratado, hipocorado (+/+4), eupnéico, afebril, acianótico, anictérico, sorridente, ativo e reativo. Peso: 9 kg 
ACV: RCR em 2T, BNF, s/ sopro. FC: 100 bpm.
AR: MV+ bilateralmente, s/ RA, s/ esforço respiratório. FR: 26 irpm.
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EXAME FÍSICO
ABD: semi-globoso, depressível, RHA+, timpânico, indolor, fígado a ± 3,5 cm do RCD, baço não palpável.
Ext: MMII ressecados. Pulsos palpáveis, simétricos, boa amplitude. Bem perfundidas. Discreta lesão crostosa em região tibial inferior D, s/ sinais flogísticos.
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HIPÓTESE DIAGNÓSTICA
GLICOGENOSE (TIPO ??)
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EXAMES COMPLEMENTARES
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EXAMES COMPLEMENTARES
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EXAMES COMPLEMENTARES
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GASOMETRIAS
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OUTROS EXAMES
TAP (26/10/05): 12’’; 87,1%
EAS (01/10/06): dens → 1005; pH → 7; CED → 2-3; 			 LEUCO → 2 p/c
Rx de tórax (02/10/06): normal
PCR (03/10/06): 0,17
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GLICEMIAS CAPILARES
02/10/06: 38 mg%
03/10/06: 27 mg%, 22 mg% e 33 mg%
04/10/06: 19 mg%
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 Hipoglicemia + Hepatomegalia
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METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
Glicose →hepatócito→G-6-P→5 vias.
Vias: glicólise (piruvato e lactato); ciclo das pentoses (NADPH2 e CO2); formação de gluconato; glicose livre; síntese de glicogênio.
Glicogênio: presente no fígado e Mm. Composto por glicose. Frutose, galactose e AA são potencialmente glicogênicos. Formação é favorecida pela insulina.
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METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
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METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
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METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
Deposição de glicogênio: inibição da fosforilase e estimulação da glicogênio sintetase.
Fígado libera glicose em situações de estresse ou quando níveis séricos de glicose estão reduzidos.
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GALACTOSEMIA
Deficiência da Galactose-1-fosfato-UDP-transferase.
Autossômica recessiva.
Incidência de 1:50000 nascidos vivos.
Efeitos tóxicos, agudos e crônicos, no fígado e em outros órgãos.
Início após introdução de dieta láctea.
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GALACTOSEMIA
Q.C.: hepatomegalia, icterícia, vômitos, hipodesenvolvimento, distensão abdominal, convulsões, hipoglicemia e catarata.
Laboratório: ↑ da galactose sérica e urinária, bilirrubinas e aminotransferases; presença de substâncias redutoras na urina; hipoalbuminemia; coagulopatia; acidose hiperclorêmica.
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GALACTOSEMIA
Aumento de óbitos nos 1os. meses de vida, por sepse por E. coli.
Se tratado precocemente, a cirrose é um evento raro.
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DEFICIÊNCIA DA FRUTOSE-1,6-DIFOSFATASE
Hipoglicemia por jejum ou ingestão de frutose.
Sintomas graves nos 1os. dias de vida (acidose metabólica grave).
Irritabilidade, sonolência, apnéia, taquicardia, hipotonia e hepatomegalia.
Descompensação: doença aguda, jejum ou aumento da ingestão de frutose (hipoglicemia grave e convulsões).
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INTOLERÂNCIA HEREDITÁRIA À FRUTOSE
Deficiência de Frutose-1-fosfato Aldolase.
Autossômica recessiva.
Incidência de 1:30000 nascidos vivos.
Ingestão de frutose leva a alterações no fígado, rins e intestino.
Acúmulo de frutose-1-fosfato (inibe gliconeogênese e glicogenólise).
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INTOLERÂNCIA HEREDITÁRIA À FRUTOSE
Início: introdução de sacarose/frutose na dieta.
Irritabilidade, vômitos, letargia, convulsões, coma, sudorese, náuseas, icterícia, edema, diarréia, hipodesenvolvimento, sepse, coagulopatia, hepatomegalia.
Aversão a alimentos doces.
Se não houver vômitos, há grande probabilidade de que não seja a doença.
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INTOLERÂNCIA HEREDITÁRIA À FRUTOSE
Laboratório: hipoglicemia; hipofosfatemia; ↑ das aminotransferases, bilirrubinas, da excreção dos uratos; hiperuricemia; acidose hiperclorêmica; hiperlactatemia; hipocalemia; hipermagnesemia; anemia e trombocitopenia.
Diagnóstico: confirmação pela medida direta da frutose-1-P-aldolase no tecido hepático.
Esteatose persistente: ingestão de fontes ocultas de frutose.
Cirrose se não houver dieta c/ exclusão de frutose.
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GLICOGENOSE
Erro inato do metabolismo (alteração da concentração ou estrutura do glicogênio no organismo).
Classificada em 12 tipos.
Classificação é baseada nos defeitos enzimáticos específicos e nos tecidos comprometidos.
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GLICOGENOSE
Tipos I, III, IV, VI, IX e XI têm comprometimento hepático.
Hipoglicemia de jejum + acidose + hepatomegalia + retardo do crescimento.
Características histopatológicas são muito semelhantes. Impossível correlação morfológica com o tipo de deficiência enzimática (exceto no tipo IV).
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GLICOGENOSE TIPO I
Deficiência de G-6-Pase.
25% das glicogenoses.
Autossômica recessiva. 
5 subtipos (Ia, IaSP, Ib, Ic, Id).
Incidência de 1: 100000 nascidos vivos.
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GLICOGENOSE TIPO I
Não há liberação de glicose pelo fígado.
Metabolismo da frutose e galactose não fornecerá glicose livre.
Hipoglicemia de jejum é freqüente (cetose não é proeminente).
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GLICOGENOSE TIPO I
Hipoglicemia→insulina↓ e glucagon↑ (cronicidade).
Ácido láctico é o substrato para o metabolismo cerebral (ação protetora para o SNC).
Hiperuricemia: ↓ depuração renal do urato e ↑ produção do ác. úrico (gota, nefrolitíase e nefropatia).
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GLICOGENOSE TIPO I
Hiperlipidemia: ↑ produtos glicolíticos → ↑ triglicerídeos e colesterol. 
Hepatomegalia: esteatose hepática e acúmulo de glicogênio nos hepatócitos.
Não há maior risco de doença isquêmica precoce.
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GLICOGENOSE TIPO I
Glicogenose Ia
Hipoglicemia de jejum + hepatomegalia.
Observada no período neonatal.
Palidez, fome excessiva, sudorese, convulsões, obesidade troncular, face de boneca, retardo estatural, musculatura pouco desenvolvida.
Distúrbios da agregação plaquetária.
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GLICOGENOSE TIPO I
Glicogenose Ia
Xantomas, osteoporose, fraqueza, cefaléia, taquipnéia e mal-estar.
Nefromegalia (nefropatia progressiva, proteinúria, HAS).
Não evolui com cirrose ou insuficiência hepática.
Desenvolvimento de adenomas (hemorragia e transformação maligna).
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GLICOGENOSE TIPO I
Glicogenose Ib
Semelhante ao tipo Ia.
↓ e disfunção de neutrófilos (infecções piogênicas, gengivoestomatite, DII e periodontite).
Medula óssea: hiperplasia da série mielóide e atraso na maturação de precursores dos neutrófilos.
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GLICOGENOSE TIPO I
Diagnóstico Laboratorial
Hipoglicemia de jejum; ↑ de ác. láctico, ác. úrico, colesterol, ác. graxos, triglicerídeos, fosfolipídios e aminotransferases.
Teste de tolerância ao glucagon: tipo I → s/ resposta ao glucagon em jejum ou após alimentação; tipo III → há resposta+, se realizado após a dieta.
 
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GLICOGENOSE TIPO I
Diagnóstico Laboratorial
Tipo Ia: atividade da G-6-Pase está ausente no tecido hepático fresco e congelado.
Tipo Ib: atividade da G-6-Pase é normal no tecido congelado.
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GLICOGENOSE TIPO I
Histologia
Células hepáticas tumefeitas; hepatócitos pálidos e c/ grandes vacúolos de gordura no citoplasma; membrana citoplasmática está espessada; parênquima c/ aspecto de mosaico; fenômeno de hiperglicogenose nuclear; pode haver fibrose (mais comum nos tipos III, IV, VI, IX e XI).
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GLICOGENOSE TIPO III
Autossômica recessiva.
Deficiência da enzima desramificadora.
Incidência de 1:50000 a 1:100000 nascidos vivos.
Tipo IIIa: perda generalizada da atividade enzimática (80% dos casos; miopatia nos adultos).
Tipo IIIb: atividade enzimática preservada nos Mm. (s/ miopatia nos adultos).
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GLICOGENOSE TIPO III
Quadro Clínico
Manifestações menos intensas que no tipo I.
Hepatomegalia + déficit de crescimento.
Menos hipoglicemia de jejum; comprometimento muscular é maior.
Miopatia (↑ da CPK sérica).
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GLICOGENOSE TIPO III
Quadro Clínico
Cardiomiopatia após os 30 anos.
Pode haver glicose liberada pela fosforilase (glicemia mantida por gliconeogênese de AA e metabolismo da galactose e frutose).
Adulto: assintomático.
Há cetose e cetonúria de jejum; não há acidose láctica importante.
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GLICOGENOSE TIPO III
Quadro Clínico
↑ de colesterol, triglicerídeos e aminotransferases. Concentração de urato é normal. Pode haver fibrose hepática.
Puberdade atrasada (altura final é preservada).
Envolvimento hepático é autolimitado.
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GLICOGENOSE TIPO III
Complicações
Perda e atrofia muscular; hipertensão porta secundária à cirrose hepática.
Hemorragia digestiva e carcinoma hepatocelular.
Prevalência de adenoma é de 25%
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GLICOGENOSE TIPO III
Diagnóstico
Determinação da atividade da enzima desramificadora no fígado, Mm., eritrócitos, leucócitos e fibroblastos.
Identificação de mutações.
Histopatologia: semelhante ao tipo I, c/ hiperglicogenose nuclear periportal, menor fibrose periportal e esteatose. Acúmulo de glicogênio no fígado e Mm. (tipo IIIa); acúmulo de glicogênio no fígado (IIIb).
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GLICOGENOSE TIPO IV
Autossômica recessiva.
Forma menos comum.
Deficiência da enzima ramificadora (acúmulo de amilopectina).
Estrutura do glicogênio está alterada.
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GLICOGENOSE TIPO IV
Quadro Clínico
Atraso do crescimento, distensão abdominal e hepatoesplenomegalia nos 1os. meses de vida.
Há casos congênitos (hidropsia fetal).
Cirrose e hipertensão porta no final do 1º. ano → insuficiência hepática e morte antes dos 4 anos de vida.
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GLICOGENOSE TIPO IV
Quadro Clínico
Cardiomiopatia e carcinoma hepatocelular podem complicar o quadro.
Hipotonia e atrofia muscular.
É rara a hipoglicemia (metabolismo do carboidrato é normal).
↑ de aminotransferases e bilirrubina direta.
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GLICOGENOSE TIPO IV
Diagnóstico
Deficiência da atividade enzimática no fígado, leucócitos, Mm., eritrócitos ou fibroblastos.
Histopatologia: acúmulo de substância anormal (PAS+ diastase-resistente) no fígado e Mm. Acúmulo de material pálido, hialino ou vacuolado por todo o lóbulo hepático (mais intenso na periferia).
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GLICOGENOSE TIPO IV
Diagnóstico
Material PAS+ diastase-resistente é semelhante aos depósitos da deficiência de alfa-1-antitripsina.
Estágio avançado: acúmulos nodulares birrefringentes de material diferente, hialino e fibrilar, difusamente distribuído nos lóbulos hepáticos.
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GLICOGENOSE TIPO VI
Rara.
Deficiência da fosforilase no fígado.
Possivelmente seja herança autossômica recessiva.
Evolução benigna; características semelhantes ao tipo III.
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GLICOGENOSE TIPO VI
Hepatomegalia; atraso de crescimento; tolerância ao jejum; ↑ dos níveis séricos de ác. úrico, colesterol, triglicerídeos, aminotransferases.
Hipoglicemia e cetose são discretas.
Histopatologia: mosaico de hepatócitos distendidos. Dilatação celular heterogênea (principalmente na periferia do lóbulo). Membranas grosseiras e onduladas. Vacúolos citoplasmáticos e discretos septos nas áreas portais, mas s/ hiperglicogenose.
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GLICOGENOSE TIPO VI
Microscopia eletrônica: partículas citoplasmáticas de glicogênio que deslocam as organelas celulares.
Tecido muscular é normal.
Há relatos de carcinoma hepatocelular, mas s/ adenoma.
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GLICOGENOSE TIPO IX
Deficiência da fosforilase quinase.
Tipo IXa: mais freqüente; acomete o fígado; herança ligada ao sexo.
Tipo IXb: semelhante ao tipo IXa; herança autossômica recessiva.
Tipo IXc: comprometimento hepático e muscular; herança autossômica recessiva.
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GLICOGENOSE TIPO IX
Q.C.: hepatomegalia; atraso de crescimento; ↑ de triglicerídeos, colesterol e aminotransferases; hipoglicemia; face de boneca; fraqueza muscular no tipo IXc. Assintomáticos quando adultos. Fibrose hepática, cirrose e carcinoma hepatocelular são raros.
Diagnóstico: atividade da fosforilase quinase nos eritrócitos e leucócitos.
Histopatologia: hepatócitos distendidos por glicogênio. Septos proeminentes, inflamação mínima. S/ hiperglicogenose nuclear.
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GLICOGENOSE TIPO XI
Rara; autossômica recessiva.
Defeitos no GLUT-2.
Disfunção tubular renal proximal, redução da utilização de glicose e galactose, acúmulo de glicogênio no fígado e rins.
Q.C.: atraso no crescimento, raquitismo, hepatomegalia e nefromegalia.
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GLICOGENOSE TIPO XI
Laboratório: glicosúria, aminoacidúria, perda de bicarbonato, hipofosfatemia, ↑ de FA sérica. Hipoglicemia e hiperlipidemia. Aminotransferases, lactato e ác. úrico plasmáticos estão normais.
Intolerância no TTOG (perda funcional de GLUT-2 → impede a captação hepática).
Biópsia hepática: acúmulo acentuado de glicogênio nos hepatócitos e células tubulares renais proximais, devido ao transporte alterado da glicose para fora desses órgãos.
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BIÓPSIA HEPÁTICA
(02/09/05)
Microscopia: arquitetura lobular preservada e
		 espaços portas c/ seus constituintes
		 permeado por leve infiltrado misto.
		 PARÊNQUIMA: esteatose, macro e 
		 microgoticular, hepatócitos c/ 
		 citoplasma amplo e distendido, c/
		 material PAS+ que desaparece
		 quando utiliza-se a diastase.
		 Sinusóides focalmente inaparentes.
Diagnóstico histopatológico: Hepatopatia metabólica.
					 OBS.: alterações
					 compatíveis c/
					 glicogenose.
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CONCLUSÃO
GLICOGENOSE TIPO I ou III
Hipoglicemia pouco acentuada, colesterol, TGO e
ácido úrico normais
Glicogenose Tipo III
Ausência de queixas musculares
Glicogenose Tipo IIIb
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TRATAMENTO
Dieta faz parte do tratamento.
Pacientes c/ hipoglicemia devem ter nutrição enteral noturna.
Cereais crus têm mais eficácia nas crianças maiores.
Amido de milho cru: 2g/Kg, 4x/dia. Cças menores de 2 anos, podem não apresentar digestão adequada. Recomenda-se a introdução após 8º. mês de vida.
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TRATAMENTO
S/ restrição de frutose e galactose (gliconeogênese está normal).
Alto teor de carboidratos melhoram a glicemia, hepatomegalia, fraqueza muscular e falência do crescimento.
Administrar proteínas em grande quantidade.
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TRATAMENTO
Dieta hiperprotéica: 45% de CHO, 30% de lipídios e 25% de proteínas.
6 meses-3 anos: 5-6 g/Kg/dia de proteína.
4-10 anos: 4-5 g/Kg/dia de
proteína.
Maiores de 11 anos: 3g/Kg/dia de proteína.
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TRATAMENTO
Monitorar peso, altura, aminotransferases e triglicerídeos.
Miopatia pode ser atenuada com nutrição enteral hiperprotéica.
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
FERREIRA, Cristina T.; CARVALHO, Elisa de; SILVA, Luciana R. Glicogenoses. In: FAGUNDES, Eleonora D. T.; FERREIRA, Alexandre R.; ROQUETE, Mariza L. V. Gastroenterologia e hepatologia em pediatria: diagnóstico e tratamento. Rio de Janeiro: MEDSI EDITORA MÉDICA E CIENTÍFICA LTDA, 2003. cap. 49, p. 645-657.
FERREIRA, Cristina T.; CARVALHO, Elisa de; SILVA, Luciana R. Outras doenças metabólicas do fígado. In: BEZERRA, Jorge A. Gastroenterologia e hepatologia em pediatria: diagnóstico e tratamento. Rio de Janeiro: MEDSI EDITORA MÉDICA E CIENTÍFICA LTDA, 2003. cap. 50, p. 660-663.
SCRIVER, Charles R. et al. Glycogen Storage Diseases In: CHEN, Yuan-Tsong; BURCHELL, Ann; The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: THE MCGRAW-HILL COMPANIES, INC, 1995. cap. 24, p. 935-965. 7ed. Volume 1.
BRAUNWALD, Eugene et al. Doenças de depósito de glicogênio e outros distúrbios hereditários do metabolismo dos carboidratos. In: CHEN, Yuan-Tsong. Harrison: medicina interna. Rio de Janeiro: MCGRAW-HILL INTERAMERICANA DO BRASIL LTDA, 2001. cap.350, p. 2426-2433. 15 ed. Volume 2.
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OBRIGADO