7 GENÉTICA Farmacogenética

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Profa. Rosana de Cássia Oliveira
“ A incidência geral de reações adversas a drogas nos EUA é cerca de 6,7%, com 0,3% de reações fatais, geralmente sendo determinadas por fatores genéticos. ”
Nussbaum et al.
6a. Ed., 2002.
FARMACOGENÉTICA
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Farmacogenética
 É a área da genética-bioquímica que lida com a variabilidade na resposta a drogas decorrente de variabilidade genética.
 Alteram a habilidade do corpo de absorver, transportar, metabolizar ou excretar drogas ou seus metabólitos.
 A origem dos polimorfismos de respostas a drogas são anteriores às respectivas drogas.
 “Potência” de uma droga: Dose que produz efeito padrão em 50% da população.
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Deficiência de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G6PD)
Defeito enzimático em G6PD está localizado no cromossomo X e possui mais de 400 variantes.
Afeta 400 milhões de pessoas em todo mundo.
10% dos homens afro-americanos são deficientes em G6PD (Hemizigotos).
Oferece proteção contra a malária. De maneira semelhante à Anemia Falciforme e Talassemias é mais comum no Mediterrâneo, Oriente Médio, África e povos descendentes.
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Deficiência em G6PD
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Deficiência em G6PD / Fármacos
Fatores indutores de hemólise em G6PD:
 1. Primaquina,
 2. Sulfonamida,
 3. Sulfonas,
 4. Naftalina,
 5. Feijão de fava,
 6. AS, etc.
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Deficiência em G6PD / Primaquina
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Hipertermia Maligna
Autossômica Dominante (cromossomo 19).
Crianças e Homens são mais afetados.
Genes Mutantes:
 - RYR1 (Canal de liberação de cálcio) → 50% dos casos.
 - CACNL1A3 (subunidade α-1 do receptor de diidropiridina) e outros loci.
Administração de Anestésicos de Inalação (halotano, por ex.) e relaxantes musculares (cloreto de succinilcolina).
↑ Níveis de cálcio ionizado no sarcoplasma do músculo:
- Desenv. de temperatura ↑ alta, - Parada da contração muscular, - Hipercatabolismo e
- Morte.
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Colinesterase Sérica e Sensibilidade à Succinilcolina
Gene da Sensibilidade à Succinilcolina: BCHE (Butirilcolinesterase) → Cromossomo 3.
Atividade de Colinesterase (Codominância de alelos):
 - Alelo Normal (U), 
 - Alelo Atípico A (mutação Asp70Gli),
 - Alelo Atípico K, entre outros.
Genótipos:
 - Homozigotos K/K: ↑ Sensib. Succinilcolina.
 - Homozigotos A/K: Sensib. ocasional à Succinilcolina.
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Colinesterase Sérica e Sensibilidade à Succinilcolina
A colinesterase sérica (plasma humano) → hidrolisa ésteres de colina (Acetilcolina, entre outros).
A succinilcolina (relaxante muscular composto de duas moléculas de acetilcolina) é degradada pela colinesterase.
Pacientes em uso de succinilcolina e com colinesterases atípicas → APNÉIA PROLONGADA → suporte respiratório.
Usuários de Crack e Cocaína com deficiência em colinesterase → parada cárdio-respiratória. 
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Glicocorticóides e Pressão Intra-ocular 
Glaucoma: Doença que resulta de um aumento da pressão ocular → obstrução do canal que drena o líquido de dentro dos olhos para a corrente sanguínea.
Indivíduos em tratamento de infecção no olho com cortizona por exemplo, podem desencadear crise de glaucoma.
Gene de sensibilidade à corticóides (dois alelos autossômicos):
 - P1 P1: Indiv. c/ pequeno aumento na pressão ocular quando tratados com cortóides.
 - P1 Ph: Indiv. c/ aumento intermediário da pressão ocular.
 - Ph Ph: Indiv. c/ grande aumento desta pressão.
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Acatalasia
Catalase é a enzima responsável por degradar a água oxigenada.
 H2O2 H2O + O2
H2O2 é desinfetante. Entretanto é prejudicial ao organismo e deve ser degradada ao contato.
Indivíduos com catalase normal degradam o excesso.
Indivíduos com deficiência em catalase, ao entrar em contato com H2O2 → degradação da hemoglobina (impedindo o transporte de gases) → morte do tecido.
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Bons Estudos!!!