Genética - Farmacogenética e farmacogenômica

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GENÉTICA
Farmacogenétic� � farmacogenômic�⠀ ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀
Considerações gerais:
» Absorção, questões do metabolismo, sua distribuição e as reações à
agentes farmacológicos levam à um controle genético (farmacogenética)
» Adequação da dosagem e escolha correta da droga
» Envolve a aplicação de técnicas de sequenciamento de DNA, análise da
expressão gênica e estatística em pesquisas e testes clínicos de drogas
(farmacogenômica)
» A reação individual em relação à uma droga, pode ser influenciada por
caraterísticas genéticas que afetam a absorção, a biodistribuição, excreção e
efeitos biológicos
» Os testes genéticos para polimorfismos específicos envolvidos no
metabolismo de drogas oferecem possibilidade de evitar os efeitos colaterais
e ajuste do tratamento às necessidades fisiológicas do paciente.
» As novas projeções da farmacogenômica prometem melhorias no perfil de
efeitos colaterais e efetividade na resposta terapêutica.
» Os bloqueadores neuromusculares despolarizantes como a succinilcolina
ligam-se ao receptor nicotínico e atuam como a acetilcolina, despolarizando a
junção neuromuscular
Anestesia
» Indução: Fase Hipnótica, para dormir, induzir o sono
» Estabilização: Paciente está desacordado, mas ainda sente o estímulo da
dor, fazendo com que essa fase seja importante para cortar a dor – Ópio
» Manutenção: Uso de gases, usado para reforçar as duas primeiras fases
» Recuperação: Volta ao estado normal e reflexos do paciente
Hipertermia maligna
» Origem fármaco-genética
» Relacionada com anestesia geral
Agentes desencadeantes:
» Succinilcolina, Halotano, Isoflurano, Enflurano, Sevoflurano, Desflurano,
4-m-Cresol (preservante da insulina para tratamento diabético), ectasy,
Methoxiflurano
» Os bloqueadores neuromusculares despolarizantes como a succinilcolina
ligam-se ao receptor nicotínico e atuam como a acetilcolina, despolarizando a
junção neuromuscular
Agentes seguros:
» Relaxantes musculares adespolarizantes, óxido nitroso, Propofol, Etomidato,
Benzodiazepínicos, Barbitúricos, Vasopressores
Aspectos genéticos da hipertermia maligna:
» Gene RYR1: (MHS1)
1. Autossômico dominante, havendo também casos raros de recessividade
2. Não ligado ao sexo
3. Penetrância* reduzida
4. Expressividade variável
5. 51 polimorfismos
6. Penetrância** reduzida
7. Mutações novas (alteração de função, diminuição da expressão)
» Braço longo do cromossomo 19, região 1, região 3, subbanda 1
» O processo de contração muscular envolve a ligação do cálcio à troponina
C, causando uma modificação conformacional no microfilamento que expõe
os sítios de ligação da miosina na actina
*Penetrância: porcentagem de indivíduos de uma população com um
determinado genótipo que exibem o fenótipo associado a esse genótipo
**Expressividade: corresponde ao modo de expressão do alelo, que pode ser
uniforme ou variável
Histórico no Brasil:
» 1975: Primeiro caso descrito no Brasil;
» 1989: Descrição de um caso de Síndrome de Larsen* associada a HM
(Mendes, Vier, Moretti1.
*É uma doença rara (1/100.000), normalmente caráter autossômico dominante,
que afeta as articulações, com deslocamentos e luxações ainda no útero
materno. Pés tortos, luxações nos quadris, joelhos e/ou cotovelos
Projetos diretrizes: algoritmo da investigação diagnóstica HM
Paciente encaminhado para diagnóstico de HM será suscetível
(principalmente) à HM quando:
- Familiar de paciente suscetível à HM com mutação genética
identificada
- Teste genético para identificação de mutação causada de HM vier
positivo
- Teste in vitro de contratura muscular vier positivo
Mecanismo de ação:
» A alteração da conformação das proteínas DHP é transmitida aos podócitos
(projeções citoplasmáticas de proteínas integrais da membrana do retículo
sarcoplasmático) também chamadas “Proteínas Receptoras de Rianodina”,
cuja isoforma na musculatura esquelética é abreviada por RyR1. Uma vez
ativado o RyR1 pela alteração de conformação da proteína DHP induzida pela
despolarização, os seus canais são abertos efluindo cálcio do retículo para o
citoplasma da fibra muscular.
» O excesso de cálcio provoca contrações contínuas das fibras musculares o
que acelera o metabolismo eleva a rápida elevação da temperatura.
» O resfriamento deve ser feito imediatamente: resfriamento ativo externo por
meio de compressas com gelo por todo o paciente
Incidência
» Mundial: varia de 1:3000 a 1:250.000 anestesias
» 1 em cada 50 mil anestesias em adultos.
» 1 cada 15 mil anestesias em crianças.
» Maior risco em consanguinidade.
» Afeta todos grupos raciais.
» Maior em portadores de miopatias.
Tratamentos:
» Interrupção da exposição a agentes desencadeantes;
» Administração de medicação específica (dantrolene sódico);
» DANTROLENE SÓDICO → RELAXANTE MUSCULAR (bloqueia a saída de
cálcio)
» Medidas de suporte ou destinadas à prevenção de complicações
associadas
Aspectos clínicos - fase inicial:
» Taquicardias e Arritmias
» Rigidez muscular
» Hipertermia
» Sudorese Profusa
» Taquipneia (aumento do número de incursões respiratórias)
» Aumento da concentração de CO2 (Hipercapnia)
» Cianose
Polimorfismo CYP2D6
» Codifica a enzima debrisoquina hidroxilase, uma das oxidades hepáticas da
família P450.
» A oxidação pela enzima pode modificar uma droga para um produto ativo
ou inativo.
» Atividade diminuída:
- 5-10% brancos e 1-2% afro-americanos.
» As duplicações gênicas que resultam em atividade aumentada:
- 5-10% dos brancos e 29% dos etíopes.
CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA (paciente não vai sofrer procedimento
cirúrgico ou já sofreu):
» Pacientes com formas variantes do gene CYP2D6 podem
não obter um grande benefício com o uso da droga.
Tamoxifeno → Hidroxitamoxifeno (endoxifeno) (10% dos pacientes sem
efeito)
CYP2D6
Codeína → Morfina (ultrametabolizadores, normal, lenta)
Considerações finais:
» Espera-se que os testes farmacológicos sejam cada vez mais usados como
um componente de tomada de decisões médicas rotineiras.
» Individualizar o Tratamento
» A farmacogenômica e a individualização de tratamento farmacológico não
serão só um avanço científico e clínico – haverá certamente uma imensa
revolução na prática da medicina e também em suas consequências
econômicas, sociais e legais