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Referências: ABBAS, A.K., LICHTMAN, A.H., PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 6ª ed. Elsevier, Rio de Janeiro, 2008. DELVES, P.J., MARTIN, S.J., BURTON, D.R., ROITT, I.M. Roitt: Fundamentos de Imunologia. 12ª ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2013. UM BREVE RESUMO DA RESPOSTA IMUNE Autor: Matos, M.B.P O sistema imune é de suma importância para o nosso organismo. É dele a responsabilidade de eliminar os microrganismos e até mesmo prevenir sua entrada no hospedeiro. O sistema imune é formado por moléculas e células que respondem coletivamente à presença de substâncias estranhas e, assim, realizam a resposta imune. Apesar de sua complexidade, a função do sistema imune pode ser dividida em duas ações fundamentais, o reconhecimento dos invasores sejam eles microrganismos ou substâncias e a eliminação destes invasores por meio da ação conjunta e simultânea de células de defesa. Desse modo é possível perceber que os componentes do sistema imunológico atuam em conjunto para eliminar os invasores tais como toxinas e microrganismos, chamados a partir de agora de antígenos. Para que os componentes do sistema imune assim atuem é necessário que exista uma intensa comunicação entre eles, o que de fato acontece. As células da imunidade se comunicam por meio de moléculas chamadas citocinas, e assim conseguem trabalhar em conjunto para eliminar os antígenos que penetram no organismo hospedeiro. Podemos diferenciar dois tipos básicos de imunidade, a imunidade inata e a imunidade adquirida. Ambas são muito importantes na defesa do organismo, porém, cada uma contribui de forma diferente para cumprir este papel. A imunidade inata é um sistema de defesa cuja função é tentar eliminar os antígenos assim que eles entram no organismo, mas também realiza a importante função de avisar as células da imunidade adquirida sobre a presença desses invasores. Apesar de ser um sistema eficiente, o sistema inato é relativamente inespecífico e suas respostas não são reforçadas por exposições subsequentes pelos os invasores. Por outro lado, a imunidade adquirida pode ser considerada um esquadrão de elite altamente especializado na produção de uma defesa adaptada para cada tipo de invasor. A imunidade inata é a primeira linha de defesa do organismo. Seus componentes já se encontram presentes antes da entrada dos antígenos e estão programados para responderem rapidamente à presença dos mesmos, antes da resposta imune adquirida. Muitos componentes da imunidade inata como, por exemplo, as barreiras epiteliais, ficam em funcionamento o tempo todo, mesmo na ausência de infecções ou invasores. Outros componentes, como as células fagocíticas, ficam inativos, porém são capazes de responder de modo muito rápido e eficiente à entrada de um invasor. Os componentes da imunidade inata incluem as barreiras epiteliais, neutrófilos, monócitos e macrófagos, células dendríticas, células natural killer e as proteínas do sistema complemento. As barreiras epiteliais têm a função básica de evitar a entrada dos antígenos. Neutrófilos, monócitos e macrófagos são importantes células fagocíticas cuja função principal é identificar, ingerir e destruir microrganismos. Mais à frente veremos que os macrófagos também desempenham um importante papel nas respostas imunes adquiridas. As células dendríticas são encontradas nos tecidos linfoides, no epitélio mucoso, no parênquima dos órgãos e, além de realizar a fagocitose dos antígenos, as células dendríticas também são extremamente importantes no desenvolvimento das respostas adquiridas, pois são elas que fazem a conexão entre a imunidade inata e a adquirida. As células natural killer (NK) reconhecem células do próprio organismo que estejam infectadas ou estressadas e promovem a destruição destas células alteradas, além de secretarem citocinas inflamatórias. Por fim, o sistema do complemento compreende varias proteínas plasmáticas que são ativadas pelos antígenos e promovem a destruição dos microrganismos e estimulam a inflamação. A partir das informações acima, é possível observar que a imunidade inata tem importantes funções na defesa, como por exemplo, impedir a entrada dos antígenos, controlar ou até mesmo eliminar a infecção após a entrada do invasor. Porém, uma outra função extremamente importante da imunidade inata é a estimulação da imunidade adquirida, e vai ainda mais além: ela é capaz não apenas de estimular, mas também influenciar e direcionar a resposta adquirida a fim de fazer com que sejam organizadas respostas específicas direcionadas para diferentes tipos de antígenos, aumentando a eficiência da resposta imune adquirida. A imunidade adquirida, também chamada de adaptativa é caracterizada por uma grande especificidade e pela capacidade de responder melhor a cada contato com o mesmo antígeno, propriedade esta chamada de memória imunológica. As principais características das respostas imunes adaptativas são a especificidade, memória, expansão clonal, especialização, contração e homeostasia e tolerância a antígenos próprios. As principais células do sistema imune adaptativo são os linfócitos e as células apresentadoras de antígeno. Os linfócitos são células com características únicas que as diferenciam de todas as outras células: elas possuem especificidade e memória. A especificidade de refere à capacidade que os linfócitos possuem de reconhecer e distinguir de modo altamente específico os microrganismos. A memória, já vista anteriormente, reflete a capacidade de responderem melhor a cada contato com o mesmo antígeno. PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com Referências: ABBAS, A.K., LICHTMAN, A.H., PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 6ª ed. Elsevier, Rio de Janeiro, 2008. DELVES, P.J., MARTIN, S.J., BURTON, D.R., ROITT, I.M. Roitt: Fundamentos de Imunologia. 12ª ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2013. Existem duas classes de linfócitos: B e T. Ambos são produzidos na medula óssea, sendo que o linfócito B também sofre maturação na medula óssea, enquanto que o linfócito T passa por este processo de maturação no timo, por isso, medula óssea e timo são considerados órgãos linfoides primários, pois são locais de produção e maturação linfocitária. Após maduros, os linfócitos migram para os órgãos linfoides secundários, por exemplo, baço e linfonodos a fim de serem armazenados. A resposta imune adquirida possui dois componentes, a imunidade celular (RIC) e a imunidade humoral (RIH). A RIC, função dos linfócitos T, é o mecanismo de defesa contra microrganismos intracelulares e células tumorais, já a RIH depende da ativação dos linfócitos B e é responsável pela eliminação de microrganismos extracelulares e toxinas microbianas. Assim, apesar de morfologicamente indistinguíveis, os linfócitos B e T desempenham papéis diferentes na imunidade. Os linfócitos B são células produtoras de anticorpos, já os linfócitos T participam das respostas imunes celulares por meio da produção de citocinas ou da destruição de células infectadas. Dentro dos linfócitos T encontramos subpopulações linfocitárias que se distinguem pelos marcadores de superfície e também pelas funções que desempenham. Os linfócitos T auxiliares, ou helper, possuem em sua superfície uma molécula protéica denominada CD4, enquanto os linfócitos T citotóxicos ou citolíticos exibem a proteína CD8. As células T auxiliares são células produtoras de citocinas e atuam estimulando ou inibindo a função de outras células do sistema imune tais como os macrófagos, linfócitos B, células T citotóxicas, células dendríticas. Por sua vez, os linfócitos T citotóxicos são células produtoras de grânulos líticos que atuam destruindo de maneira específica células infectadas. Devido a esta diferença na função dos linfócitos podemos encontrar dentro da resposta imune adquirida dois tipos de imunidade ou dois componentes: aimunidade celular e a imunidade humoral, cada uma sob a responsabilidade de um tipo de linfócito. Porém, existe ainda outra classificação dos linfócitos que se baseia no fato de estas células terem sido ou não expostas ao antígeno. Esta classificação é muito importante para que nós possamos entender a resposta imune como um todo. De acordo com a exposição ao antígeno os linfócitos sejam eles B ou T podem ser classificados como linfócitos naïves, células efetoras ou células de memória. As células naïves correspondem àqueles linfócitos maduros que nunca encontraram o antígeno, ou seja, nunca participaram de uma resposta imune e ainda não são capazes de eliminar o invasor. São células que estão em repouso, algumas literaturas também chamam estes linfócitos de virgens. Mas o que precisa acontecer para que estas células naïves façam defesa? Ora, elas precisam ser ativadas e se diferenciarem em células efetoras. Depois que as células naïves são ativadas elas se tornam maiores, proliferam e se diferenciam em células efetoras e células de memória. Os linfócitos efetores são células capazes de eliminar os antígenos de modo específico, ou seja, são eles que realmente lutam contra os invasores na resposta imune. Já as células de memória, também produzidas a partir da diferenciação das células naïves, podem sobreviver por muitos anos após a eliminação do antígeno, funcionando como verdadeiras sentinelas e, quando entram em contato com o antígeno tem a capacidade de sofre rápida ativação, garantindo uma resposta imune mais rápida e intensa. Por exemplo, um linfócito B naïve é uma célula em repouso, que nunca encontrou um antígeno e que não é capaz ainda de realizar defesa. Ao ser ativado, o linfócito B naïve sofre proliferação e se diferencia em linfócito B efetor, chamado plasmócito, e em linfócito B de memória. O linfócito B efetor irá, então, secretar os anticorpos que destruirão os invasores. As células de memória são também células em repouso, mas que ao contrário das naïves tem a capacidade de serem ativadas rapidamente e produzirem células efetoras com grande eficiência. Os linfócitos de memória são uma garantia de que na próxima vez que aquele mesmo patógeno entrar no organismo, o sistema imune terá uma resposta rápida e muito mais eficaz para acabar com o invasor antes mesmo que ele cause doença. Podemos perceber então que a resposta imune se inicia com a ativação do linfócito. Até aqui entendemos que para que o linfócito naive se torne um linfócito efetor é necessário que ocorra ativação, certo? Porém, como essa ativação ocorre? Bom, para que um linfócito seja ativado deve haver obrigatoriamente um encontro dele com o antígeno. O linfócito B naive é capaz de reconhecer o antígeno e sofrer esta ativação. Porém, os linfócitos T não são capazes de reconhecer os antígenos sozinhos, eles precisam que o antígeno seja mostrado, apresentado para eles para que assim consigam reconhecê-lo e sofrerem ativação. Esta apresentação de antígenos aos linfócitos T é realizada pelas chamadas células apresentadoras de antígeno ou células APCs, entre as quais encontra-se a célula dendrítica (DC). As DCs localizam-se estrategicamente sob os epitélios e em muitos órgãos próximo aos locais de entrada dos patógenos e possuem a capacidade de fagocitar os antígenos e transportá-los até os órgãos linfoides secundários a fim de PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com Referências: ABBAS, A.K., LICHTMAN, A.H., PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 6ª ed. Elsevier, Rio de Janeiro, 2008. DELVES, P.J., MARTIN, S.J., BURTON, D.R., ROITT, I.M. Roitt: Fundamentos de Imunologia. 12ª ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2013. promoverem a apresentação do antígeno aos linfócitos T, para daí sim, as células T começarem a realizar a defesa contra este patógeno. A ativação dos linfócitos B se dá mediante o reconhecimento antigênico nos órgãos linfoides secundários, mais especificamente, a ativação das células B tem início com a interação do antígeno com as moléculas de imunoglobulinas expostas na superfície do linfócito. A ligação do antígeno desencadeia um processo de proliferação e diferenciação do linfócito B e também o prepara para interagir com os linfócitos T auxiliares CD4+. A ativação dos linfócitos T ocorre por um mecanismo desencadeador diferente, pois estas células não são capazes de reconhecer os antígenos sozinhas, sem auxilio de outra célula, em outras palavras, para que as células T reconheçam o antígeno é necessário que o mesmo seja apresentado a elas pelas células apresentadoras de antígeno. Desse modo os linfócitos T exigem obrigatoriamente que o antígeno seja apresentado a elas. Mas quem faz essa apresentação? Como já citado anteriormente a apresentação dos antígenos aos linfócitos T é função das células apresentadoras de antígeno, entre elas as células dendríticas (DC), responsáveis pela apresentação de antígenos aos linfócitos T naives. Isso porque os linfócitos T para serem ativados precisam que o antígeno seja apresentado associado a uma molécula chamada MHC. Existem dois tipos de MHC, o MHC I e o II. O linfócito T auxiliar CD4+ reconhece apenas antígenos apresentados em associação ás moléculas de MHC classe II, enquanto que o linfócito T CD8+ reconhece antígenos apresentados em associação ás moléculas de MHC classe I. O MHC II é expresso apenas nas APCs, enquanto que o MHC I é expresso constitutivamente em todas as células nucleadas do corpo. Em outras palavras, é como se as células dendríticas dessem permissão para que os linfócitos T iniciem uma resposta específica contra o antígeno e entrem no combate. As DCs são o elo entre a imunidade inata e a adquirida, pois são elas que mostram aos linfócitos naïves a presença do invasor e, além disso, ainda fornecem sinais que estimulam esses mesmos linfócitos a entrarem na guerra contra o invasor indesejado. Assim, é fácil concluirmos que os sistemas inato e adaptativo atuam de modo interdependente, colaborando um com o outro a fim de reconhecer e eliminar os antígenos. Delves e cols. (2013) explicam esta interação de modo bem didático: “Desse modo, quando há uma infecção, o sistema imune inato serve como força de reação rápida que utiliza armas relativamente inespecíficas para erradicar o agente infeccioso ou, no mínimo, manter a infecção sob controle. Isso oferece tempo para que o sistema imune adaptativo inicialmente lento selecione e expanda um clone de células com receptores capazes de produzir uma resposta mais específica e singularmente adaptada ao agente infeccioso. A resposta imune adaptativa ao agente infeccioso reforça e acrescenta novas armas ao ataque desencadeado pelo sistema imune inato”. Vamos imaginar então, que um patógeno invadiu a mucosa nasal de um indivíduo. Os próximos parágrafos vão dar uma ideia resumida e objetiva dos eventos que seguem esta invasão. Com a entrada do patógeno, a imunidade inata tenta impedir ou controlar a infecção por meio de fagocitose, ativação das proteínas do complemento, etc. As DCs residentes no local realizam a fagocitose do microrganismo, são ativadas e agora, precisam apresentar este invasor para as células especializadas na defesa, que são os linfócitos. Para isso, as DCs precisam encontrar os linfócitos. Mas como isso acontece? Pra onde estas células vão? Já foi visto anteriormente que os linfócitos naives ficam armazenados, concentrados nos órgãos linfoides periféricos, então, as DCs muito oportunamente, migram para os órgãos linfoides secundários mais próximos a fim de promover a apresentação doo antígenos aos linfócitos T. Uma vez dentro do órgão linfoide secundário, as DCs apresentam o antígeno aos linfócitos TCD4+ e TCD8+. Os antígenos solúveis que chegam aos órgãos linfoides secundários são reconhecidos pelos linfócitos B de modo independente das DCs e são ativados pela ligação do antígenoàs suas imunoglobulinas de superfície. As Dcs utilizam suas moléculas de MHC II para apresentar os antígenos aos linfócitos T auxiliares CD4+ e as moléculas MHC I para realizar a apresentação do antígeno aos linfócitos T citotóxicos CD8+, dando início à ativação destas células. As células B ativadas proliferam e se diferenciam em linfócitos B de memória e linfócitos B efetores, conhecidos como plasmócitos. Os plasmócitos passam a secretar anticorpos específicos para eliminar os microrganismos que forem encontrados fora das células. Alguns plasmócitos continuam produzindo anticorpos por muito tempo. A este mecanismo de defesa, cuja função fisiológica é a eliminação de microrganismos extracelulares dá-se o nome de resposta imune humoral, e é a função dos linfócitos B. PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com Referências: ABBAS, A.K., LICHTMAN, A.H., PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 6ª ed. Elsevier, Rio de Janeiro, 2008. DELVES, P.J., MARTIN, S.J., BURTON, D.R., ROITT, I.M. Roitt: Fundamentos de Imunologia. 12ª ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2013. Os linfócitos T também proliferam e se diferenciam em linfócitos T de memória e efetores, em resposta ao reconhecimento antigênico. Após o reconhecimento do antígeno os linfócitos T proliferam e diferenciam. As células T efetoras migram para os tecidos infectados, onde ocorre a ativação das células T efetoras. Os linfócitos T auxiliares CD4+ efetores são ativados nos locais de infecção pelos antígenos apresentados pelos macrófagos teciduais. Então, os macrófagos apresentam os antígenos aos linfócitos T CD4+ efetores nos locais de infecção. Esta apresentação é importante por vários motivos, entre eles o fato de que as células CD4+ efetoras ativadas secretam citocinas que estimulam os próprios macrófagos a realizarem a destruição dos microrganismos fagocitados. Além disso, as citocinas produzidas pelos linfócitos auxiliares efetores estimulam a ativação dos neutrófilos e, consequentemente a inflamação. Outras funções dos linfócitos T auxiliares efetores são o estímulo para secreção de anticorpos neutralizantes pelos linfócitos B, sua expansão clonal, maturação da afinidade e diferenciação em linfócitos B de memória. Além disso, estas importantes células sintetizam citocinas que estimulam a diferenciação das células T citotóxicas e ainda aumentam a habilidade das APCs de estimular a diferenciação dos linfócitos citotóxicos. Torna-se fácil observar a enorme importância das células T auxiliares no contexto da resposta imune. Elas possuem um papel central na estimulação de várias outras células, tanto da imunidade inata quanto da imunidade adquirida. Os linfócitos T citotóxicos ativados nos linfonodos igualmente sofrem proliferação e diferenciação em células de memória e células efetoras, denominadas CTLs. Os CTLs migram para os locais de infecção e, ao encontrarem células infectadas pelo microrganismo, promovem a destruição das mesmas. Um aspecto fundamental da diferenciação dos linfócitos T citotóxicos em CTLs é a produção de grânulos citoplasmáticos contendo proteínas citotóxicas, incluindo perfurina e granzimas, cuja função é destruir células infectadas por aquele patógeno em especial. A perfurina é uma proteína responsável por facilitar a entrada das granzimas na célula-alvo. Por sua vez, as granzimas induzem a apoptose da célula-alvo. Além disso, os CTLs são capazes de secretar citocinas que estimulam os fagócitos e induzem inflamação. A eliminação de células infectadas ocorre por um processo que envolve o reconhecimento do antígeno nas células infectadas por ele, a ativação do CTL, a liberação do tiro letal e o afastamento do CTL. O tiro letal consiste na exocitose dos grânulos contendo perfurina e granzimas. Uma vez que o linfócito T citotóxico CD8+ se diferencia em célula efetora, ele pode destruir qualquer célula tecidual nucleada que esteja infectada pelo patógeno. Isso porque todas as células nucleadas possuem MHC I, logo todas as células nucleadas podem apresentar antígeno para o CTL (CD8+ efetor). Quando o CTL encontra uma célula infectada exibindo o antígeno ele o reconhece e passa a interagir com a célula infectada, que se torna agora uma célula-alvo para o CTL. Desta interação surge uma sinapse imunológica que ativa o linfócito T CD8+ efetor, promovendo a liberação dos grânulos contendo perfurina e granzimas dentro da fenda sináptica. A formação da sinapse é fundamental para garantir a especificidade da interação CTL-alvo, evitando a lesão de outras células que não estejam infectadas. Assim, é possível observar que a função dos linfócitos T é eliminar os patógenos que estão dentro das células, um local de acesso proibido para os anticorpos. Portanto, a função fisiológica dos linfócitos T é a defesa contra microrganismos intracelulares e também células tumorais. A este mecanismo de defesa dá-se o nome de imunidade celular. A resposta imune celular também desencadeia a produção de linfócitos de memória que são específicas para o antígeno que desencadeou a resposta nos órgãos linfoides. Estas células podem sobreviver por muitos anos e até mesmo pela vida toda, sendo capazes de produzir respostas muito mais rápidas, amplificadas e eficientes contra o invasor. Desse modo, o sistema imune consegue eliminar os microrganismos fora das células por meio da ação dos anticorpos, e também aqueles patógenos que estão dentro das células, os quais são eliminados em decorrência da ação dos linfócitos T efetores. Ao final da resposta imune as células T e B de memória funcionam como sentinelas, prontas para responder rapidamente e muito mais eficazmente àquele patógeno, caso ele entre em contato novamente com o organismo, conferindo a ele o que chamamos de imunidade. PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
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