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Apostila de Imunologia

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os anticorpos na sua capacidade de ativar o sistema complemento. A proteína C reativa e a
proteína que se liga a manose agem como lectinas, pois são capazes de se ligarem a carboidratos
comuns na superfície de microganismos. Além de agirem como opsoninas, elas ativam MASP, uma
serina protease que cliva C4, exaíamente como Cls da via clássica e portanto compartilham as
mesmas consequências.
Regulação - Os efeitos do sistema complemento nas próprias células do organismo seriam
desastrosos, e portanto, rigorosos mecanismos de controle são necessários para evitar tais efeitos.
Várias proteínas regulatórias têm sido descritas e elas atuam nas diferentes fases de ativação do
sistema complemento. Uma das etapas mais reguladas é a formação da C3 convertase da via
alternativa, uma vez que o C3 inicia sua ativação espontaneamente. O C3b pode ser hidrolizado, se
não se ligar a nenhuma superfície, e se ligar a uma célula pode se ligar ao fator B e induzir sua
clivagem por D. Superfícies microbianas favorecem a ligação do fator P que ativa e estabiliza a C3
convertase C3b,Bb. Nas células, na ausência do fator P, varias proteínas podem se ligar e deslocar
C3b de Bb, como o receptor de complemento CRI, o DAF, MCP e uma proteína sérica, o fator H.
Nestas condições, o fator I pode inativar o C3b em C3bi.Alguns microrganismos podem apresentar
resistência ao sistema complemento como, p.e., as formas infectivas do T. cruzi, que tem uma
molécula semelhante ao DAF.
A via clássica também pode ser regulada pela proteína plasmática C1INH que desloca
ClnCls de Clq. Na C3 convertase da via clássica, C2b,C4b, o C4b pode ser deslocado pela C4bp
ou pelo DAF, que se ligam e competem pelo C4b, que é então inativado pelo fator I. Finalmente, o
CD59 impede a formação do complexo de ataque a membrana. A falta de DAF e CD59 gera a
doença hemoglobinúria paroxística noturna, caracterizada pela destruição de hemácias. Por outro
lado, a deficiência dos fatores iniciais da via clássica de ativação do complemento (Cl, C2 e C4)
causa doenças relacionadas a deposição de complexos Ag-Ac nos glomérulos, como Lúpus
eritematoso sistémico. O complemento é importante para solubilização e remoção de complexos
Ag-anticorpos e de células apoptóticas que são fagocitados por macrófagos através dos seus
receptores de complemento.
10- Inflamação (anexo II)
A inflamação é um fenómeno que resulta do aumento no afluxo de componentes
moleculares e celulares do sangue para os tecidos e é caracterizada por 4 sinais característicos:
rubor, calor, edema e dor.
A inflamação é um componente importante tanto na imunidade inata como na imunidade adquirida
para focalizar os mecanismos de imunidade e reparo ao local da infecção ou lesão. Por outro lado, a
inflamação pode levar à destruição tecidual, principalmente se cronificar nos tecidos.
Funções dos mediadores da inflamação. São inúmeros os mediadores da inflamação. Eles
agem basicamente através dos seguintes mecanismos:
l- A.CJÍO vasoativa - Induzem vasodilatação, aumentando a capacidade volumétrica dos vasos (mais
sangue circula em menor velocidade, e os componentes celulares se aproximam da parede do vaso
). Aumentam a permeabilidade, permitindo o extravasamento de plasma (afluxo de complemento,
imunoglobulinas).
2 - Indução de mfilgcjilas dg adesão no endoiálk» e nos -leucócitos -Permite a adesão e a passagem
dos componentes celulares do sangue através da parede do vaso ( entre as células endoteliais ).
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3- A£§P quimioffiiqa - Focalizam os leucócitos nos sítios afetados. Agem no endotélio e nos
tecidos.
4- AHiaçãQ doj leucócitos e outras células -Induz fagocitose e liberação de substâncias capazes de
destruir os microrganismos e causar dano e regeneração dos tecidos.
5- Aumgnto da produção ds-Jeucócitos na_,medula óssea - Muitos mediadores da inflamação
apresentam várias destas funções combinadas. E as células inflamatórias são capazes de produzir
diversas substâncias com atividade inflamatória.
Ação inflamatória do sistema complemento- O sistema complemento pode ser ativado de
3 maneiras diferentes: Na via clássica, através de complexos Ag-Ac, na via alternativa pela
interação com superfície de patógenos, ou através de lectinas produzidas pelo fígado, em situações
onde já ocorre inflamação.
Em qualquer caso, são produzidas substâncias que causam o recrutamento de células inflamatórias.
Principalmente C3a e C5a podem agir diretamente no endotélio, aumentando a permeabilidade
vascular. C5a pode se ligar ao receptor C5aR de macrófagos e neutrófilos e tem função quimiotática
e ativadora. Basófilos e mastócitos também apresentam receptores para C3a e C5a e são ativados
por estes componentes, liberando substâncias vasoativas e inflamatórias. A deposição de complexos
Ag-Ac nos tecidos pode causar ativação de complemento e atividade inflamatória deletéria nestes
tecidos.
O papel de mastócitos e basófílos na inflamação - Como dito anteriormente, os mastócitos
e basófílos podem ser ativados por componentes do sistema complemento. Na imunidade adquirida
estas células são ativadas por moléculas de IgE que se ligam ao FcsRI ( de alta afinidade) e são
agregadas pela ligação com antígenos multivalentes. Nestas condições são liberados os constituintes
dos grânulos, entre estes a histamina, um poderoso agente vasoativo e que também induz contração
de músculos lisos. A histamina age através do receptor Hl no endotélio vascular e nos músculos
lisos e apresenta, em geral, um efeito local dramático na permeabilidade vascular e indução de
inflamação. Os mastócitos também produzem mediadores lipídicos como prostaglandinas e
leucotrienos que apresentam atividade vasoativa e quimiotática para granulócitos. Além disso, IL-4
e TNF-ct, são liberados e contribuem para o aumento de moléculas de adesão no endotélio, entre
outras ações que serão discutidas mais adiante.
Neutrófilos na inflamação aguda - Os neutrófilos são as primeiras células recrutadas na
inflamação e apresentam importantes atividades fagocítica e bactericida ativadas através de
complexos Ag-Ac que se ligam aos seus receptores de Fe ou Ag-Ac-C (C3R) e permitem a
intemalização de partículas. No interior das vesículas formadas, as bactérias são destruídas por
mecanismos oxidativos que geram radicais superóxido, ácido hipocloroso, peróxido de hidrogénio,
óxido nítrico, além de enzimas, como proteases. Dano tecidual também pode resultar dos produtos
dos neutrófilos.
Monócitos/macrófagos e citocinas - Nos tecidos, os monócitos se diferenciam em
macrófagos que como os neutrófilos, são fagócitos que fazem parte da imunidade inata. Os
macrófagos interagem com produtos microbianos diretamente através de receptores, como o
receptor de LPS e o receptor de manose, ou indiretamente, com auxílio de anticorpo e C, através
dos receptores de Fe e C. Além de exercerem atividade fagocítica e bactericida, os macrófagos são
ativados através dos mesmos receptores a secretarem citocinas. Estas citocinas, principalmente IL-
l, IL-6 e TNF-a apresentam grande potencial inflamatório e agem como pirógenos endógenos ao
nível do hipotálamo, causando febre e, mobilizam reservas energéticas nos tecidos adiposo e
muscular. Também induzem a resposta de fase aguda no fígado, levando à produção das proteínas
de fase aguda, entre elas a proteína C reativa e a proteína que liga manose (MBP), que agem como
opsoninas, facilitando a fagocitose e ativam o sistema complemento, causando mais inflamação.
Ao nível local o TNF-a induz um aumento da permeabilidade vascular. TNF-a e IL-1 induzem a
expressão da ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina no endotélio, favorecendo a aderência de leucócitos,
mediada por glicoproteínas contendo sialil-Lewis que se ligam à E-selectina no endotélto e a
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interação de integrinas como LFA-1 que ao interagir com ICAM-1 no endotélio promove adesão e
diapedese através das células endoteliais. O TNF-a também pode provocar coagulação
intravascular limitando o sítio da