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Apostila de Imunologia

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minoritária expressa TCRyõ e
pode secretar citocinas ou exercer funções citotóxicas, mas não expressam CD4 ou CD8. As células
T CD4 ou auxiliadoras podem expressar diferentes padrões de citocinas: células THLexpressam
citocinas do,tipp_l, como EFN-y e IL-2, enquanto células TH2 secretam citocinas do tipo 2, como
IL-4 e IL-10. A IL-2 e a IL-4 são citocinas que induzem proliferação e diferenciação de linfócitos T
e B, enquanto IFN-y e IL-10 agem sobre macrófagos e possuem ações antagónicas. O IFN ativa a
ação microbicida dos macrófagos, enquanto a IL-10 é desativadora. Células TH l promovem a
imunidade celular, enquanto as células TH2 participam na ativação de linfócitos B, na sua
diferenciação em plamócitos secretores de Ig, promovendo a imunidade humoral. Estas
subpopulações regulam suas atividades reciprocamente, pois citocinas tipo 2 inibem a ação efetora
de macrófagos e o IFN inibe a proliferação de células TH2. A diferenciação em células TH1 e TH2
é influenciada por citocinas, respectivamente, a IL-12 (produzida por macrófagos e células
dendríticas) e a IL-4.
Quando a célula T deixa o timo, ela é considerada como um linfócito virgem que ainda não
foi estimulado pelo Ag. A ativação do linfócito T e sua diferenciação em célula efetora pode ocorrer
no órgão linfóide secundário. Células especializadas em captação e apresentação de Ag, como as
células dendríticas, podem levar o Ag captado nos tecidos ao órgão linfóide secundário, através da
circulação linfática. Células dendríticas, assim como os macrófagos, são derivadas dos monócitos
do sangue, e ao se diferenciarem em células dendríticas maduras, adquirem a capacidade de
processar proteínas em peptídeos, que se associam a moléculas de MHC classe II e estimulam
células T CD4. Além disso, elas apresentam moléculas co-estimuladoras (como B7) e, em contato
com produtos microbianos, podem produzir IL-12.
Nos órgãos linfóides secundários, células T e B estão segregadas nas regiões T e B
(folículos) respectivamente. Células T interagem com células apresentadoras de Ag (APCs, como a
célula dendrítica), na região T e iniciam o processo de proliferação dependente de IL-2. A
diferenciação em células TH2 ou TH l depende de re-estimulação pelo Ag, além da presença de
citocinas, como a IL-4 e a IL-12, respectivamente. Células T ativadas produzem citocinas e
expressam em sua superfície o CD40-L, outra molécula importante na ativação de linfócitos B e
macro fagos, estes por sua vez, também apresentam características de APCs profissionais (expressão
de MHC classe II e de moléculas co-estimuladoras).
Células B captam o Ag pela Ig de superfície, processando-o e apresentando os peptídeos
derivados do Ag em moléculas de MHC-II para células T CD4. Células TH2 produzem IL-4 e
CD40-L que promovem a ativação e diferenciação de linfócitos B. Estas interações se dão nas áreas
limítrofes do folículo primário com a área T e gera um foco inicial de proliferação de células B, que
migram para o folículo e ao proliferarem intensamente, formam o centro germinativo. Células
foliculares dendríticas presentes no folículo (a,gora folículo secundário, pois contem o centro
germinativo) podem apresentar Ag para as células B e promoverem sua ativação e diferenciação em
plasmócitos. Alguns plamócitos podem retomar à medula óssea, de onde secretam grandes
quantidades de Ig na circulação sanguínea. Algumas células B e T se diferenciam em células de
memória nos órgãos linfóides secundários. Órgãos linfóides secundários podem estar associados às
mucosas (MALT) do trato digestivo e respiratório. Esta localização é estratégica para a secreção de
IgA nas mucosas. O baço também é um órgão linfóide secundário, que concentra Ags derivados do
sangue. Durante o estágio fetal, baço e fígado são órgãos hematopoieticos suportando a
diferenciação de células B e outros leucócitos.
Padrões de circulação - Células T efetoras também deixam os órgãos linfóides secundários
e através do sistema circulatório atingem os tecidos. Células T CD4 TH l podem ativar macrofagos,
células T CD8 podem agir diretamente sobre células infectadas expressando o Ag associado a
moléculas de MHC classe I. Uma das consequências da ativação de células T é o aumento da
expressão de moléculas de adesão, como IÇAM-1 e LFA-1, que facilitam as interações
intercelulares . Estas moléculas que interagem entre si, pertencem respectivamente à superfamília
das Igs e à família das integrinas, como a maior parte das moléculas que participam destas
interações. Estas moléculas também influenciam no processo de migração e circulação de linfócitos
T, junto com as selectinas, moléculas que apresentam afinidade pelos açúcares presentes em outras
moléculas.
Ao se diferenciarem em células efetoras ou de memória, os linfócitos T sofrem modificações
nas suas moléculas de superfície. Deixam de expressar CD45RA e adquirem CD45RO, outra
isoforma do CD45. Enquanto células virgens, elas expressam CD62-L ou L-selectina, que promove
a entrada destes linfócitos nos órgãos linfóides através de interação com as células endoteliais altas
dos capilares sanguíneos. Os linfócitos que não encontram o Ag no órgão linfóide podem recircular
e entrar em outros órgãos linfóides. Os ligantes do CD62-L no endotélio são o CD34, a adressina
dos linfonodos periféricos e o MadCAJVI ou adressina dos MALT. A interação do LFA-1 com o
IÇAM-1 no endotélio também é importante para a diapedese, ou passagem através da parede do
endotélio.
Quando a célula T se diferencia em célula T efetora ou de memória, ela aumenta a expressão
de LFA-1, mas diminui a expressão de CD62-L. Por outro lado, outros "homing receptors" estão
aumentados, como CD44 que se liga ao hialuronato de adressinas de mucosas e tecidos. O VLA-4
promove a entrada nos sítios inflamados através da interação com VCAM-1. Finalmente, células
jTtll, mas não TH2, apresentam capacidade aumentada de migrar para o epitélio, graças à expressão
do Ag linfocitário cutâneo ou CLÃ, que se liga às selectinas E e P do endotélio em capilares que
irrigam a pele. Citocinas inflamatórias produzidas por macrófagos, como TNF-a e IL-1 são capazes
de aumentar a expressão de IÇAM-1 e VCAM-1 e selectinas no endotélio durante o processo
inflamatório, aumentando o recrutamento de linfócitos, rnonócitos e neutrófilos ao sítio inflamado.
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Outras citocinas, as quimiocinas ativam e atraem os leucócitos para os tecidos. A IL-8 é
particularmente importante para a migração de neutrófllos, aumentando a afinidade do LFA-1 pelo
ICAM-1. Nos animais deficientes de IL-8 e pacientes deficientes de LFA-1, os neutrófllos não
chegam ao tecido inflamado.
Homeostase - A geração de memória imunológica é uma das propriedades inerentes à
resposta imune adquirida e garante a proteção em caso de re-exposição a um determinado agente
infeccioso. Esta proteção é específica para este agente infeccioso e é gerada durante a resposta
imune primária. A memória pode ser atribuída ao aumento de moléculas protetoras como as Igs
durante a resposta primária. A presença de focos de Ags (p.e. nas células foliculares dendríticas)
deve ser importante para a manuntenção dos níveis de anticorpos. O aumento do número de
precursores de linfócitos Ag-específicos ou células de memória pode também contribuir para a
rapidez da expansão clonal durante a resposta secundária e maior eficiência da resposta imune. No
caso das células B, ocorre ainda a maturação da afinidade, ou seja, seleção das células B que
produzem Ig de maior afinidade pelo Ag, graças ao processo de hipermutação somática. No caso
das células T, os linfócitos de memória apresentam mais moléculas de adesão e menos requisitos
para sua ativação, sendo assim, mais eficientes.
Quando o Ag é eliminado, ao final da resposta imune, ocorre, no entanto, um excesso de
células efetoras e de memória. Parte destas células é eliminada para que o organismo retorne à
homeostase. Este processo ocorre como consequência da diferenciação