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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ DEPARTAMENTO DE PARASITOLOGIA E MICROBIOLOGIA DISCIPLINA: MICROBIOLOGIA E IMUNOLOGIA - NUTRIÇÃO PROFESSOR: Dra. JOSIE HAYDÉE FERREIRA NOME:Laura Beatriz Guimarães Sousa DATA:01/02/2021 ESTUDO DIRIGIDO DE IMUNOLOGIA 1) Defina imunologia, descreva seu papel e importância. A imunologia é o estudo do sistema imunológico ou podemos dizer também que, é estudo da resposta imune na acepção mais ampla e dos eventos celulares e moleculares que ocorrem após um organismo entrar em contato com microorganismos e outras moléculas estranhas. Por meio dela foi possível entender a importância do sistema imunológico para a saúde e como a vacinação é o método mais eficaz de proteger os indivíduos contra infecções. 2) Explique as vias de desenvolvimento dos vários tipos celulares que compõem o sistema imunológico. A partir da célula tronco hematopoiética pluripotente, que está presente na medula óssea e possui a capacidade de diferenciação de outros tipos celulares, ou seja, é uma célula precursora, pode haver a formação de dois progenitores: o progenitor linfóide comum e o progenitor mielóide comum. A partir do progenitor linfóide comum surgem todas as células, denominadas linfócitos (B e T), que participam da resposta imune adaptativa. O linfócito B, ao ser ativado, transforma-se em plasmócitos e os linfócitos T ao serem ativados transformam-se em células T efetoras. Enquanto, o progenitor mielóide comum gera todas as outras células do sistema imunológico, mas primeiro ele se diferencia em granulócito (origina os macrófagos e as células de defesa do corpo denominadas granulócitos, que são os neutrófilos, eosinófilos, basófilos) e megacariócito, que origina os megacariócitos e os eritoblacitos. 3) Diferencie órgãos primários e secundários do sistema imunológico. Cite os principais órgãos de cada tipo. Os órgãos primários são aqueles onde ocorre a origem, maturação e diferenciação das células linfóides como a medula óssea e o timo. Enquanto, os órgãos secundários são onde as respostas imunitárias são montadas, aqueles responsáveis pela recepção e multiplicação dos linfócitos após entrarem em circulação como Baço, linfonodos,placa de peyer, tonsilas, GALT, BALT. 4) Qual a importância da medula óssea na geração e amadurecimento das células do sistema imunológico? Quais células amadurecem neste órgão? Explique E na medula óssea que ocorre a diferenciação e maturação dos vários clones de linfócitos B, os genes que codificam as moléculas de imunoglobulinas, presentes nas células precursoras de linhagem linfocitária, sofrem rearranjos que resultam na produção de moléculas de imunoglobulinas específicas de cada clone, uma vez diferenciadas as células penetram nos seios vasculares, atravessando aberturas encontradas no endotélio, caem na circulação venosa e são distribuídos aos diversos órgãos do sistema. Também é na medula que se encontra a interleucina-7, fator de crescimento importante para o desenvolvimento e proliferação dos linfócitos. 5) Explique de forma geral a anatomia funcional do timo e quais as células são principalmente encontradas em cada região. O timo está localizado acima do coração, possui um formato achatado bilobado, seus lobos são envolvidos por uma cápsula e divididos em lóbulos que apresentam regiões denominadas córtex e medula. No córtex encontram-se os linfócitos T imaturos e na medula encontram- se os linfócitos T maduros. 6) Explique a participação e importância do baço no sistema imunológico. O baço é um órgão abdominal altamente vascularizado, que desempenha o mesmo papel que os linfonodos na resposta imunológica às infecções que ganham acesso ao sangue. É responsável pelas respostas imunes contra Ag da corrente sanguínea, pela remoção de materiais ou moléculas inúteis no sangue e produzem anticorpos contribuindo no combate a infecções. 7) Quais os dois tipos de imunidade adquirida e que tipos de microrganismos essas respostas imunológicas combatem? A imunidade humoral é mediada por proteínas chamadas anticorpos, produzidas pelos linfócitos B, no qual os anticorpos neutralizam e erradicam os microrganismos extracelulares e toxinas, e a imunidade celular ou mediada por célula, na qual os linfócitos T erradicam os patógenos intracelulares, é a principal defesa contra os microrganismos que sobrevivem e se proliferam dentro das células ou fagocitos. 8) Quais são as principais classes de linfócitos, como suas funções se diferenciam e como podem ser identificados e distinguidos? Os principais são os linfócitos T (auxiliares e citotóxicos), B e células NK. Os linfócitos B possuem funções como bloquear infecções por meio da secreção de anticorpos, ativação do complemento e neutralização dos microrganismos. Os linfócitos T auxiliares como CD4+ ajudam os linfócitos B a produzirem anticorpos e as células fagocitarias a ingerirem os microrganismos, enquanto os citotóxicos como CD8+ destroem células infectadas por microorganismos intracelulares. E as células NK matam células infectadas do hospedeiro sem expressar receptores de antígenos como as células T e B. Podem ser identificadas através das proteínas de superfície ou grupos de diferenciação. 9) Quais são as diferenças importantes entre os linfócitos T e B virgens, efetores e de memória? Os linfócitos virgens se referem às células T e B maduras que são imunologicamente inexperientes, ou seja, nunca responderam a um antígeno. Essas células expressam receptores para antígenos mas não desempenham funções para eliminá-los. Já as células efetoras são da progênie diferenciada de células virgens que têm a habilidade de produzir moléculas cuja função é eliminar antígenos. As células efetoras da linhagem dos linfócitos B são células que secretam anticorpos, conhecidas como plasmócitos. Enquanto, as células de memória, também geradas da progênie de linfócitos estimuladas por antígenos, são funcionalmente silenciosas e não apresentam função efetora a não ser que sejam estimuladas pelo antígeno. Quando as células de memória encontram o mesmo antígeno que induziu o seu desenvolvimento, elas respondem rapidamente, iniciando respostas imunológicas secundárias. Os sinais que geram e mantêm as células de memória não são bem compreendidos, mas incluem as citocinas. 10) Em que região dos linfonodos os linfócitos T e B estão localizados e como é mantida sua separação anatômica? Nos linfonodos, os linfócitos B se concentram nos folículos, localizados na periferia ou córtex. Enquanto os linfócitos T estão localizados fora, mas adjacentes aos folículos, no paracórtex. Os linfócitos B são atraídos para os folículos e retidos neles por causa da ação das quimiocinas para a qual as células B virgens expressam um receptor, chamado CXCR5. A quimiocina que se liga ao CXCR5 atrai as células B do sangue para os folículos dos órgãos linfóides. De forma parecida, as células T são segregadas no paracórtex dos linfonodos, pois os linfócitos T virgens expressam o receptor CCR7, que reconhece as quimiocinas produzidas nessas regiões.E consequentemente, os linfócitos T são recrutados do sangue para a região do córtex parafolicular do linfonodo, mantendo assim a separação anatômica. 11) Como os linfócitos T virgens e efetores diferem em seus padrões de migração? Os linfócitos virgens circulam através do sangue e órgãos linfóides periféricos, onde buscam por antígenos estranhos para serem ativados e se tornarem efetores. Enquanto, os linfócitos efetores migram dos tecidos linfóides para os locais de infecção a fim de eliminar os patógenos. 12) Explique as características gerais das respostas imune inata e quem são seus componentes. A imunidade inata consiste em mecanismos que existem antes da infecção, que são capazes de respostas rápidas aos microrganismos e que reagem essencialmente da mesma maneira a infecções repetidas, mantendo assim a separação anatômica. As duas principais reações celulares da imunidade inata são a inflamação, que é induzida por citocinas e outras moléculas e serve para trazer leucócitos e proteínas plasmáticas ao local de infecção ou lesão, e a defesa antiviral, que é mediada por interferons tipo I e células NK. Além disso, o sistema imunológico inato reconhece estruturas que são comuns a diversas classes de microrganismos e que não estão presentes nas células normais do hospedeiro e moléculas que são liberadas das células danificadas ou necróticas. Seus componentes são: Barreiras físicas e químicas (pele, epitélio de mucosas), fagócitos como macrofagos e neutrófilos, células NK, proteínas do sangue e citocinas. 13) Dê exemplos de substâncias microbianas reconhecidas pelo sistema imunológico inato, e quais são os receptores para essas substâncias? O receptor TLR-2 reconhece vários lipoglicanos bacterianos, os TLR-3, 7 e 8 são específicos para ácidos nucleicos virais como dsRNA; o TLR-4 é específico para o LPS (endotoxina), o TLR-5, para uma proteína flagelar bacteriana chamada flagelina, e o TLR-9, para oligonucleotídeos CpG não metilados. Receptores tipo NOD que reconhecem DAMP e PAMP, o NLRP-3 que detecta a presença de produtos microbianos; substâncias que indicam dano e morte celulares, incluindo o trifosfato de adenosina (ATP) e etc.. 14) Como os fagócitos ingerem e destroem os microrganismos? Os fagocítos circulantes como os neutrófilos ingerem os microrganismos na circulação e entram rapidamente nos tecidos extravasculares nos locais de infecção, onde também ingerem e destroem microrganismos. Essas células também são recrutadas a locais de dano tecidual na ausência de infecção, onde iniciam a depuração de detritos celulares. E os monócitos também ingerem microrganismos no sangue e nos tecidos. 15) O que são moléculas do MHC? Como as moléculas do MHC humanas são chamadas? Como foram descobertas e qual a função? As moléculas de MHC são proteínas presentes na membrana das APC que apresentam antígenos peptídicos para reconhecimento pelos linfócitos T. As proteínas do MHC humanas são também chamadas de antígenos leucocitários humanos ou A célula de um hospedeiro normal expressa moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), que são reconhecidas pelos receptores inibitórios, assegurando, então, que as células NK não ataquem as células normais do hospedeiro. O MHC foi descoberto como o locus genético que é o principal determinante da aceitação ou rejeição dos enxertos do tecido trocados entre os indivíduos. A função fisiológica do MHC é a apresentação dos peptídeos derivados de antígenos proteicos aos linfócitos T específicos para antígenos como uma primeira etapa nas respostas imunes. 16) Qual o papel das moléculas MHC no reconhecimento das células infectadas pelas células NK e qual o significado fisiológico desse reconhecimento? A expressão do MHC classe I protege células saudáveis da destruição por células NK, ou seja, célula de um hospedeiro normal expressa moléculas do MHC, que são reconhecidas pelos receptores inibitórios, assegurando, então, que as células NK não ataquem as células normais do hospedeiro. 17) Construa uma tabela comparando as subclasses de imunoglobulinas (peso molecular, forma, distribuição, concentração no soro, funções...); 18) Faça um esquema da estrutura básica da molécula de anticorpo apresentando: cadeias leves e pesadas, região de dobradiça, domínios variáveis e constantes, fragmentos Fab, Fc, F(ab)’2 e sítio de ligação ao antígeno Tipos de Ig IgG (85%) IgA (8%) IgM IgD IgE Subtipos Cadeia H IgG1-4 (1,2,3,4)λ IgA1,2 (1 ou 2)α nenhum μ nenhum δ nenhum ε Peso molecular (x10-3) 150 150-600 900 180 190 Concentração sérica (mg/dl-1) 1300 350 100 3 0,01 Concentração plasmática (mg/ml) 13,5 3,5 1,5 Traço 0,05 Estrutura Monômero Monômero, dímero Pentâmero nenhum Monômero Função Fixar o complemen to C; Ativar a fagocitose Proteção de secreções. Imunidade da mucosa Fixa C, receptor antigênico da célula B virgem Reconheci mento de Ag Atividade reacional, ativação do mastócito Estrutura básica de anticorpos: ➪Todas as imunoglobulinas têm uma estrutura de quatro cadeias como unidade básica. Elas são compostas por: ❏ 2 cadeias polipeptídicas pesadas (P) ❏ 2 cadeias polipeptídicas leves (L) ❏ Pontes de dissulfeto ➪Um anticorpo é dividido em porções (fragmentos): ❏ Fab: Fração de ligação ao antígeno ❏ Fc: Primeira fração do anticorpo que teve sua conformação determinada F(ab’)2: É um fragmento divalente que resulta da clivagem da cadeia pesada e das pontes dissulfeto H-H intercadeia. Domínios ➪Cada cadeia apresenta uma sequência com cerca de 110 aminoácidos similares, denominadas dominio de Ig ❏ Cadeia leve: possui 2 domínios ❏ Cadeia pesada: possui 4 domínios ➪Cada cadeia possui uma: ❏ Região constante (C): altamente conservada entre diferentes anticorpos. ❏ Região variável (V): muito variável entre diferentes anticorpos. ➪Sendo elas: ❏ Cadeias leves - VL (110 aminoácidos) e CL (110 aminoácidos) ❏ Cadeia Pesada - VH (110 aminoácidos) e CH (330-440 aminoácidos) Região de dobradiça ➪ Esta é a região com a qual os braços da molécula de anticorpo formam um Y. É chamada de região da dobradiça porque há uma flexibilidade na molécula nesse ponto. 19) Quais os isotipos de cadeias leves? Quais os isotipos de cadeia pesada? O que os distingue entre si? Os tipos de cadeias leves são denominadas de κ e λ, e diferem em suas regiões constantes. Cada célula B expressa ou κ ou λ, mas não ambas. As cadeias pesadas, são denominadas μ, δ, γ, e α, que diferem nas suas regiões C. Os anticorpos que contêm diversas cadeias pesadas pertencem a diferentes classes ou isotipos, e são denominados de acordo com a cadeia pesada (IgM, IgD, IgG, IgE e IgA), independentemente da classe da cadeia leve. Cada isótipo difere nas suas propriedades físicas e biológicas e nas suas funções efetoras. 20) Construa uma tabela e para cada tipo de imunoglobulina cite as formas principais, suas funções efetoras, se atravessa a placenta ou não, se ativa complemento ou não, local de maior frequência. Principais I Ig Funçõesefetoras Atravessa a placenta? Local de maior frequência IgG ● Neutralização de microrganismos e toxinas ● Ativação da via clássica do complemento ● Imunidade neonatal ● Opsonização e fagocitose dos microrganismos ● Citotoxicidade celular dependente de anticorpo SIM Linfa, sangue e líquidos peritoneal e cerebrospinal IgM ● Ativação da via clássica do complemento ● Receptor antigênico do linfócito B virgem Não Espaços intravasculares IgA ● Imunidade de mucosa ● Neutralização de microrganismos e toxinas Não Superfícies externas como as mucosas IgE ● Desgranulação de mastócito (hipersensibilidade) Não Sangue e superfície de basófilos 21) Qual o papel das citocinas abaixo contra as infecções: a) TNF: são as principais citocinas envolvidas no recrutamento de neutrófilos no sangue e monócitos aos locais de infecção, também têm efeitos sistêmicos, incluindo a indução da febre pela atuação no hipotálamo. Em altas concentrações o TNF produz trombos no endotélio e reduz a pressão arterial por meio de uma combinação de contratilidade miocárdica reduzida e vasodilatação e drenagem. b) IL-12: ativa as células NK desencadeando a produção de IFN-y, aumento da atividade citotóxica, estimula a diferenciação de células T CD4+ virgens em Th1. c) IL-2: As principais funções são de estimular a sobrevivência e a proliferação das células T, resultando no aumento do número das células T específicas do antígeno e também é essencial para a manutenção de células T reguladoras, e, portanto, para controlar as respostas imunes. d) Interferon do tipo I: bloqueiam a replicação viral dentro das células do hospedeiro, está envolvida no recrutamento de neutrófilos e monócitos aos locais de infecção. 22) Que subgrupo de linfócitos T reconhece os antígenos apresentados pelas moléculas do MHC da classe I e da classe II? Quais as moléculas das células T que contribuem para sua especificidade para os peptídeos antigênicos associados às moléculas do MHC da classe I e da classe II? Os linfócitos T citotóxicos CD8 + reconhecem complexos de MHC de classe I-peptídeo e os linfócitos T CD4+ reconhecem antígenos apresentados pelas moléculas da classe II. 23) Explique como ocorre o processamento antigênico e apresentação de antígenos pelas células T via MHC I e MHC II. ● Defesa contra helmintos Quando há antígenos intracelulares, o processamento inicia quando os antígenos, por não serem próprio, conseguem passar pelo proteossomo, local onde ocorre a quebra parcial deste, o qual posteriormente passa pelo TAP no retículo endoplasmático e se liga ao MHC classe I. O retículo endoplasmático recebe uma sinalização para mandar uma vesícula contendo o complexo MHC I/ antígeno para a superfície da célula, onde este é exposto e o linfócito T citotóxico CD8+ reconhece o MHC I, assim como o TCR reconhece o antígeno. E quando há antígenos extracelulares, a APC fagocita o antígeno havendo a formação de um fagossoma que logo depois se liga com uma vesícula do lisossoma, onde ocorre a quebra parcial do antígeno por enzimas líticas. De forma paralela, o MHC de classe, que é produzido no retículo endoplasmático, é transportado dentro de uma vesícula até o fagolisossoma para que ocorra a união desse antígeno com o MHC II. A vesícula contendo o complexo MHC II/antígeno é encaminhada até a superfície da célula, onde o antígeno será exposto. Posteriormente, o linfócito T CD4 + confere o MHC II e o TCR reconhece o antígeno. 24) Quais são os componentes do complexo TCR? Quais desses componentes são responsáveis pelo reconhecimento de um antígeno, e quais são responsáveis pela transdução de sinais? O complexo (TCR) é composto por cadeias de TCR α e β, responsáveis pelo reconhecimento do antígenos, e o complexo CD3 e homodímeros ζ, necessários para a transdução do sinal. 25) O que é co-estimulação? Qual o significado fisiológico da co-estimulação? Cite alguns dos pares ligante-receptores envolvidos na co-estimulação. A coestimulação se refere aos sinais liberados a um linfócito que são reconhecidos para a ativação do linfócito, mas independem da sinalização do receptor do antígeno. Os sinais coestimuladores são normalmente referidos como um segundo sinal que fornecem aos linfócitos informações que o antígeno no qual eles estão reconhecendo pode ser de origem microbiana. O B7 -1 e B7-2 são os principais estimuladores nas células apresentadoras de antígenos que se ligam ao CD28 nas células T . 26) Qual o principal fator de crescimento para as células T? Por que as células T antígenos-específicas se expandem mais que outras células T quando expostas a um antígeno? O principal fator de crescimento para células T é a interleucina-2 (IL-2). As células T específicas para antígenos recebem sinais dos receptores de antígenos, estimulação mediada por citocinas e coestimulação. As células T que reconhecem os antígenos expressam altos níveis de receptores para fatores de crescimento e são estimuladas principalmente durante as respostas imunes aos antígenos. 27) Quais são os principais subgrupos de células T auxiliares CD4 + e como elas se diferem? Os subtipos de célula T auxiliar CD4+ incluem as células TH1 que produzem interferon -γ, que então estimula as atividades microbicidas dos fagócitos . As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13 que medeiam respostas alérgicas e anti-helmínticas. As células TH17 produzem o IL-17 e contribuem para o recrutamento de neutrófilos para os locais de infecção. 28) Que sinais são necessários para induzir as respostas das células T CD8 +? As células CD8 + são ativadas por antígenos peptídicos MHC de classe I,quando encontram células dendríticas maduras e sinais co-estimulatórios e citocinas. 29) Quais os mecanismos pelos quais as células T ativam os macrógagos, e quais são as respostas dos macrófagos que resultam na morte dos microrganismos ingeridos? Os macrófagos são ativados pela Via clássica, denominada de M1, que atua na proteção contra os agentes cancerígenos devido a sua alta atividade citotóxica e da resposta imune que realiza, além de expressar altos níveis de moléculas de MHC classe I e II, no qual permitem funcionar como APC (células apresentadoras de antígeno). E na via clássica, serão mediados por estímulos de IFN-γ e TNF-α. Também existe a via alternativa, que promove a limpeza de possíveis dendritos,e é importante para a resolução da inflamação além de possuir baixa capacidade de promover apresentação de antígenos e cicatrização. Essa via é mediada pela IL-4 e IL-13. Os macrófagos ativados são mais eficazes como fagócitos e também como APCs sendo fatores importantes no controle de células cancerosas e patógenos intracelulares. 30) Como as CTLs CD8 + destroem as células infectadas por vírus? Os linfócitos T citotóxicos CD8+ destroem as células portadoras de microrganismos em seu citosol, eliminando reservatórios de infecção. Isso se dá quando o antígeno anormal é apresentado na superfície da célula em associação com moléculas do MHC de classe I e as células CD8 + com receptores para o antígeno, são entãotransformadas em CTLs. E os CTLs induzem a destruição por apoptose da célula infectada por vírus. 31) Como os anticorpos ajudam na eliminação dos microrganismos pelos fagócitos? O complemento e os receptores de anticorpos transduzem sinais de ativação que intensificam a capacidade dos fagócitos de matar microrganismos ingeridos. Além de que, os macrofogos utilizam muitos dos mesmos receptores de anticorpos para reconhecer e ingerir microrganismos. 32) Como os animais recém-nascidos se tornam capazes de se proteger contra infecções mesmo antes de seus sistemas imunológicos atingirem a maturidade? Os mamíferos recém-nascidos adquirem anticorpos IgG de sua mãe pela placenta e do leite materno pelo epitélio intestinal, utilizando um receptor Fc neonatal para capturar e transportar esses anticorpos. 33) Qual a função do CTLA-4? O CTLA-4 age bloqueando e removendo as moléculas B7 da superfície das APC, reduzindo posteriormente a coestimulação e evitando a ativação das células T e o CTLA-4 também é usado pelas células T reguladoras para suprimir as respostas imunes e deve distribuir os sinais inibitórios para as células T. 34) Explique a necessidade de segundo sinal para ativação das células T. Um segundo sinal, é importante para a resposta adequada e para inativar as células T, produzindo um estado de tolerância imunológica específica. 35) O que é sinapse imunológica? É a região de contato entre a APC e a célula T, que engloba as proteínas de membrana redistribuídas, pode ser descrita primeiramente como um sítio de transdução de sinais ativadores, mas que pode servir a outras funções, onde muitas moléculas efetoras e citocinas podem ser secretadas através dessa região, garantindo que elas não irão se difundir para longe, mas serão alvo para a APC. 36) Qual a função do B71 e B72 e onde cada um se encontra? Qual seu ligante? Também denominadas CD80 e CD86 são proteínas coestimuladores que são expressas na superfície das APC (praticamente em todas células T) e cuja expressão aumenta quando as APC encontram microrganismos, ou seja, essas moléculas produzem estímulos para as células T. 37) Qual a função do LFA-1 e onde ele se encontra? É uma integrina das células T virgens que possui função leucocitária associada ao antígeno 1. 38) Explique os mecanismos microbicidas dos macrófagos ativados. Os macrófagos ativados produzem substâncias, incluindo espécies de oxigênio reativas, óxido nítrico e enzimas lisossômicas, que destroem microrganismos ingeridos, também secretam citocinas que induzem inflamação:fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-1 (IL-1) e quimiocinas e ativam células T (IL-12), e eles expressam mais moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e coestimuladores, que aumentam as respostas das células T. 39) Como ocorre a ativação da via clássica do complemento? A via clássica da ativação do complemento é desencadeada quando a IgM ou algumas subclasses de IgG se ligam aos antígenos. Como resultado dessa ligação, às regiões adjacentes do Fc tornam-se acessíveis e ligam à proteína do complemento C1. O C1 ligado torna-se ativo como enzima, resultando, então, na ligação e na clivagem sequencial de duas outras proteínas, C4 e C2. C4b fica ligada de maneira covalente ao anticorpo e à superfície microbiana, onde o anticorpo está ligado, em seguida liga a C2, que é clivada pela C1 ativa para produzir o complexo C4b2a. Este complexo é a via da C3 convertase clássica, que funciona para quebrar a C3, e o C3b gerado se liga novamente ao microrganismo. Parte de C3b se liga ao complexo C4b2b, e o complexo C4b2a3b funciona como C5 convertase, que cliva a proteína do complemento C5. 40) Quais imunoglobulinas ativam a via clássica? As imunoglobulinas humanas que iniciam a ativação do complemento pela via clássica pertencem às classes IgM e às subclasses IgG1, IgG2, IgG3. 41) Quais vias do complemento são ações da resposta imune inata? A via alternativa e as vias das lectinas 42) Explique como ocorre a ativação das vias das lectinas e a via alternativa A via alternativa da ativação do complemento é desencadeada quando um produto de ruptura da hidrólise de C3, chamado de C3b, é depositado na superfície de um microrganismo. Aí, a C3b forma ligações covalentes estáveis 274 com proteínas microbianas ou polissacarídeos, protegendo-se de uma maior degradação. A C3b ligada ao microrganismo liga-se a outra proteína chamada de fator B, que é quebrado por uma protease plasmática para gerar o fragmento Bb. Esse fragmento continua ligado à C3b, e o complexo C3bBb se rompe emzimaticamente em mais proteínas C3, que funcionam como a “via da C3 convertase alternativa”. Como consequência dessa atividade convertase, mais moléculas de C3b e de C3bBb são produzidas e se ligam ao microrganismo. Algumas das moléculas de C3bBb ligam uma molécula adicional C3b, e o complexo C3bBb3b funciona como C5 convertase, para causar a ruptura da proteína C5 do complemento e iniciar as etapas finais da ativação do complemento. A via da lectina da ativação do complemento não é iniciada por anticorpos, mas pela ligação da lectina ligante da manose plasmática aos microrganismos. A MBL é estruturalmente similar a um componente de C1 da via clássica e serve para ativar C4. As etapas subsequentes são, em essência, as mesmas encontradas na via clássica. 43) O que ocorre se um indivíduo tiver deficiência na produção do componente C3 do complemento? A deficiência de C3 resulta em uma profunda suscetibilidade a infecções e, geralmente, é fatal no início da vida. 44) Faça um resumo do capítulo 6 do livro Abbas e Lichtman relatando os mecanismos efetores das respostas imunes mediadas por células. MECANISMOS EFETORES DAS RESPOSTAS IMUNES MEDIADAS POR CÉLULAS T ● A imunidade mediada por células é a resposta imune adaptativa que é mediada por linfócitos T, sendo um importante mecanismo contra os microrganismos que sobrevivem e se proliferam no interior das células e fagócitos. Essas respostas mediadas por células iniciam pela ativação das células T virgens que se replicam e se diferenciam em células T efetoras. ● Existem dois tipos de reações imunes mediadas por células: As células T CD4 + que reconhecem os antígenos dos microrganismos extracelulares fagocitados e produzem citocinas que ativam fagócitos para matar microrganismos ingeridos, também estimulam a inflamação, e os linfócitos T citotóxicos (CTL) CD8 + que reconhecem os antígenos dos microrganismos das células infectadas no citoplasma e as destroem. ● Para acontecer as respostas imunes mediadas por células T a uma infecção, é necessário que, as células T virgens migrem pelo o sangue e os tecidos linfóides, por todo o corpo até encontrar células dendríticas que apresentem os antígenos reconhecidos por células T. Logo, as células T virgens ativadas se diferenciam em vários clones de células efetoras, que migram de volta aos locais de infecção e destroem os microrganismos. ● As células T efetoras que foram diferenciadas são recrutadas principalmente para os sítios dos tecidos periféricosda infecção e de lesões teciduais, enquanto as células que reconhecem os antígenos nos tecidos são mantidas. Essa migração é mediada por moléculas de adesão e por quimiocinas. ● A principal função das células Th1 é a ativação dos macrofagos, na qual é mediada por IFN-y (citocina interferon-y) e pelas interações ligante de CD40L-CD40. E o resultado dessa ativação é que os macrófagos se tornam fortemente microbicidas e conseguem destruir muitos dos microrganismos ingeridos. ● Essa interação entre os macrófagos das células T é um importante exemplo de interações bidirecionais entre os sistemas imune inato e adaptativo. ● A inflamação, que é uma das principais reações da imunidade inata, também é componente das reações mediadas por células T na defesa normal do hospedeiro. E são estimuladas pelas células TH17. ● As células TH17 também estimulam a produção de substâncias antimicrobianas, designadas como defensinas, que funcionam como antibióticos endógenos localmente produzidos e produzem citocinas que contribuem na manutenção da integridade funcional das barreiras epiteliais. ● As células TH2 CD4+ reconhecem antígenos produzidos por parasitas helmínticos e outros microrganismos, e logo após esse reconhecimento, produzem as citocinas IL-4 IL-5 que estimula a produção de anticorpos e ativa eosinófilos, respectivamente. Além disso, as citocinas secretadas pelo subgrupo TH2 inibem a via clássica de ativação dos macrofagos e estimulam a via alternativa. ● Os linfócitos T citotóxicos CD8 eliminam as células que expressam peptídeos derivados dos antígenos proteicos do citosol que são apresentados em associação às moléculas MHC classe I. A destruição das células por CTL é mediada por exocitose de grânulos que liberam granzimas e perforina. As granzimas iniciam diversas vias de apoptose, efetuando a clivagem de enzimas caspases e a perforina facilita sua entrada no citoplasma das células alvo. Os linfócitos CD8 também liberam a IFN-y, podendo participar na defesa de reações DHT e de microrganismos fagocitados. ● Vários microrganismos desenvolveram mecanismos para resistir à defesa do hospedeiro mediada por linfócitos T, como algumas bactérias que inibem a fusão de fagossomos a lisossomos e vírus que inibem a apresentação de antígenos associados ao MHC classe I ou produzem citocinas inibitórias. Os CTL reconhecem peptídeos virais associados ao MHC classe I enquanto, as células NK reconhecem a ausência de moléculas MHC classe I. 45) Faça um resumo do capítulo 8 do livro Abbas e Lichtman relatando os mecanismos efetores das respostas imunes humorais. Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral ● A imunidade humoral é mediada por anticorpos secretados e possui a função fisiológica de defender o organismo contra microrganismos extracelulares e toxinas microbianas. Esses anticorpos são produzidos por plasmócitos na medula óssea e nos órgãos linfóides. As funções efetoras dos anticorpos são neutralizar antígenos se ligando às toxinas microbianas e eliminar microrganismos infecciosos e toxinas. ● Os anticorpos são produzidos após a estimulação dos linfócitos B pelos antígenos nos órgãos linfoides periféricos, muitos se diferenciam-se em plasmócitos enquanto outros migram e para a medula óssea e continuam a produzir anticorpos por meses ou anos depois da infecção ou vacina. Alguns dos linfócitos B estimulados podem se diferenciar em células de memória, que ao entrarem em contato com microrganismos se diferenciam e proliferam em células produtoras de anticorpos fornecendo uma defesa eficaz. ● Os anticorpos bloqueiam os microrganismos e os efeitos prejudiciais das toxinas microbianas utilizando apenas suas regiões de ligação de antígenos (Fab). Para outras funções que requerem a ligação dos anticorpos ao Fc e aos receptores do complemento é necessário a identificação dos antígenos pelas regiões Fab, garantindo que ocorra ativação dos mecanismos efetores somente quando há necessidades. ● A opsonização é o processo de revestimento das partículas para uma subsequente fagocitose. Os anticorpos opsonizados são fagocitados pela ligação das porções Fc dos anticorpos aos receptores Fc dos fagócitos. A fagocitose mediada por anticorpos é o principal mecanismo de defesa contra as bactérias encapsuladas. O baço é um dos órgãos que são importantes locais de eliminação fagocitica de bactérias oponizadas. ● O FcγRIIB, um dos receptores de Fcγ te o papel de inibir a retroalimentação da ativação da célula B e inibe também a ativação de macrófagos e células dendríticas e podendo ter uma função anti-inflamatória. Além disso, o FcγRIIB é expressado pelas células NK e eliminam a célula opsonizada num processo denominado de citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos. ● Os anticorpos (IgE) de imunoglobulina E ativam reações que estimulam a eliminação de vermes como helmintos por eosinófilos, também podem ativar mastócitos, que secretam citocinas, incluindo quimiocinas, que atraem mais leucócitos que agem para destruir os helmintos. E estão envolvidos em doenças alérgicas. ● O sistema complemento consiste em proteínas circulantes e de membrana interagem de uma maneira bastante regulada para sintetizar produtos proteicos ativos que envolve a clivagem proteolítica sequencial dessas proteínas e leva à geração de moléculas efetoras que participam de diferentes maneiras na eliminação dos microrganismos. As principais vias de ativação do complemento são: a via alternativa, que é ativada em superfícies de microrganismos na ausência de anticorpos, por um produto de ruptura da hidrólise de C3, chamado de C3b, a via clássica que é ativada por complexos antígenos anticorpos, e via da lectina que é iniciada pela a ligação da lectina ligante de manose plasmática aos microrganismos. Sendo as vias da lectina e alternativa mecanismos efetores da imunidade inata e a via clássica mecanismo da imunidade humoral adaptativa. ● As vias de ativação do complemento geram enzimas que clivam a proteína C3 e o produto dessa clivagem é que os microrganismos adquirem um revestimento com ligação covalente a C3b. As funções efetoras do sistema complemento são: a opsonização dos organismos e de imunocomplexos por fragmentos proteolíticos de C3, ativação das células inflamatórias, indução de lise celular osmótica pelo MAC e outras. ● A Regulação da Ativação do Complemento é mediada por várias proteínas plasmáticas e de membrana que inibem diversas reações na via, como o fator de aceleração do decaimento (DAF) e a proteína regulatória chamada de inibidor C1. ● A imunidade da mucosa é a imunidade em que os anticorpos são secretados nos lúmens dos tratos respiratório e gastrointestinal e se ligam aos microrganismos que geralmente são inalados ou ingeridos, impedindo-os de colonizar o hospedeiro. A IgA é a principal classe de anticorpos produzida nos tecidos mucosos. ● A imunidade Neonatal é uma forma de imunidade em que os recém-nascidos obtêm anticorpos IgG fornecidos pela mãe através da placenta por um receptor Fc neonatal.
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