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Apostila de Imunologia

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do
gene que codifica a cadeia P, que é expressa com uma cadeia a substituta, formando o pré-TCR
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com as cadeias do CD3. Esse receptor de membrana permite a geração de sinalização intracelular
que leva a proliferação intensa desses timócitos. A seguir ocorre rearranjo do gene da cadeia a e
expressão do TCR:CD3. Neste estágio, as células expressam CD4 e CD8 (DP). As células DP que
expressam TCR capaz de interagir com moléculas de MHC do epitélio tímico são selecionadas
positivamente, recebendo sinais que levam a um aumento na expressão do TCR e promovem a
sobrevivência destas células. As células que não conseguem interagir morrem de apoptose por
negligência. A seleção positiva permite a maturação da célula T e ocorrem novas modificações nas
moléculas de superfície. A expressão de CD69 ,p.e., indica que o processo provoca pelo menos uma
ativação parcial. No entanto, a alteração mais notável é a perda de um dos co-receptores CD4 ou
CD8, que caracteriza o linfócito T maduro.
Seleção Positiva - Entre os diversos modelos de seleção positiva, um particularmente
interessante é o modelo de camundongo transgênico, cujas células T expressam um TCR que
reconhece um antígeno em associação com uma determinada molécula MHC x. Estas células T só
são capazes de amadurecer se o animal expressa esta molécula de MHC, mas estão completamente
ausentes em animais que expressam um outro MHC. Uma sofisticação deste procedimento genético
permitiu a expressão da molécula de MHC x sob controle de promotores tecido-especifícos, apenas
nas células epiteliais do córtex ou em células derivadas da medula óssea, macrófagos e células
dendríticas. Os linfócitos T só amadureceram quando reconheceram o MHC x nas células epiteliais
do córtex, mostrando que este é o principal sítio de seleção positiva.
O papel dos co-receptores: os co-receptores CD4 e CD8 têm capacidade diferencial de se
ligar a moléculas de MHC. O CD4 se liga ao domínio £2 de MHC classe II, enquanto o CD8 se liga
ao domínio, o,3 de MHC classe I. A presença do co-receptor apropriado parece ser importante para
a seleção positiva dos linfócitos T. Células T CD4 não amadurecem em camundongos deficientes
de MHC classe II e células T CD8 não amadurecem em camundongos deficientes de MHC classe I.
Há bastante controvérsia, mas dois modelos tentam explicar o papel dos co-receptores. No modelo
de instrução, o TCR reconhece a molécula de MHC-I, p.e. durante o estágio DP. Nesse caso, a
molécula CD8 se liga também e sinaliza o desaparecimento do CD4 e vice-versa no caso do MHC
classe H. O outro modelo prediz a perda randômica de um dos co-receptores e a seleção das células
que retiveram o co-receptor correio. Primeiro ocorre a diminuição da expressão de um dos
receptores, a célula que ainda possui o co-receptor em concerto com o reconhecimento do TCR, usa
este para interagir e é selecionado positivamente.
Seleção negativa. Um outro processo de seleção ocorre no timo e garante a tolerância
imunológica a alguns antígenos próprios. O processo de seleção negativa consiste na eliminação ou
inativação de clones de Linfócitos T capazes de reagir intensamente com o Ag apresentado em
moléculas de MHC no timo.
Existem muitos modelos convincentes de seleção negativa, como a deleção de células T com
determinadas cadeias Vf3 capazes de reconhecer superantígenos expressos no timo. Os
superantígenos se associam à porção não polimórfíca do MHC classe II e às cadeias P de
determinados TCRs, induzindo aíivação policlonal. Um modelo mais simples é o animal
transgênico que expressa um TCR capaz de reconhecer uma molécula de MHC x associada a um
peptídeo antigênico, que normalmente não é expresso no timo. Nesse caso, as células T reconhecem
o MHC contendo peptídeos endógenos e são selecionadas positivamente. No entanto, se o peptídeo
antigênico for injetado no timo, os linfócitos são eliminados por apoptose. Outro modelo
interessante demonstra a seleção negativa a um antígeno próprio (HY) expresso no timo de
camundongos machos. Células T transgênicas capazes de reconhecer este Ag desenvolvem
normalmente nas fêmeas, mas são prontamente eliminadas do timo do macho. A seleção negativa
ocorre durante o estágio DP através da interação com células dendríticas e epiteliais na região
córtico-medular.
Estas descobertas levaram a uma questão importante, que é, por quê o reconhecimento do
MHC-peptídeo próprio na seleção positiva não causa a morte das células T? Um dos modelos que
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tenta explicar é o modelo da avidez. A avidez de uma interação é influenciada pela afinidade e pela
quantidade dos ligantes, no caso, MHC-peptídeo e TCR. Quando o TCR reconhece o seu ligante, o
auío-antígeno, com alta afinidade, o sinal gerado é forte o suficiente para induzir morte celular.
Quanto à quantidade, em alguns modelos, ficou demonstrado que pequenas quantidades do peptídeo
induziram seleção positiva, enquanto maiores quantidades levaram à seleção negativa.
Recentemente, foi descoberto que a proteína AIRE (reguladora auto-imune) controla a
expressão de antígenos tecido-específícos nas células epíteliais medulares e a tolerância central aos
antígenos próprios particulares dos tecidos. Pacientes e camundongos deficientes de AIRE
apresentam a síndrome auto-imune poíiendócrina que afeta tecidos de vários órgãos, inclusive
glândulas.
6 - Ativação de linfócitos T
A principal molécula de superfície que controla a ativação do linfócito T é o seu receptor de
antígeno: TCR. O TCR é formado pelas cadeias a e (3 ou y e ô, produtos de genes rearranjados. O
rearranjo de genes que codificam a porção variável das cadeias a e P é aleatório, por issso, cada
clone de linfócito T apresenta um receptor de Ag diferente. O TCR é capaz de interagir com
peptídeos (Ag) associados a moléculas de MHC. Outros componentes do receptor, como as cadeias
do complexo CD3 y, ô e L, são capazes de veicular sinais intracelulares que culminam com a
ativação de linfócitos T. O processo de ativação ocorre nas zonas T dos órgãos linfóides
secundários, quando células apresentadoras de Ag provenientes dos tecidos, chegam ao órgão
linfóide através da circulação linfática. Quando ativados, os linfócitos T proliferam, e ocorre a
expansão dos clones Ag-específicos. Ainda nos órgãos linfóides, os linfócitos T participam da
ativação de Linfócitos B. Outros linfócitos T se diferenciam em células efetoras e através do
sistema circulatório se dirigem aos tecidos onde vão exercer suas funções efetoras. Existem duas
subpopulações maiores de linfócitos T, os linfócitos T CD8, citotóxicos e os linfócitos T CD4,
produtores de citocinas. Os JirJÍQcilas-T, CQ4. auxiliadQres se suhdjyjdem em céjulas^ T help_er _1
(TH1) e T helper 2 (TH2) de acordo com as citocinas que produzem. Citocinas da tipo l
citocinas do,tipo_2, aíiy_am célulasJB.
Os linfócitos T CD8 reconhecem o Ag associado a moléculas de MHC-I, enquanto os
linfócitos T CD4 reconhecem o Ag em moléculas de MHC-II. Linfócitos que apresentam TCR yõ
reconhecem moléculas de MHC clássicas, em geral classe I, e não clássicas (classe Ib), associadas
ou não a peptídeos, e até mesmo Ags não associados ao MHC. Eles podem apresentar função
citotóxica ou produzir citocinas. Linfócitos T ap reconhecem peptídeos gerados em diferentes
compartimentos celulares. Proteínas endocitadas são processadas nas vesículas da APC e se
associam ao MHC-11, sendo reconhecidas por células T CD4. Proteínas de localização
intracitoplasmática são processadas por proteassomas e se associam ao MHC-I no retículo
endoplasmático. Na superfície das APCs elas ativam linfócitos T CD8. Conhecidas como co-
receptores, as moléculas CD4 e CD8 também são capazes de interagir com o MHC, só que através
da porção não polimórfica. Já o TCR, estabelece ligação tanto com o peptídeo presente na fenda do
MHC como com as moléculas de MHC. Alguns Ag especiais, os superantígenos, não se associam à
fenda ligante de Ag do MHC. Ao contrário, eles se ligam às