Farmacologia

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FARMACO – CONFERÊNCIA 6 – 11/10 – PROF. ELLEN
Farmacologia SN Simpático
Agonistas Adrenérgicos
O agonista estimula/ativa o receptor. Fármacos agonistas adrenérgicos produzem as mesmas ações que a noradrenalina e a adrenalina.
Os agonistas adrenérgicos são divididos em várias classes.
	
 Agonista não seletivo
Atua tanto em alfa quanto em beta.
Agonistas seletivos para beta
Atua somente em beta 
Seletivos para beta 1
Seletivos para beta 2
Agonistas seletivos para alfa
Seletivos para alfa 1
Seletivos para alfa 2
Todos esses fármacos são agonistas adrenérgicos de ação direta pois atuam no/nos receptores. 
Adriano – agonistas de ação indireta.
Existe uma outra classe: agonistas adrenérgicos de ação mista.
Então, existe um grupo de fármacos que estimula a concentração de NOR na fenda. Temos um grupo que atua diretamente no receptor, e um terceiro grupo de ação mista, que faz um pouco de cada. 
São fármacos que vão aumentar a concentração de NOR na fenda, mas que também vão atuar diretamente no receptor. 
1. Agonistas NÃO seletivos:
+ complexo!
Agonistas adrenérgicos não seletivos: adrenalina e noradrenalina (epinefrina e noraepinefrina) – não selecionam alfa e beta. Alfa e beta atuam de maneira igual. Para beta, a noradrenalina não atua em receptor do subtipo beta 2 – continua sendo não seletiva pois atua em alfa 1 e 2 e beta 1. 
Essa ação/seletividade maior pelo beta1 do que pelo beta 2 faz com que, do ponto de vista cardiovascular, a adrenalina e NOR tenham ações bastantes diferentes.
AÇOES CARDIOVASCULARES DA ADRENALINA 
– Pensar na condição de pressão arterial.
No ponto de vista cardiovascular, a adrenalina atua na fome, em beta 2, as ações em alfa 1 e beta 2 são opostas – alfa 1 vasoconstrição e beta 2 vasodilatação.
Os receptores beta, de uma maneira geral, tem um limiar de excitação menor, ou seja, é mais fácil de estimular. O receptor beta é mais fácil de ser estimulado do que o receptor alfa.
Em cima disso, se beta é mais fácil de ser estimulado, no vaso, vai ser primeiro estimulado o beta 2. Em doses baixas, ou quando a absorção da adrenalina é lenta, o primeiro efeito sobre vasos que a adrenalina apresenta é vasodilatação. 
Se o primeiro efeito que a adrenalina provoca no vaso é vaso dilatação, a adrenalina diminui a resistência vascular periférica. Única e exclusivamente por conta de receptores beta serem ativados mais facilmente. 
Se a resistência vascular periférica diminui, o que eu posso imaginar da frequência cardíaca?
Se a PA cai, é ativado o barorreceptor. Quando o reflexo barorreceptor é ativado, a frequência aumenta.
Inicialmente há uma queda da resistência periférica pela ação beta 2. A frequência cardíaca aumenta pelo reflexo barorreceptor e pela adrenalina que atua em beta 1.
Então, em doses baixas inicialmente há uma queda de resistência junto com um aumento de frequência cardíaca.
A PA média com o uso da adrenalina nessas condições quase não se altera. 
Então em condições que existem doses baixas e absorção lenta predomina o efeito beta 2, então há uma queda inicial de resistência com um aumento de frequência. 
Em doses mais elevadas ou quando a administração é rápida, começa a aparecer a ativação do alfa, o qual faz vasoconstrição o que aumenta a resistência vascular periférica, aumentando a PA – RESPOSTA BIFÁSICA DA ADRENALINA 
RESPOSTA BIFÁSICA DA ADRENALINA: Onde em um primeiro momento a resistência cai pela ação do beta 2, seguido de uma resistência elevada pelo predomínio da ação em alfa 1.
NORADRENALINA (NOR)
*Diferença: a NOR não atua em beta 2.
Se a NOR não atua e beta 2, dose alta, média ou alta irá atuar em alfa 1, independente da dose.
Se vai atuar em alfa 1, aumenta a pressão arterial periférica, diminui um pouco a frequência cardíaca. Não diminui completamente pois tem a ação de beta 1.
Comparando adrenalina x NOR:
– Qual tem um efeito pressor maior (capaz de elevar mais a PA)? A NOR tem um efeito pressor/pressórico maior do que a adrenalina. 
Por que? A não vasodilatação. Mesmo que no final a adrenalina eleve a PA, essa ação em beta 2 mesmo que discreta faz o efeito.
A diferença não é tão significativa, mas existe.
(Diferença cardiovascular entre as drogas)
Para que podem ser usadas a adrenalina e a NOR?
USOS CLÍNICOS/EFEITOS ADVERSOS:
ASMA → adrenalina – pela mesma razão do choque: atua em beta 2 e consegue reverter o broncoespasmo.
PARADA CARDÍACA → adrenalina – a ação cardíaca dela é pouca coisa, mas é mais intensa que da NOR.
Podem ser usados associados a anestésicos locais.
Quanto menos efeito sistêmico tiver, melhor.
Como diminuir esses efeitos sistêmicos? Fazendo vasoconstrição – porque a vasoconstrição deixa o anestésico local mais restrito? Diminui a circulação, então a velocidade com que o fármaco sai daquele local e atinge a circulação sistêmica é mais lenta. 
O objetivo é aumentar a duração do efeito do anestésico.
Podem ser usados como agente hemostático primário/tópico Por ex. cirurgia de nariz, para diminuir sangramento – vasoconstrição.
ICC grave
Choques
 Choque é caracterizado por dificuldade de manter a perfusão tecidual. Um indivíduo em choque tem dificuldade de manter a perfusão tecidual adequada.
Choque hipovolêmico (perda de fluido, ex. sangue)
Soro, hidratação, aumentando o volume.
Choque anafilático (reação alérgica maciça – liberação de histaminas: vasodilatação, cai PA) 
Alergia severa que tem 3 manifestações importantes: 
Hipotensão
Broncoespasmo (principalmente pelo leucotrieno liberado no processo inflamatório/alérgico)
Edema de gorgi
É melhor usar adrenalina justamente porque a NOR não atua em beta2. Beta2 é importante no pulmão, se usar NOR não reverte o broncoespasmo, apenas a hipotensão. O edema de gorgi nenhuma das duas reverte, tem que associar com corticoide. 
Choque séptico: vasodilatação excessiva, hipotensão severa. É melhor usar a NOR que tem um efeito mais intenso sobre a PA.
Hipotensão severa → coração acelerado 
Onde a adrenalina e NOR atuam para reverter a hipotensão:
Vaso: alfa 1.
Coração: beta 1 – fazendo aumento de débito.
Rins: liberação de renina, que aumenta a volemia e vasoconstrição.
Utilização em pacientes na UTI
Quando o paciente não consegue mais manter a resistência/pressão. 
Chamada de droga vasoativa – são fármacos que vão manter o tônus vascular, se quero manter tônus vascular a NOR é preferível, em função justamente dessa ação sobre vaso mais intensa.
EFEITOS COLATERAIS: 
Taquicardia – aumento de frequência.
Aumento da glicemia – mais evidente em pacientes diabéticos
Hipertensão 
Pasmo/palidez – susto: vasoconstrição
Dificuldade em enxergar de perto – pode ter midríase
Sensação de ansiedade – taquicardia e na fibra m.e., existem receptores beta 2, na fibra, esses receptores beta 2 quando são ativados, contraem mais, aumenta a contração. Essa sensação de ansiedade vem pela taquicardia e pode aparecer tremor.
Quando as doses não forem bem controladas pode acontecer necrose das extremidades – justamente pela vasoconstrição, vaso contrai: menor oferta de oxigênio. 
2. Agonistas seletivos para beta
Atuam em beta 1 e beta 2
Isodrenalina ou isoproterenol (sinônimos) 
Comparando isodrenalina com adrenalina e NOR:
Resistencia vascular periférica: a isodrenalina diminui mais a resistência vascular periférica, pois atua em beta 2 fazendo vasodilatação. A queda da resistência vascular periférica é mais pronunciada com isodrenalina do que com adrenalina – Consequência: se a resistência vascular cai mais, a frequência cardíaca aumenta mais, e a PA.
USOS: 
Bradicardia (asma)
Bronquioespasmo
A ação dela para reverter a bradicardia não é tão intensa quanto a da adrenalina, pois a adrenalina é fisiológica.
Então, a ação dela sobre o coração não é tão intensa quanto a da adrenalina, a ação dela no bronquiespasmo até pode ser igual.
A isoadrenalina não é mais tão utilizada pois existem fármacos mais potentes para questão de reversão cardíaca (adrenalina) e fármacosmais seletivos para a questão da asma. Não é tão eficaz quanto a adrenalina e não seletivo.
Agonistas seletivos para beta 1
 Dobutamino: atua principalmente no coração e rim.
Aumento da frequência cardíaca e força de contração. Condição importante: choque cardiogênico (dificuldade de manter perfusão – coração perde a capacidade de bombear, a função dele de “bomba” está diminuída, bloqueia menos, ejeta menos, chega menos).
Descompensação cardíaca
Insuficiência cardíaca grave
Descompensação cardíaca após o infarto (descarga vagal)
Descompensação cardíaca pós-operatório
A dobutamina também atua em alfa, mas como é uma mistura racêmica, um dos isômeros é agonista de alfa, o outro é antagonista de alfa, então, no final das contas, apesar de ter ação em alfa, um isômero anula a ação do outro. 
EFEITOS COLATERAIS:
Estímulo da liberação de renina: pode provocar vasoconstrição e retenção de sódio e água.
*Paciente com insuficiência cardíaca grave, tem o débito cardíaco muito reduzido, a PA está baixa, a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona para esse paciente estava ajudando na elevação da PA, não aparece como efeito colateral, mas sim, também para melhorar o débito cardíaco.
*Quanto mais seletivo o fármaco, menos efeito colateral ele apresenta.
Arritmia – aumento da frequência da força
Fibrilação atrial
Agonistas seletivos para beta 2
Terbutalina
Salbutamol
Fenoterol
Salmeterol
Formoterol
Principal utilização:
Asma – no momento da crise e/ou terapia de manutenção (bronquidilatadores, relaxam a m. lisa bronquica)
Mais indicados para crise: salbutamol e fenoterol 
São fármacos de ação curta: início de ação rápido e duração de efeito pequeno.
Manutenção: Salmeterol e formoterol 
São fármacos de ação longa: tem início de ação/efeito um pouco mais demorado, mas a duração é maior (em torno de 12h)
Usados via INALATÓRIA: 2 vantagens: ação direta no local, com menos efeito colateral e o início de ação é rápido.
Terbutalina é usada para prolongar/retardar o parto pré-maturo.
Os agonistas beta 2 são capazes de relaxar a m. lisa – a mulher que entra em um parto pré-maturo está tendo contrações, relaxando, prolonga o parto.
**MAIS IMPORTANTE: o raciocínio – saber porque usa, porque não usa, os efeitos colaterais e porque deles, o nome vem como consequência. 
EFEITOS COLATERAIS:
Taquicardia (quem tem asma quando usa a bombinha, além do alívio, tem taquicardia)
3 razões: (1) Taquicardia Reflexa: Além do pulmão, existem receptores beta 2 nos vasos da m. esquelética, fazendo dilatação. Com isso a resistência vascular periférica cai, a PA cai, toda vez que a PA cai, o reflexo para o barorreceptor é ativado, para elevar a PA ele ativa o simpático, então há aumento de frequência, aumento da força. Chamada de TAQUICARDIA REFLEXA, pois ela veio do reflexo do barorreceptor, foi reflexo da queda da PA. (2) Pela ação de beta2 no coração: coração tem uma pequena quantidade de beta 2 – fármacos que ativam os poucos beta2 do coração aumentam a frequência, aumentam a força, contribuindo para a taquicardia. (3) Receptor beta1/beta2 são muito parecidos. Se for feito uma administração de um fármaco, agonista beta2 em doses mais altas, o fármaco perde a seletividade, com isso, começa a atuar além de beta 2 em beta 1.
Hiperglicemia transitória – se o paciente não for diabético, ela começa e termina; não é capaz de alterar metabolicamente a ponto de desenvolver uma diabetes medicamentosa por exemplo.
Tremor (aumenta o estado de contração na fibra m.e. – alguns pacientes têm esses efeitos tão intensos que tem a sensação de morte)
 São efeitos que passam rapidamente.
Agonistas seletivos para alfa 
Agonistas seletivos para alfa 1
Fenilefrina
Nafazolina
Migotrina
Fenilefrina e Nafazolina 
EFEITOS COLATERAIS: Bradicardia reflexa, Oxigenação da mucosa nasal (necrose tecidual e perda do olfato) 
APLICAÇAO TERAPEUTICA (olhar onde tem alfa 1):
Olhos: midríase – enxergar de longe em uma situação de estresse/luta/fuga e em exame oftalmológico. Tem duração curta.
 A aplicação é preferencialmente tópica, local.
Descongestionantes oftálmicos – clareia os olhos vermelhos (hiperemia conjuntuva), pela ação vasoconstritora. Usado em processos inflamatórios (conjuntivite, por ex.).
 A aplicação é preferencialmente tópica, local.
Descongestionantes nasais – mesma razão do olho, a sensação de nariz entupido ocorre por conta de vasodilatação mediada por histamina, prostaglandina. Não trata a causa, trata o sintoma, por meio da ação vasoconstritora.
 A aplicação é preferencialmente tópica, local.
Hipotensão postural – indivíduo está deitado, levanta e fica tonto. Quando estamos deitados e levanta rápido, o sangue com gravidade se acumula na região debaixo das pernas, com isso a pressão cai e fica com menos oxigenação cerebral tontura. O simpático mantém ao longo do dia o tônus vascular, garantindo que o sangue tenha um retorno e consiga atingir. Ao sentar e levantar, o simpático é ativado, faz vasoconstrição e melhora o retorno venoso. Os fármacos corrigem essa “tontura na hora que levanta” pois fazem vasoconstrição no coração e no alfa 1. Quando contrai o vaso e alfa 1, reestabelece o retorno venoso, mantém tônus vascular, mantém a pressão adequada. 
Hipotensão “aleatória” (andando) – pode ser por conta da glicemia, coração, ou simplesmente porque o simpático não está tendo uma resposta adequada.
Descongestionante nasal:
**Potencial grande de dependência (tem efeito rebote: está contraído, mas não trata a causa; e dessensibilização de receptores, com isso tem que começar a usar doses maiores)
**Uso contínuo pode perder o olfato – quando está usando o vasoconstritor (descongestionante nasal) o vaso fica sempre contraído, a oxigenação da mucosa nasal não acontece, ou diminui muito, com isso acontece necrose da mucosa nasal e como consequência: perda de olfato.
**Bradicardia – fazem vasoconstrição, com isso o reflexo barorreceptor é ativado, mas ao invés do simpático ser ativado, é ativado o parassimpático. Aumentou a resistência, diretamente proporcional aumento a PA, nessa condição os barorreceptores vão detectar e vão corrigir a pressão alta, o SNC vai estimular o parassimpático e inibir o simpático – resultado: BRADICARDIA REFLEXA.
Os barorreceptores de uma maneira bem simples, são receptores que detectam estiramento – vão perceber se o vaso está mais ou menos esticado. Ficam na aorta e na carótida principalmente. Alterando a pressão, altera estiramento, o barorreceptor manda um estímulo para o SNC (pressão caiu/aumentou) em cima dessa informação, o SNC ou ativa o simpático ou ativa o parassimpático – lembrando que quando um está estimulado o outro está inibido e vice-versa. Se a pressão caiu, ativa o simpático, se a pressão subiu ativa o parassimpático. Em função disso, percebe-se bem no coração: taquicardia/bradicardia reflexa.
	
Agonistas seletivos para alfa 2
 Ação central – no SNC.
Neurônio pré-sináptico tem receptor alfa 2. O receptor alfa 2 do neurônio pré é um receptor que regula a liberação de noradrenalina, toda vez que ele for ativado, a liberação diminui.
FÁRMACO REPRESENTANTE:
Clonidina
EM QUE SITUAÇAO EU IRIA QUERER O SIMPÁTICO DIMINUIDO (agonista de alfa2)? Hipertensão – principal utilização da clonidina.
Simpático: aumenta débito porque mexe no coração e no rim. Aumenta a resistência porque mexe em vaso com alfa 1. O efeito do simpático sobre a PA é elevar. Em pacientes com hipertensão é interessante diminuir a atividade do simpático. 
Diminuiu a liberação de NOR, a resposta simpática diminiu e a pressão diminiu.
A clonidina é indicada para tratamento de hipertensão em algumas situações específicas:
Hipertensão associada a síndrome de perna inquieta
Hipertensão associada a abstinência de opióide (derivados de morfina)
 O fato dela ter ação centra, principalmente, a clonidina vai reduzir a pressão, mas também vai ter um efeito central importante: quando você reduz NOR no SNC, o indivíduo pode ter depressão, sonolência, sedação...limitando muito o uso.
Alguns pacientes que fazem uso de clonidina tem um grau de sedação tão grande que não conseguem exercer atividades diárias.
Alguns agonistas de alfa-2 (DEX-TD-clonidina) podem ser usadas em pacientes de UTI para ajudar na sedação, para manter o paciente sedado.
Agonistas de ação mista
Fármacos de ação mista estimula a liberação e atua em receptor. 
Dopamina
Efedrina
DOPAMINA
Como a dopamina pode ajudar estimulando a liberação de NOR? Síntese: tirosina dopa dopamina. A dopamina é um precursor da NOR, quando tem mais precursor, aumenta a síntese, se aumenta a síntese. 
Ação indireta: é um fármaco que é precursor de NOR, então, estimula a síntese de NOR.
Além disso a dopamina atua em receptores adrenérgicos: a ação em receptores adrenérgicos é dose dependente.
Quando a dopamina é usada em doses baixas (3 microgramas por kg por minuto), ela ativa o receptor dela mesma receptor dopaminérgico. Esses receptores dopaminérgicos que foram ativados provocam vasodilatação, principalmente, vasodilatação renal (+ importante).
Em doses intermediárias/médias (10 microgramas) a dopamina vai perdendo a seletividade. Continua atuando em D1, mas começa a atuar em beta 1 se ele começa a atuar como agonista de beta 1: com o coração: aumento de força e frequência, aumenta a velocidade de condução = as mesmas ações do simpático.
Em doses altas, perde mais um pouco a seletividade. Ele vai continuar atuando em D1, em beta-1, e também passa a atuar em alfa1, fazendo vasoconstrição.
 É um agonista de ação mista justamente porque, ao mesmo tempo em que ele estimula a liberação de NOR, ele também atua em diversos receptores, dependendo da dose.
 RIM: Na teoria, a literatura trás como sendo uma grande vantagem da dopamina sobre a NOR (a NOR faz constrição com artéria e vênula renal, diminuindo fluxo, diminuindo infiltração e pode dar insuficiência renal) por conta da vasodilatação, então preservaria a função renal (“a dopamina preserva a função renal porque faz vasodilatação renal”).
Saiu um trabalho comparando sobrevida de pacientes com choque que usou dopamina e que usou NOR, não tendo diferença. Então a preservação da função renal é meramente teórica.
USO TERAPEUTICO DA DOPAMINA – é um fármaco meio curinga (em termo de droga vasoativa – que interfere no sistema cardiovascular), posso trabalhar com ela variando a dose:
Choque cardiogênico Uso de dose intermediária 
Choque séptico Uso de doses altas (para reverter a hipertensão)
Nos choques, dependendo da condição hemodinâmica do paciente, é possível associar (NOR + dopa; dopa + dobutamina; adrenalina + dopa)
EFEITOS COLATERAIS: 
Todos pensando em receptores beta e alfa.
EFEDRINA
A ação indireta da efedrina é muito parecida com a ação indireta da anfetamina (Lembrando: a anfetamina é capitada no lugar da NOR, entra na vesícula e estimula a liberação): estimula a liberação.
Sendo de ação mista: atua em alfa e beta. 
 Sem selecionar (alfa1 e 2, beta..)
USO TERAPEUTICO: descongestionante nasal, principalmente, e na asma associado.
Coriza (antigripal, antialérgico associado como efedrina ou pseudoefedrina. Utilidade: faz vasoconstrição (alfa 1) e melhora a respiração)
Bronquioespasmo (xaropes)
Asma se tiver que escolher não vou escolher efedrina
Desvantagens:
É de ação mista
Tem uma ação central importante (estimulante central semelhante a da anfetamina)